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张玉顺 三甲
张玉顺 主任医师
西安交通大学第一附属医院 心血管内科

肺动脉高压治疗进展(摘要)

一、概述

    肺动脉高压(Pulmonary Artery HypertensionPAH)属于肺高血压(Pulmonary HypertensionPH),是PH中的第一大类,指在特定情况下肺动脉压力升高超过正常范围、肺血管阻力进行性增高的一种病理生理状态,最终表现为右心衰竭。PAH定义为海平面条件下,肺动脉压在静息时高于25mmHg,或者运动时>30mmHg,同时肺毛细血管楔压应该<15mmHg西安交通大学第一附属医院心血管内科张玉顺

许多因素参与了PAH病理生理过程,包括血管收缩、肺血管增生和重构以及血栓形成等。其中,分子水平研究表明内皮功能障碍再到关键作用。血管扩张因子生成减少和收缩物质的表达增多不仅导致血管持续收缩,而且促进了肺血管平滑肌增殖和肺血管重塑。现在认为三种信号传导通路在PAH血管活性物质的失衡中具有重要的作用:(1)前列环素途径;(2〕一氧化氮(NO)途径;(3}内皮素-1途径。以上信号传导通路为各种特异性药物治疗提供了靶点。图肺动脉高压的治疗靶点

PAH病因复杂,临床医生认识不足,其误诊率一直较高,治疗方面也比较困难,预后很差。近年来,PAH研究进展飞速,但是如果不经治疗,根据美国国立卫生院的统计资料表明,一般从诊断特发性肺动脉高压后,患者的中位生存率为2~3年。现有的治疗方法都无法治愈这种严重疾病,但靶向治疗的进展有助于改善症状,改善患者生活质量,在一定程度上延长寿命:经过治疗后患者的五年生存率可>50%

二、PAH的靶向治疗

    既往的PAH的传统治疗包括吸氧、利尿剂、钙离子拮抗剂、抗凝治疗、洋地黄治疗等,大多吴大规模的随机对照临床试验的验证,且存在某些临床误区。

    治疗PAH的新型靶向药物目前进展迅速,对于急性血管扩张试验阴性的患者必须给予特异性治疗。前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂都可以选择。

1、内皮素受体拮抗剂

    内皮素-1 Endothelin-1ET-1)是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素,可以使肺血管收缩和过渡增生引起肺动脉高压。ET-1的作用由ETAETB受体介导。

    波生坦(Bosentan)是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂,可竞争性地抑制ET-1ET-A受体和ET-B受体的结合,从而阻断ET-1的作用。波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学,并延长生存时间。适用于WHO功能分级II~IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。

    目前推荐用法是初始剂量62.5mg bid 4周,后续125 mg bid维持治疗。按照欧洲美国推荐的治疗指南,波生坦是治疗心功能III级肺动脉高压首选治疗。由于波生坦有潜在肝损害的不良反应,因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍,可以继续用药观察;3~5倍之间,可以减半剂量继续使用或暂停用药,每2周监测1次肝功能,待转氨酶恢复正常后再次使用;5~8倍之间,暂停用药,每2周监测1次肝功能,待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药;达8倍以上时,需要停止使用,不再考虑重新用药。

目前在欧洲和美国己经上市选择性ET-A受体拮抗剂西他生坦和安贝生坦,初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效。由于应用时间较短,选择性ET-A受体拮抗剂是否较非选择性药物更好目前还不清楚。

2、前列环素及结构类似物

    最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN,就是内源性前列环素(epoprostenol〕,长期静脉应用依前列醇对中、重度PAH患者有显著疗效。至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法,但是我国目前没有上市。另外,此药价格昂贵,使用复杂(包括长期留置导管,药物要临用时调配,输液泵的操作等),不良反应较多。

    吸入伊洛前列素(Iloprost)与内源性前列环素结构类似,化学性质稳定,半衰期较短。多顶临床试验包括AIR研究证实,伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动脉高压,短期内应用可改善6min步行距离,血流动力学参数和生存时间。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级工III~IV级的肺动脉高压患者。该药于20063月在我国上市。由于肺泡内小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻,伊洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表

面,使紧邻肺泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约肌优先扩张,避免首过效应的影响而最大程度发挥药物的治疗作用。

伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异,具体需要急性肺血管扩张试验来评价。长期应用该药,可降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量。儿童患者依从性差,一般不使用此类药物。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血,个别可引起发热。另外在国外己经被批准上市前列环素类药物还有曲前列环素、贝前列环素等。特别是曲前列环素,长期疗效比较获得国外医生的认可。

    曲前列环素是一种前列环素类似物,半衰期长达3个小时,常温下性质稳定。动物实验表明该药与依前列醇的血流动力学效应相似。可皮下及静脉注射,最常选择的注射部位是腹部皮下脂肪多的部位,也可选择臀部或大腿外侧以及上臂内侧。皮下注射曲前列环素可导致给药部位出现疼痛和红斑。由于曲前列环素半衰期较长,如果导管移位或输液泵功能失调导致给药中断,产生的后果并不十分严重。这种情况下重置导管或更换备用泵都不会引起任何严重后果。曲前列环素给药装置—MiniMed泵大小如同寻呼机,体积比依前列醉给药应用的CADD泵小。同时还有专门装有预混药物的注射器,患者只需将注射器直接连在泵上加药即可,无需每天按无菌操作原则配制药物。

贝前列环素钠是第一种化学性质稳定、可以口服的活性前列环素类似物。空腹吸收迅速,口服30min后血药浓度达到高峰,血浆半衰期为35~40min。日本自1995年开始应用贝前列环素治疗PAH。有几项小样本、开放、非对照研究报道贝前列环素可改善IPAH.者的血流动力学。绝大多数患者平均治疗2个月后心功能得到改善,肺血管阻力下降26%。在一项回顾性、开放、非对照研究中,Nagaya等人报道了24例接受贝前列环素治疗的PAH患者的生存率比34例接受常规治疗的PAH患者的生存率明显提高,3年生存率分别为76%44%。该药在日本己批准用于PAH的治疗,目前正在接受欧洲药品监督局(EMEA)的审核。贝前列环素能否成为综合、多向治疗药物中的一种还需进一步研究。另外,缓释制剂的出现有望改善PAH患者的风险-效益比值。

  值得强调的是前列腺素E1(PGB1)和前列腺素I2(PGI2)的区别和联系,二者都是花生四烯酸代谢产物,都有强大的扩血管作用。但PGE1扩张体循环能力大于肺循环,容易造成体循环低血压,不适宜作为治疗肺动脉高压药物。PGI2又称前列环素,对肺血管的扩张作用强于体循环,作用确切,是目前治疗肺动脉高压的首选药物·临床上常有对二者应用混淆的情况出现,应该予以注意。

3、磷酸二酯酶抑制剂

   肺动脉高压患者肺动脉内皮受损,NO合成下降,补充NO是一理想靶向治疗方法,但是剂量控制很难操作,特别在国内暂时无法实现。

   NO可直接激活可溶性鸟昔酸环化酶(cGMP),而cGMP可激活cGMP酶,使钾离子通道开放,抑制钙离子内流,使细胞内钙浓度降低,松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5PDE5),PDE-5抑制剂可在这一环节阻止cGMP降解,增加cGMP的细胞内浓度,发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺动脉高压的的分子基础。

目前已经上市的PDE-5抑制剂有西地那非(Sildenafil)和伐地那非等药物,其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症,是一强力、高选择性的PDE-5抑制剂,能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学。西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。

新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍,而且价格较西地那非更为低廉,但国际上对其研究较少,仅有小规模研究提示其可能对肺动脉高压患者有益,国内正在进行相关临床研究,初步结果显示安全有效。长期结果有待于进一步研究。

4、其它新型靶向治疗方法

  (1)他汀类药物

基础和临床研究发现,他汀类药物可以减轻甚至逆转肺血管重构和肺动脉高压。其可能的机制包括促进NOPGI2的生成,抑制ET-1、血管紧张素-II和血栓素A2(TXA2),减轻炎症反应,抑制肺小血管内血栓形成等。辛伐他汀治疗肺动脉高压的临床研究己初步证实其有益的作用,他汀类药物价格相对低廉,临床应用广泛,在IPAH患者的治疗中可能会有较好的应用前景,但目前还缺乏大型临床试验结果支持。

  (2)基因治疗

McMurtry等研究发现,6例特发性肺动脉高压患者肺动脉survivin基因过度表达,吸入腺病毒携带的survivin突变体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠进行基因治疗,可降低肺血管阻力,右室肥大和肺动脉中膜肥厚。体内外实验表明,抑制survivin可诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡,降低增殖,因此抑制肺动脉高压患者中survivin的不适当表达将成为靶向治疗肺动脉高压的的新策略。

  (3)血管活性肠肽(Vasoactive intestinalpeptideVIP

VIP最初是起神经递质作用的神经肽,现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。Petkov等研究发现,特发性肺动脉高压病人血浆和肺组织中VIP缺乏,这种激索的替代治疗可实质性的改善病人血流动力学参数和预后参数而没有不良反应。在研究的8例病人中,VIP能够降低肺动脉平均压、提高心输出量和混合静脉血氧饱和度。因此VIP可能将成为靶向治疗的新的楔入点。

三、联合治疗

    根据肺动脉高压发病机制,联合应用针对不同治疗靶点的药物,将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。一些药物如PDE抑制剂可以提高和延长其它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用,最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择两种或三种联合,目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合,用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者,可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE-5抑制剂,但是注意,这个方案不适合长期应用。

目前完成的评估联合治疗的大型临床试验较少,但在动物实验中己经取得了可喜的结果。

  1、内皮素受体拮抗剂和前列环素类药物

波生坦和吸入伊洛前列环素联合治疗的临床研究最为丰富。关于该联合治疗的随机双盲安慰剂对照试验--STEP试验结果己经公布,该试验共入选65HYHA心功能III级或IV级的PAH.者,在波生坦治疗至少4个月后,分别给予伊洛前列环素或者安慰剂治疗12周,结果表明联合用药组在6分钟步行试验、NYHA分级改善、平均肺动脉压和肺血管阻力的改善等方面均较安慰剂组明显。而不良反应无明显差别。联合治疗显著推迟了临床恶化时间,减慢疾病进展速度。波生坦和贝前列素的一项前瞻性研究结果与STEP试验相似。但波生坦和依前列醇联合用药的随机双盲安慰剂对照试验BREATHE-2研究共入选33PAH患者,结果主要终点和次要终点均缺乏统计学差异,研究者认为与样本数量少及硬皮病所致PAH在两组间分配不均所致。波生坦和曲前列素的临床研究目前正在进行,有待于进一步结果公布。

  2、前列环素类和PDE-5抑制剂

西地那非和伊洛前列环素的联合治疗有三项较小的试验公布,纳入人数分别为30例、5例和14例,虽然样本量较小,但结果均表明两种药物联用具有增效作用,不管对于6分钟步行试验,还是NYHA心功能分级以及血流动力学都有明显改善,较单用伊洛前列环素为优。在此基础上的VISION(万他维吸入和西地那非改善和优化肺动脉高压的治疗)实验己经在进行中。

其他的前列环素类和PDE-5抑制剂联合治疗也开始研究,初步结果证实了联合治疗的益处。

  3、内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂

波生坦和西地那非均是口服给药,作用于不同的细胞信号传导途径,耐受性良好,有较好的应用前景。9例无对照组的观察者功能是联合治疗3月后6分钟步行试验均值增加15米,NYHA心功能分级也有改善。另一个18例的长期联合试验也显示了较好的效果。但值得注意的是两种药物联用可增加肝脏损害的风险,因为波生坦诱导细胞色素酶3A4系统,降低西地那非的血药浓度,同时西地那非可以抑制细胞色素酶3A4,使血浆波生坦浓度升高。

这些相互作用的临床意义还不清楚。

  4、联合治疗的评价

目前仍然缺乏设计良好的随机、双盲、大样本的前瞻性试验证实联合治疗的益处。由于目前的研究样本量小、观察时间有限,药物间的相互作用还不清楚。但随着治疗PAH药物的增多,联合治疗的机会也在增大。在未来,联合治疗必将成为PAH治疗的主要方法。

张玉顺
张玉顺 主任医师
西安交通大学第一附属医院 心血管内科
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