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转载 口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识

张书峰 主任医师 河南省人民医院 小儿外科
2016-09-19 357人已读
张书峰 主任医师
河南省人民医院

 近期,上海口腔医学杂志发表《口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识》一文,现整理如下:       血管瘤又称为婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma,IH),是婴幼儿最常见的良性血管肿瘤,发病率约为 4%~5%,且呈逐年升高趋势。该病以女性多见,男女发病比例为 1:3~1:5,约 60% 发生于头颈部。血管瘤往往在出生后几天至 1 个月内出现, 早期表现为红色小斑点, 随后体积迅速增大, 在患儿 1 个月及 4~5 个月时快速增殖,达到其最终体积的 80%。1 岁以后进入自然消退过程, 可持续 3~8 年甚至更长时间。河南省人民医院小儿外科张书峰
    大量临床观察表明, 虽然部分血管瘤可以自行消退,但消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物,不同程度地影响美观。等待观察期间,血管瘤,尤其是头颈部血管瘤给生长发育期患儿及家长带来的社会心理伤害显而易见。
     另外,约 10% 的血管瘤生长快速,如不积极处理, 可出现各种并发症, 例如呼吸道阻塞,影响视力,血管瘤发生溃疡、感染、出血,影响美观等,少数甚至危及生命。因此,除生长在隐蔽部位,体积较小或处于稳定状态的血管瘤可以等待观察外,其他情况下均需要积极治疗。治疗越早,美容和功能效果越好。
     糖皮质激素是传统的治疗血管瘤的一线药物,自 2008 年 Léauté-Labrèze 等首次报道普萘洛尔对血管瘤具有显著作用以来,大量临床研究对其疗效和安全性进行了评价,发现其对血管瘤迅速有效,患者耐受性良好,诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法,已经替代激素成为治疗血管瘤的一线药物,美国和欧洲相继发布了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识或专家建议。
     法国跨国企业 Pierre Fabre Dermatologie 的儿科药物 HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride, 盐酸普萘洛尔)已于 2013 年 9 月获得美国 FDA 批准上市销售,HemangeolTM 成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物。自 2009 年以来,国内应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道陆续出现,对其安全性和有效性进行评价,认为口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤安全有效,副作用少,应成为婴幼儿血管瘤的一线治疗。
     但是,鉴于中国地广人多,各地区经济发展水平、医疗水平差异很大,血管瘤患儿就诊于多个不同学科,而且黄种人对普萘洛尔更加敏感,完全遵照执行欧美标准并不现实。为规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用,避免过度治疗或治疗不足,减少并发症的发生, 经国内多名不同专业从事婴幼儿血管瘤诊治的知名专家共同讨论, 形成普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识。
     适应证与禁忌证
     1. 适应证
     婴幼儿血管瘤,年龄在 1 岁以内。
     2. 禁忌证
   (1)严重心脏疾病,包括心源性休克、窦性心动过缓、低血压、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、心力衰竭者。
   (2)支气管哮喘、气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病者。
   (3)对β肾上腺素受体阻滞剂过敏者。
    治疗前检查
   1. 询问病史是否早产、出生时体重、母亲孕期用药史(特别是黄体酮);有无心血管系统疾病、呼吸系统疾病家族史;有无产伤史和出生后重症急救史。
   2. 体格检查营养状况,呼吸状况,血管瘤专科检查。
   3. 辅助检查
   常规心脏彩超检查,具有下列情形之一者,辅助进行心电图检查。
 (1)心率过低:新生儿(<1 个月)少于 120 次 /min,婴儿(1~12 个月)少于 100 次 /min,1~3 岁幼儿少于 90 次 /min;
 (2)患儿有家族史,先天性心脏病或心律失常(如传导阻滞、长 QT 间期、猝死),或者母亲有结缔组织病;
 (3)患儿具有心律失常病史或听诊时出现心率失常。
   通过治疗前检查, 排除心律失常、重度传导阻滞、先天性心脏病、气管炎、肺炎哮喘等。其他检查,如血常规、凝血试验、胸部正侧位、甲状腺素水平、血糖、心肌酶水平、肝功能、肾功能均不作为常规。
   用药方法
   无特殊情况的患儿,不需要住院治疗,门诊用药,随访观察。用药剂量 1.0~1.5 mg/(kg·d),最大剂量不超过 2.0 mg/ kg·d)。1 个月以下和(或)体重小于 5 kg 者,初始剂量为 1.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h;如服药后无明显心血管或呼吸道不良反应,1~2 d 后增加至 1.5 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h;1 周内增加至 2.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h。1 个月以上和(或)体重大于 5 kg 者,剂量为 2.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h。
服药后 1 个月复诊,效果明显者,不调整剂量;效果不明显者,重测体重,调整剂量(2.0 mg/kg);继续生长者,加服泼尼松,剂量 1 mg/kg,隔天 1 次,晨起进食后顿服。每 3 个月复诊 1 次,视情况继续用药或调整用药方案。
    重症患儿、早产患儿、出生时低体重患儿、全身状况较差(合并心血管或呼吸系统疾病)者,以及瘤体位于气道、鼻部等重要脏器周围,出现呼吸困难等症状者,需住院观察,在密切监护下小剂量给药,起始剂量 0.5 mg/(kg·d),分 2 次口服;如无明显不良反应,则随着年龄和体重增长,逐渐将普萘洛尔加至足量(2 mg/kg)。
    国内尚无普萘洛尔口服液,只有片剂,服药时需将药片碾碎,放在汤匙中,用 10 mL 糖水或奶水(奶粉)溶解成 1.0 mg/mL,用带刻度注射器抽取相应剂量,一次性灌入口内。如患儿不配合将药水吐出,要设法按量补服。普萘洛尔应在餐间服用,以避免低血糖发生。用药期间应严格按照医嘱服药,除非出现严重并发症或其他系统疾病,不擅自减量或停药,对避免复发或反弹至关重要。
用药监测:门诊用药者,嘱家长或监护人在每次服药后观察面色、呼吸和心率变化,发现异常情况,及时就诊处理。住院治疗者,需在心电监护下用药,严密监测血压、心率、呼吸、血糖等基本生命体征变化,若出现严重不良反应,及时做出处理。心率和血压的监测应在前 3 天每次服药后的 1~2 h 时进行。
    如果出现下列情况,应及时减量,直至心率、血压恢复到安全范围。
  (1)心动过缓:新生儿(<1 个月)少于 120 次 /min,婴儿(1~12 个月)少于 100 次 /min, 1~3 岁幼儿少于 90 次 /min;
  (2)低血压(收缩压):新生儿<57 mmHg(5 点示波值)或 64 mmHg(2 次听诊),6 个月婴儿<85 mmHg(5 点示波值)或 65 mmHg(2 次听诊),1 岁幼儿<88 mmHg(5 点示波值)或 66 mmHg(2 次听诊)。
     用药期间可以正常接种疫苗,对于过敏体质患者,建议预防接种前停药 1~2 d。如因感冒出现高热(>38.5℃)、咳嗽,或者出现较严重的腹泻,需暂时停药观察,待痊愈后继续服药。出现其他特殊情况,需随时复诊。
   治疗后反应: 普萘洛尔的有效率高达 90% 以上。口服普萘洛尔后 1 周,瘤体颜色开始变淡、萎缩变软。治疗 3 个月后,大部分瘤体明显萎缩。至 1 岁时,瘤体基本消退,可遗留毛细血管扩张或纤维脂肪组织沉积。明显的变化多见于用药后的前 8 周和患儿 5~6 个月时。
    疗程: 普萘洛尔对血管瘤的作用在第 1 周时最明显,其后的改善速度缓慢,有时甚至出现停滞期。药物治疗必须持续至少 6 个月, 过早停药会导致血管瘤反弹性生长。
    停药标准:血管瘤完全消退,或年龄超过 1 岁,血管瘤增殖期结束。
    停药方法:停药时应逐渐减量,前 2 周服药次数减半,后 2 周剂量减半,第 5 周即可停药。停药后继续观察 1 个月,如无反弹性生长,停止服药;如反弹生长,按原方案继续服药 1 个月或更长时间。
     普萘洛尔使用超过 2 周后,如果突然停药,24~48 h 内可能发生心脏超敏反应, 又称为普萘洛尔停药综合征 (propranolol withdrawal syndrome), 即突然停药后心脏 β 肾上腺素兴奋性增加,引起血压升高和心率加快,在 4~8 d 内达到峰值,2 周后逐渐减弱。
后续处理:血管瘤完全消失,皮肤上遗留毛细血管扩张(telangiectasias)者,可配合激光治疗;遗留红色色素沉着(pigmentary change)者,可局涂 0.5% 马来酸噻吗洛尔滴眼液或行激光治疗。
     不良反应及预防
     普萘洛尔治疗血管瘤的不良反应发生率较低,且一般轻微,无需特殊处理,少数可发生严重不良反应,应予警惕和重视。
常见的不良反应包括胃肠道反应(腹泻,少数患儿便秘,部分患儿呕吐反应较重)、睡眠紊乱(兴奋或嗜睡)、手足发凉、低血压、心率减慢(心动过缓)、呼吸道症状(哮喘发作、感染)、低血糖、心肌酶改变等。不良反应最快可在服药后 20 min 出现,服药 2 h 后可引起低血压,3 h 后可恢复正常。普萘洛尔对患儿生长发育及神经系统的影响,有待进一步观察。
     低血糖的预防:年龄<3 个月的婴儿用普萘洛尔治疗诱发低血糖的风险较高,应注意在进食后服药,给予患儿充足的热量摄入;频繁喂养及避免长时间睡眠可减少低血糖的发生。
    心率减慢、低血压的预防:服用普萘洛尔后可出现心动过缓和低血压,对于高危患儿,应在心电监护下用药。如出现症状,应暂停服药,待症状消失后,按原剂量的 1/3~1/2 用药。如心率减低至该年龄段可接受最低心率的 70% 以下,或收缩压减低了基线血压的 25% 以上,则不再增加剂量。

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张书峰 主任医师

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