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张占卿 三甲
张占卿 主任医师
上海市公共卫生临床中心 肝病科

肠道病毒与感染

人类肠道病毒(human enterovirus)属于小RNA病毒科(picornaviridae)肠道病毒属(enterovirus)。肠道病毒属包括人类肠道病毒A(human enterovirus A)、人类肠道病毒B(human enterovirus B)、人类肠道病毒C(human enterovirus C)、人类肠道病毒D(human enterovirus D)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、牛肠道病毒(bovine enterovirus)、猪肠道病毒A(porcine enterovirus A)、猪肠道病毒B(porcine enterovirus B)、未分类肠道病毒(unassigned enterovirus)等8种。其中柯萨奇病毒A组分别属于人类肠道病毒A和C,柯萨奇病毒B组和埃可病毒属于人类肠道病毒B。上海市公共卫生临床中心肝病科张占卿

根据交叉中和试验,肠道病毒至少有89个血清型;其中人类肠道病毒A、B、C、D分别有10、36、11和2个血清型,脊髓灰质炎病毒有3个血清型,牛肠道病毒有2个血清型,猪肠道病毒A、B分别有1、2个血清型,未分类肠道病毒有22个血清型。

接触传播是肠道病毒更换宿主的主要方式;通常以上呼吸道和上消化道为肠道病毒的入侵门户。肠道病毒感染疾病谱非常复杂,异种和异型肠道病毒可引起相同的疾病,同种和同型肠道病毒又可引起不同的疾病。

一、 生物学性状

(一) 形态与结构

肠道病毒呈球形,核衣壳呈二十面体立体外观,无包膜,直径28~30nm。病毒衣壳由60个相同壳粒组成,排列为12个五聚体,每个壳粒由VP1、VP2 、VP3和VP4四种多肽组成。

(二) 基因组特征

基因组为单股正链RNA,长约7.2~8.4kb,两端为保守的非编码区,在肠道病毒中同源性非常高,中间为连续开放读码框架。此外,5’端共价结合一约23氨基酸的蛋白质Vpg(genome-linked protein),3’端带有约50个核苷酸的poly A尾。病毒RNA编码病毒结构蛋白VP1~VP4和功能蛋白。VP1、VP2和VP3均暴露在病毒衣壳的表面,带有中和抗原和型特异性抗原位点,VP4位于衣壳内部,与病毒基因组脱壳有关。VP1蛋白在病毒表面形成的峡谷样结构(canyon)是受体分子结合的位点。功能蛋白至少包括依赖RNA的RNA聚合酶和两种蛋白酶。

(三)病毒的复制

病毒与宿主细胞受体的特异性结合决定了肠道病毒感染的组织趋向性。不同种类和型别的肠道病毒,其特异性受体不完全相同。VP1与宿主细胞受体结合后,病毒空间构型改变,VP4即被释出,衣壳松动,病毒基因组脱壳穿入细胞浆。病毒RNA为感染性核酸,进入细胞后,直接起mRNA作用,转译出一个约2 200个氨基酸的多聚蛋白(polyprotein),多聚蛋白经酶切后形成病毒结构蛋白VP1~VP4和功能蛋白。病毒基因组的复制全部在细胞浆中进行。以病毒RNA为模板转录成互补的负链RNA,再以负链RNA为模板转录出多个子代病毒RNA;部分子代病毒RNA作为模板翻译出大量子代病毒蛋白;各种衣壳蛋白经裂解成熟后组装成壳粒,进一步形成五聚体,12个五聚体形成空衣壳;RNA进入空衣壳后完成病毒体装配。最后,病毒经裂解细胞而释放。

(四) 抵抗力 

肠道病毒对外界环境的抵抗力较强。室温下可存活数日,污水和粪便中可存活数月,冰冻条件下可保存数年。在PH3~9的环境中稳定,不易被胃酸和胆汁灭活。耐乙醚、耐酒精。

对紫外线、干燥、热敏感,56℃ 30min可被灭活。对各种氧化剂如高锰酸钾、双氧水、漂白粉敏感。

二、致病性

悖其所名,肠道病毒可在肠道组织中增殖,但不引起肠道疾病。不是所有肠道病毒均有致病性,绝大多数肠道病毒感染表现为隐性感染或仅出现轻微的感冒样症状。

(一)致病机制

大多数肠道病毒为杀细胞病毒,直接对靶细胞造成溶解性感染;免疫损伤不是肠道病毒感染的主要发病机制。病毒从细胞浆释放总是发生在细胞大分子合成停止之后、细胞溶解之时,可能是一个“预排程序事件(preprogrammed event)” 。

在细胞被感染后约30min,细胞蛋白的合成迅速降低至零,称为“关闭(shutoff)”;细胞蛋白翻译“关闭”是肠道病毒“致细胞病变效应”的主要机制。细胞蛋白翻译“关闭”是肠道病毒之蛋白酶裂解细胞“真核翻译起始因子-4G(eIF-4G)”的缘故。

从病毒感染到细胞溶解和病毒释放所经历的时间因病毒种类和性别而异,约为5~10小时,多数为8小时。

(二)流行病学

隐性感染者和患者是肠道病毒感染的主要传染源。接触传播是肠道病毒感染的主要传播方式,其本质包括口-口传播、粪-口传播和皮-口传播,接触传播的关键媒介是易感者的手;水体和食品污染是导致肠道病毒感染流行的另一方式,其本质主要是粪-口传播;肠道病毒感染也可通过飞沫传播,飞沫主要来自感染者的咳嗽和喷嚏。

肠道病毒的流行地区极为广泛,没有严格的地区性。不同种类和型别的肠道病毒感染的流行季节不完全相同,但多发生在夏秋季节。虽然各年龄段均可受累,但学龄前儿童患者的比例非常显著地高于青少年和成年人。

(三)所致疾病

肠道病毒以上呼吸道、咽喉和肠道为侵入门户,先在局部粘膜和咽、扁桃体等淋巴组织和肠道集合淋巴结中初步增殖,然后释放入血,形成第一次病毒血症,扩散至带有受体的靶组织,再次增殖后,引起第二次病毒血症和临床症状。

不同种类和型别的肠道病毒的受体不完全相同,已经发现的受体至少有CD54(intracellular adhesion molecule 1)、LDLR (low density lipoprotein receptor)、CD155、VLA-2(very late antigen-2)、CD55(decay accelerating factor)、CD106 (vascular cell adhesion molecule)等。多数肠道病毒的受体在组织和细胞中广泛分布,包括神经系统、心脏、肺脏、胰腺、粘膜、皮肤和其它系统,因此,其疾病范围广泛。

1.脊髓灰质炎:约85%由型脊髓灰质炎病毒1型引起,少数由2型或3型引起。多见于儿童,病毒侵犯脊髓前角运动神经细胞,严重者导致弛缓性肢体麻痹。至少90%的感染者表现为隐性感染;约5%的感染者只出现发热、头痛、乏力、咽痛和呕吐等非特异性症状并迅速恢复;1%~2%的感染者产生非麻痹型脊髓灰质炎或无菌性脑膜炎,可有颈项强直、肌肉痉挛;只有0.1%~2.0%的感染者产生严重结局,包括暂时性或永久性弛缓性肢体麻痹;极少数患者发展为延髓麻痹,导致呼吸、心脏衰竭而死亡。麻痹型脊髓灰质炎特征为非对称性弛缓性肢体麻痹,伴感觉完全丧失。轻者可能只累及数组肌肉,重者可四肢完全麻痹。暂时性肢体麻痹患者少数数日恢复,多数在6个月至2年内恢复。

2.手足口病:约85%由柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型所致,少数由柯萨奇病毒A4、A5、A7、A9、A10、B5、B6型引起。多见于儿童,病毒侵犯口腔黏膜或皮肤上皮细胞,导致口腔溃疡性损伤和皮肤斑丘疹。早期表现为发热,乏力,可出现喷嚏、咳嗽、流涕等感冒样症状,也可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。其特征性表现为痛性口腔溃疡和无痛性皮肤斑丘疹。口腔溃疡一般在5~7日内缓解,皮肤斑丘疹一般在5~10日内结硬皮并逐渐消失。绝大多数手足口病患者预后良好,病死率低于1%。有中枢神经系统、心脏和肺脏并发症的重型患者是导致手足口病死亡的高危人群,重型患者的病死率约20%。

3.病毒性脑膜炎或脑膜脑炎:约40%~50%的病毒性脑膜炎或脑膜脑炎由埃可病毒30型引起,部分可由埃可病毒6、7、9型和柯萨奇病毒B5型引起。肠道病毒感染引起的脑膜炎多见于儿童,表现为发热、头痛和脑膜刺激等症状,多在1周内完全恢复,通常无明显不良后果;但脑膜脑炎可遗留中枢神经系统后遗症。

4.疱疹性咽峡炎:约85%~90%由肠道病毒引起,常见病原有柯萨奇病毒A2、A4、A5、A6、A10型;少数由其他病毒引起。多见于儿童,病毒侵犯口咽黏膜上皮细胞,导致口咽溃疡性损伤。临床表现为骤起高热伴咽痛,2日内口腔粘膜出现少数直径1~2mm灰白色疱疹,周围绕以红晕,多见于扁桃体前部,也可位于软腭、扁桃体、悬雍垂和舌部,24小时内疱疹破溃成浅溃疡。多在1周内完全恢复。

5.病毒性心肌炎:绝大多数由肠道病毒中的柯萨奇病毒和埃可病毒引起,其中柯萨奇病毒B1、B2、B3、B4、B5型和A1、A4、A9、A16、A23型以及埃可病毒6、11、12、16、19、22、25型最常见。多见于年长儿童和青壮年 多数患者在发病前1~3周有感冒样症状或/和胃肠道症状,主要表现为胸闷、心前区隐痛、心悸、乏力、恶心、头晕,其中90%以心律失常为首见症状,少数患者可由此而发生昏厥或阿-斯综合征。极少数患者起病后发展迅速,出现心力衰竭或心源性休克。大多数经3~6周后痊愈,不遗留任何体征及症状,少数患者可遗留心功能减退、心律失常等后遗症。

6.流行性胸痛:大多数由柯萨奇病毒B1、B2、B3、B4、B5、B6型引起 少数由柯萨奇病毒A1 A4 A6 A9 A10型及埃可病毒1 2 6 9型引起 常发生局部地区爆发流行 多见于年长儿童和青壮年 主要表现为发热和阵发性胸痛 可累及全身各肌肉 而以腹部最多见 尤以膈肌最易受累 肌痛轻重不一 重者甚至可引起休克 肌痛多在4~6日后自行消失,可间歇反复发作 但多能自愈

肠道病毒引起的其他疾病包括急性出血性结膜炎、普通感冒、婴幼儿肺炎及婴儿全身不适综合症、青少年糖尿病、慢性疲劳综合症等。

三、免疫性

肠道病毒感染后,机体可获得长期而牢固的型特异性免疫。在保护性免疫中抗体具有重要作用。sIgA可阻止病毒在咽喉部、肠道内的粘附和初步增殖;血清中和抗体IgM、IgG可阻止病毒向靶组织扩散和随后引起的疾病。中和抗体在病毒感染后2~6周达高峰,并能持续多年,甚至终生。母亲血液中IgG抗体可经胎盘传给胎儿,故出生6个月内的婴儿较少发病。

四、实验室检查

(一)病毒分离与鉴定

收集疱疹液、脑脊液、咽拭子、粪便或组织标本,制备标本悬液,将标本悬液接种于RD细胞或Vero细胞进行培养。当出现细胞病变时收获,用型特异性血清鉴定。病毒分离是确定肠道病毒感染的金标准。

(二)血清学试验

取发病早期和恢复期双份血清进行中和试验,若血清特异性抗体有4倍及以上增长,则有诊断意义;亦可检测其特异性IgM抗体。血清学试验是目前肠道病毒感染病原诊断的常用方法。

(三)分子生物学检查

根据VP1基因序列设计引物检测肠道病毒具有型特异性。RT-PCR法不仅快速、简便,而且有很高的灵敏度和特异度,有望成为检测肠道病毒感染病原的主要方法。

五、诊断和鉴别诊断

通常依据流行病学资料、临床表现和一般实验室检查可作出临床诊断。虽然病原特异性实验室检查可作出确定诊断,但是,因为明确诊断通常不能改变治疗方案,所以临床上很少采用。

肠道病毒疾病谱广泛,需要与具有相应症状的非感染性疾病和细菌、真菌感染性疾病进行鉴别;多数肠道病毒疾病病情较轻且病程自限,仅少数患者病情较重并可能造成后遗症。

六、防治原则

(一)预防

注意手卫生,包括勤洗手和不留长指甲是预防社区和医院肠道病毒感染的基本措施。肠道病毒感染流行期间,严格隔离消毒是预防医院感染的重要手段。

脊髓灰质炎疫苗有两种:灭活脊髓灰质炎疫苗(inactivated polio vaccine, IPV)和口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(live attenuated oral polio vaccine, OPV)。目前绝大多数国家已消灭脊髓灰质炎野毒株,但在非洲、中东和亚洲部分发展中国家仍有野毒株的存在。人工被动免疫也可用于脊髓灰质炎的预防。对在流行期间与患者有过亲密接触的易感者注射丙种球蛋白作紧急预防,可望避免发病或减轻症状。

脊髓灰质炎病毒外的其他肠道病毒尚无疫苗可用。

(二)治疗

目前对肠道病毒感染尚无特效治疗。对症和支持治疗是肠道病毒感染的主要措施。轻型患者不需住院,但重型患者需要住院观察和治疗。
张占卿
张占卿 主任医师
上海市公共卫生临床中心 肝病科
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