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张占卿 三甲
张占卿 主任医师
上海市公共卫生临床中心 肝病科

经典流感与新发流感

流感(influenza,grippe) 是由流感病毒(influenza virus)引起的急性传染病,为人类历史上流行次数最多、死亡人数最多的传染病,因传染源头复杂、防制研究无期而闻名。早在公元前412年,Hippcrates已经记述了类似流感的疾病;但得到病原学和血清学验证的流感流行始于1918年。目前已知流感病毒有A 、B 、C 三型,其中A型流感病毒有多个亚型。上海市公共卫生临床中心肝病科张占卿

二十世纪共有四次流感跨国大流行,分别发生在1918年、1957年、1968年和1976年,由A型流感病毒H1N1亚型、H2N2亚型、H3N2亚型和H1N1亚型引起[1]。由A型流感病毒H1N1亚型、H2N2亚型、H3N2亚型以及B型和C型流感病毒感染引起的流感称之为经典流感(classical influenza)。1997年,中国香港首次报道由H5N1亚型引起人类感染[2]。截至2006年5月19d,全球共报告H5N1亚型感染病例217例[3];2003年,荷兰鸡场A型流感病毒H7N7亚型禽流感流行期间,导致人类H7N7亚型感染并发病H7N7亚型89例。其他已经证实的流感病毒亚型人类感染病例包括A型流感病毒H9N2亚型8例、H7N3亚型2例、H10N7亚型2例[4]。由A型流感病毒H1N1亚型、H2N2亚型、H3N2亚型以及B型和C型流感病毒以外的流感病毒感染引起的流感谓之新发流感(emerging influenza)。

病原学

1.1  形态与结构

流感病毒颗粒一般为球形,直径为80~120nm。病毒结构分为核心、膜蛋白和包膜三层。包膜为双层脂质,其上镶嵌有突出于病毒表面、形状不同的两种糖蛋白突起,柱状突起称血凝素( hemagglutinin,HA),钉状突起谓神经氨酸酶(neuraminidase,NA),HA和NA以疏水氨基酸锚定于双层脂质膜上。目前已经发现,A型流感病毒至少有16抗原性不同的HA[5]和9种抗原性不同的NA。

流感病毒核蛋白(NP)为型特异性抗原。根据核蛋白抗原性的不同,分为A、B、C三个血清型。A型流感病毒具有广泛的自然宿主,包括人类、多种畜类和禽类等,极易发生变异,易出现大流行;B型流感病毒的自然宿主主要是人,较少发生变异,可引起局部流行;C型流感病毒的自然宿主包括人和猪,极少发生变异,均表现散发流行。根据A型流感病毒HA和NA抗原性的差异,又可将其分为不同的亚型。A型流感病毒新亚型的出现常引起世界性大流行。

A型、B型和C型流感病毒基因组分别由8个、8个和7个单股负链RNA片段组成,有两个编码区,编码8个结构蛋白(HA、HN、NP、M1、M2、PB1、PB2和PA)和2个非结构蛋白(NS1和NS2),其中M2 为A型流感病毒所特有[6]

1.2  抗原漂移与转变

A型流感病毒抗原性变异的频率很高,主要以两种方式进行:漂移(drift)和转变(shift)。抗原漂移可引起HA和/或NA的次要抗原变化,而抗原转变可引起HA和/或NA的主要抗原变化。抗原漂移由编码HA和/或NA蛋白的基因发生点突变引起,为免疫群体中筛选变异体的反应,可引起致病性更强的病毒株的出现;抗原转变是当细胞感染两种不同流感病毒时,病毒基因组的基因片段发生重排,产生遗传学上不同的毒力各异的子代病毒即不同的亚型。B型和C型流感病毒只有抗原漂移。

1.3  感染力与致病力

流感病毒对人类的感染力和致病力因血清型和/或亚型的不同而有所差异。根据流感病毒的流行率和致死率推估,无论感染力还是致病力,A型>B型>C型。

1.3.1  经典流感经典A型流感病毒亚型的感染力似乎以H3N2亚型最强,至今仍在流行,H1N1亚型和H2N2亚型流行率非常低[7]。A型流感病毒亚型的致病力似乎以H1N1亚型最强,感染者死亡数最多且死亡者多为青壮年,H2N2亚型和H3N2亚型感染者死亡数相对较少且死亡者多为老人和儿童[8]

1.3.2  新发流感新发A型流感病毒亚型的感染力似乎以H7N7亚型最强,1993年荷兰鸡场H7N7亚型流感流行期间,病禽接触者的抗体阳性率达50%,患者家属的抗体阳性率达59%[9];H5N1亚型次之,1997年香港鸡场H5N1亚型流感流行期间,病禽接触者的抗体阳性率为17%,患者家属的抗体阳性率为0.4%~2%[10]。新发A型流感病毒亚型的致病力似乎以H5N1亚型最强,其病死率约为56.7%[3];H7N7亚型较低,其病死率约为1.1%[11]

1.4  环境抗力与消毒

流感病毒对脂溶剂比较敏感,福尔马林、β-丙内酯、氧化剂、稀酸、乙醚、去氧胆酸钠、羟胺、十二烷基硫酸钠和铵离子能迅速破坏其感染性;在加热、极端pH、非等渗和干燥的条件下易失活,56℃加热30min、60℃加热10min、100℃加热1min即丧失感染性;对紫外线敏感,直射阳光下40~48h即可灭活该病毒,紫外线直接照射可迅速破坏其感染性。但是,从患者鼻腔分泌物和粪便中排出的流感病毒,因受到有机物的保护而极大地增加其抗灭活能力。流感病毒的感染性,在20℃时可保持7d,4℃可保持30~50d,在-70℃可长期保持。

流行病学

2.1  流行过程

2.1.1  经典流感患者、隐性感染者和病毒携带者为主要传染源,患者传染期约1周,以病初2~3d传染性最强。主要传播方式为飞沫传播,其次为接触传播;带病毒飞沫在空气中的停留时间约为30min,病毒通过直接吸入或污染眼睛进入上呼吸道而感染。人群普遍易感,病后可获得同型、同株病毒免疫力1~2年,但亚型之间无交叉免疫。

2.1.2  新发流感病禽为主要传染源;越南曾有一家4人感染H5N1亚型病毒、3人死亡的报道,提示H5N1亚型可能发生人-人传播;血清流行病学提示,H7N7亚型可能存在人-人传播[1213]。禽-人传播的主要方式可能是通过直接或间接接触病禽及其粪便或呼吸道分泌物,人-人传播的主要方式可能是通过吸入和间接接触患者的飞沫[1213]。人群可能普遍易感。

2.2  流行特点

2.2.1  经典流感A型流感容易大流行;B型流感多呈局部流行,C型流感多为散发流行;散发流行多发生于冬春季节,大流行无明显季节性;初始多呈暴发流行,常由大城市向小城市、由小城市向乡村、由集居点向散居点扩散,无年龄和性别差异。

2.2.2  新发流感H5N1亚型和H7N7亚型流感的流行多与相应亚型鸡场禽流感的流行的地域相同和时间同步,患者多有禽流感流行的鸡场暴露史[14];H5N1亚型流感患者多为儿童,无性别差异[14];H7N7亚型流感多为鸡场工人,少数为鸡场工人家属[11];患者年龄和性别特征较少有文献描述。

发病机制

3.1  细胞损伤机制

流感病毒进入宿主呼吸道粘膜上皮细胞并在其中复制。数小时后,在NA的辅助下,新生病毒从受染细胞释放出来,再感染其他细胞。流感病毒具有直接致细胞病变作用(cytopathic effect),受染细胞发生变性、坏死和脱落。如果全部呼吸道受染,则气管、支气管、细气管、肺泡管、肺泡上皮细胞均发生变性、坏死和脱落。清除流感病毒的主要机制是非特异性免疫,参与早期非特异性免疫的成分包括粘液屏障、巨噬细胞、NK细胞、肿瘤坏死因子-α、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等,参与后期非特异性免疫的成成分包括干扰素-γ诱生蛋白-10、干扰素-γ诱生的单核因子和白介素-6等[15]。如果病毒逃逸非特异性免疫,则宿主启动特异性免疫,参与特异性免疫的成分主要是分泌型IgA、细胞毒性T淋巴细胞和IgG。宿主清除流感病毒的部位主要在呼吸道;细胞毒性T淋巴细胞作用于受染细胞,能减少病灶内的病毒量,对疾病恢复起主要作用,但也是局部炎症反应的一个重要原因[16]

3.2  毒力差异机制

HA由HA1和HA2两个亚单位组成,流感病毒进入呼吸道,其HA1亚单位与细胞表面的唾液酸受体结合;HA被宿主蛋白酶裂解后,HA2亚单位发生构型改变,使其疏水端具有膜融合活性,通过入胞作用进入宿主上皮细胞。HA被宿主蛋白酶裂解对流感病毒的感染起关键作用。长期以来,A型流感病毒被分为高致病性、低致病性和非致病性三类,其中高致病性仅限于H5 和H7亚型。H5 和H7亚型的HA有多个宿主蛋白酶裂解位点[17],并对宿主体内广泛存在的细胞内蛋白酶敏感;相反,其他亚型的宿主蛋白酶裂解位点有限,仅对只限于宿主呼吸道和消化道表面存在的胰酶样蛋白酶敏感。因此,高致病性A型流感病毒不仅感染性强,而且致病范围广泛。

3.3  种间传播机制

A型流感病毒的自然宿主主要是迁徙性水禽[18],禽消化道为A型流感病毒的主要复制部位[19]。自然条件下,A型流感病毒通过粪-口传播形成永久循环。禽体内存在α-2, 3-唾液酸受体,人体内存在α-2, 6-唾液酸受体,猪体内同时存在两种受体。A型流感病毒H5N1亚型、H9N2亚型和 H7N7亚型通过HA优先与禽消化道和呼吸道细胞表面的α-2, 3-唾液酸受体结合,也可与人和猪消化道、呼吸道细胞表面的α-2, 6-唾液酸受体结合[20]。A型禽流感病毒同时与两种唾液酸受体结合的特点可以解释其不仅可以通过中间宿主、猪也可以直接实现禽类与人类之间的跨种传播。

病理解剖

4.1  经典流感

病理改变多限于呼吸道,没有病毒血症。单纯型流感病变局限于上呼吸道和中部气管,粘膜充血、水肿和淋巴细胞浸润,上皮细胞变性、坏死和脱落形成浅表溃疡。肺炎流感病变波及全呼吸道,气管、支气管粘膜充血、水肿和淋巴细胞浸润,粘膜下灶性出血,纤毛上皮细胞脱落;全肺暗红色,肺泡纤维蛋白渗出、水肿、出血和透明膜形成,肺间质增厚,可见中性粒细胞和单核细胞浸润。

4.2  新发流感

H5N1亚型流感病变主要在呼吸道。没有非肺炎型H5N1亚型流感的活检或内镜资料。H5N1亚型感染猕猴的动物实验显示,其主要病变为坏死性支气管和间质性肺炎,与经典肺炎流感相似,表现为呼吸道粘膜上皮细胞脱落,肺泡内出血、间质增厚和透明膜形成伴中性粒细胞和单核细胞浸润;部分动物可见其他器官病变,表现为化脓性扁桃腺炎以及肝脏、肾脏和淋巴结组织坏死等;免疫组化染色显示,H5N1抗原仅存在于肺组织和扁桃腺[21]肺炎型H5N1亚型流感患者死后解剖指出,主要病变为弥漫性肺泡损伤,表现为肺泡纤维蛋白渗出、水肿、出血和透明膜形成,肺间质血管扩张、淋巴细胞浸润和纤维母细胞增生;患者生前骨髓活检显示有反应性组织细胞增多症(histocytosis)或/和吞噬红细胞现象(haemaphagocytosis),脾脏和淋巴结活检显示淋巴细胞减少和异常淋巴细胞增生;病程长的患者死亡后表现为机化性和弥漫性肺泡损伤伴间质纤维化;部分患者可见其他器官病变,表现为肝小叶中央区和肾小管坏死[15222324]。H7N7亚型流感病变主要在结膜,表现为结膜充血和渗出;只有少数患者出现呼吸道病变。目前只发现1例肺炎型H7N7亚型流感患者,该患者死后解剖显示,主要病变为弥漫性肺泡损伤,炎症性病变表现为肺泡纤维蛋白渗出、水肿、出血,肺间质增厚伴淋巴细胞和中性粒细胞浸润;增生性病变表现为肺泡壁不典型肺上皮细胞和细支气管纤毛上皮细胞增生。没有发现其他器官有显著损伤[11]

临床表现

5.1  临床特点

5.1.1  经典流感:全身症状为主要临床表现,表现为畏寒/寒颤、发热,伴显著头痛、全身酸痛、食欲减退;呼吸道症状见于大多数患者,表现为鼻塞、流涕、干咳等;消化道症状如恶心、呕吐、腹痛、腹泻不常见[25]。导致患者住院的常见原因主要是原发性或继发行下呼吸道感染,其次是流感后脑炎、横断性脊髓炎和Guillain-Barré综合征等,肌炎多发生在起病后3d,心肌炎罕见[25]

5.1.2  新发流感H5N1型流感全身症状最常见,表现为畏寒/寒颤、发热,平均发生率为98.3%,头痛和肌痛的平均发生率分别为28.1%和23.6%;呼吸道症状次之,流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、气短的分别为32.7%、32.1%、88.1%、56.8%、61.8%;消化道症状也相对常见,呕吐、腹痛、腹泻的平均发生率分别为24.4%、23.1%、38.8%[14]。导致患者住院的常见原因主要是原发性下呼吸道感染[14]。H7N7型流感眼部症状最常见,发生率为93.3%,表现为急性结膜炎,眼红、流泪、灼热感、瘙痒、脓性分泌物、畏光、痛感的出现比例分别为94%、77%、64%、57%、48%、33%、31%;全身和呼吸道症状相对少见,表现为轻度流感样症状,发热、咳嗽、流涕、头痛、肌痛、咽痛、乏力的出现比例分别为100%、57%、43%、43%、43%、29%、14%;仅报道1例患者发生急性呼吸窘迫综合征而死亡[11]

5.2  临床过程

5.2.1  经典流感潜伏期1~3d;最短数小时,最长4d。起病急,没有明显前驱期,发热多于1~2d内达高峰,持续3~4d后退热,整个热程约5d。呼吸道症状常持续1~2周后逐渐消失,体力恢复可持续2~3周。

5.2.2  新发流感H5N1型流感潜伏期可能长于经典流感,1997年中国香港H5N1型流感患者的首发症状出现时间多在暴露后2~4d,最近的报告也支持香港的报告,但首发症状出现时间最长为暴露后8d[14]。初发症状多为发热;早期呼吸道症状仅见于少数患者,消化道症状可见于少数患者[14]。出现呼吸困难的时间多发生在起病后5d左右[14]。轻型患者的自然病程较少有文献描述;重型患者多于起病后平均9d或10d内死于呼吸循环衰竭。H7N7型流感的文献仅详述1例患者的临床过程,该患者接触病禽后30h出现眼部症状,第3d出现发热和头痛,第9d因有接触病禽史而住院,第11d病情恶化,第15d死于呼吸衰竭[11]

5. 3  临床类型

5.3.1  经典流感单纯型流感指上呼吸道感染;少数轻型患者,类似普通感冒,1~2d即愈;多数为典型患者,病程2周左右。肺炎型指原发性或继发性下呼吸道感染,轻型患者多于病程1~2周后进入恢复期,预后较好;重型患者多于5~10d内死于呼吸和/或循环衰竭。

5.3.2  新发流感H5N1型流感的亚临床感染者,轻型、中型、重型患者,不典型、典型患者的比例目前尚不能确定,但根据相关文献,亚临床感染和各临床类型均存在[14]。H5N1型流感的临床特点和临床过程均基于住院患者的资料。有证据显示,H7N7亚型流感存在亚临床感染者,显性感染者急性结膜炎最常见,单纯型流感、急性结膜炎与单纯型流感的混合型较少见,可表现为肺炎流感[911]

实验室检查

6.1  血液常规

6.1.1  经典流感白细胞计数正常或减少,中性粒细胞计数正常或减少,严重患者淋巴细胞计数减少[2526]。如有显著白细胞增多,常提示继发细菌感染[26]

6.1.2  新发流感临床观察发现,H5N1亚型流感患者淋巴细胞计数减少的平均比例为64.3%;动物实验指出,鼠感染H5N1亚型流感病毒可出现淋巴细胞计数减少[27];目前没有关于H7N7亚型流感患者白细胞计数及其分类计数变化的研究资料。

6.2  血液生化

6.2.1  经典流感有不少患者出现血清转氨酶升高,其他肝脏生化指标和肾脏生化指标很少改变[26]

6.2.2  新发流感临床观察发现,H5N1亚型流感患者血清转氨酶升高的平均比例为67.4%,其他肝脏生化指标很少改变,肾脏生化异常的平均比例为21.8%;目前没有关于H7N7亚型流感患者血液生化指标变化的研究资料。

6.3  影像检查

6.3.1  经典流感

单纯型流感χ线胸片正常;肺炎流感轻型患者表现为节段性肺部阴影,重型显示双肺弥漫性结节状阴影,近肺门处较多,周围较少。

6.3.2  新发流感

H5N1亚型流感患者肺部浸润的平均发生比例为88.1%[14];H7N7亚型流感患者发生肺炎型的概率很低[11]

7.预后

8.1  经典流感

单纯型流感预后良好,轻型肺炎流感大多数预后良好,重型肺炎流感为主要死亡原因;大流行期间流感病死率为1%~3%。

8.2  新发流感

根据目前资料,H5N1亚型流感病死率约为56.7%[3];H7N7亚型很低,其病死率约为1.1%[11]

8.诊断

8.1  临床诊断

8.1.1  经典流感研究指出,流感流行季节,有发热、咳嗽和肌痛患者,做出流感诊断的灵敏度可达85%[28]

8.1.2  新发流感在没有禽流感流行的背景下,目前还没有足够证据表明A型流感病毒H1N1亚型、H2N2亚型、H3N2亚型以及B型和C型流感病毒以外的流感病毒已经在人间自然流行。但有禽流感流行的背景下,病禽接触者出现流感样或结膜炎症状,应考虑流感的可能。

8.2  实验诊断

8.2.1  细胞培养:确诊流感的金标准。标本包括鼻拭子、咽拭子、鼻腔洗液、痰液等,标本应置于病毒转运培养基中。传统方法是将标本接种于鸡胚,此法虽然可迅速产生高滴度的病毒,但实用价值有限。可行方法是将标本接种于恒河猴肾细胞、猕猴肾细胞、Madin-Darby犬肾细胞,通过观察细胞病变效应和/或检测细胞表面表达HA来探测病毒;其缺点是细胞病变效应和细胞表面HA表达通常需要2~3d,甚至7~10d。以传统方法作为金标准,可行方法的灵敏度为60%~100%[28]

8.2.2  抗体检测:细胞培养诊断流感的替代方法。通常采用“双份血清、同时测定”的方法。双份血清指急性期和恢复期血清,两者相隔3~4周[28]。传统方法是用补体结合试验检测型特异性抗体滴度,用血凝抑制试验检测亚型特异性抗体滴度。新近方法是可用血凝抑制试验和中和试验检测型、亚型、病毒株特异性抗体滴度[28]

8.2.3  抗原检测:快速诊断方法。采用荧光抗体染色标本,借助显微镜观察标本中被病毒感染的脱落细胞而直接做出诊断。有两个步骤,第一步用含有常见呼吸道感染病原体的多种荧光抗体染色;如果阳性,进入第二步,即用流感病毒特异性荧光抗体染色;如果仍阳性,可作出诊断。其缺点是灵敏度不够高。

8.2.4  基因检测:快速诊断方法,可在数小时内作出诊断。采用RT-PCR法检测病毒亚型特异性核酸。以细胞培养作为金标准,其灵敏度和特异度分别为95%和98%[29]

治疗

9.1  护理支持

呼吸道隔离1周,戴口罩;卧床休息;进食后以温盐水或温开水漱口,保持鼻咽口腔清洁卫生。

9.2  支持治疗

多饮水,给予流食或半流质饮食,保持热量平衡和氮平衡,适量补充维生素和微量元素。

9.3  对症治疗

发热患者多用醋氨酚退热,儿童慎用阿司匹林。流感或禽痘患儿服用阿司匹林可能诱导Reye’s综合征。Reye’s综合征主要表现为持续性脑和肝脏损伤,首发症状常出现于服用阿司匹林后第2~7d,以意识模糊、呕吐、定向力障碍和好斗为特征。咳嗽可用苯丙哌林、咳必清,咯痰可用羧甲司坦、盐酸溴已新,鼻塞可用呋麻液等。

9.3  抗病毒治疗

9.3.1   M2蛋白抑制剂:包括金刚烷胺、金刚乙胺,仅对A型流感有效,易产生药物抵抗。治疗方法为0.1g, 一日二次, 口服,疗程5d。主要不良反应为头晕、失眠等中枢神经刺激症状和消化道症状。此类药物已很少使用。M2蛋白抑制剂对新发流感是否有效尚不能确定。

9.3.2  HA抑制剂:包括扎那米韦吸入剂、奥斯他韦片剂,对A型和B型流感均有效,较少产生药物抵抗。扎那米韦用于12岁以上患者,治疗方法为5 mg,吸入,12 h一次,疗程5d。奥斯他韦用于各年龄患者,成人剂量75mg, 一日二次, 口服;儿童剂量2mg/kg,一日二次, 口服;疗程5d。不良反应少见。48h内使用HA抑制剂可使经典型流感病程缩短0.4~1.0d,并使经典型流感患者出现继发感染的危险性减少29%~43%[30]。HA抑制剂对新发流感是否有效有待于进一步临床观察。

9.4  继发感染治疗

出现继发性细菌感染时,应根据临床情况或痰培养和药物敏感试验选用相应的抗菌药物。注意长期大量应用多种抗菌药物的“经验治疗”可导致真菌感染。

9.5  重症患者的治疗

重症患者应当入住ICU。有低氧血症的患者应在保持呼吸道通畅的条件下积极进行吸氧,使血氧分压超过60mmHg。如吸氧不能有效纠正低氧血症,应及时建立人工气道,进行机械通气。出现多脏器功能失代偿时,应当采取相应的治疗措施。机械通气过程中应注意室内通风、空气流向和职业防护,防止交叉感染。

10  预防

10.1  经典流感

患者应隔离1周或至退热后2d。非住院患者外出应戴口罩。流行期间暂停集会和集体活动,到公共场所应戴口罩。室内应保持空气新鲜。病人用过的食具、衣物、手帕、玩具等应煮沸消毒或阳光暴晒2h。与流感患者密切接触者,可用奥斯他韦预防,成人75mg,儿童2mg/kg,每日一次,连用至少7d,并应从与病人接触后2d内开始用药;在流行季节,有糖尿病、心肺疾患、高龄和童龄人群,可用奥斯他韦预防,成人75mg,儿童2mg/kg,每日一次,连用6周。奥斯他韦预防可使流感发生的危险性减少70%~90%[30]。流行季节前1~3月,也可用流感疫苗预防。减毒活疫苗采用鼻腔接种,使之产生轻度上呼吸道感染,或得特异性免疫力。每人每次0.5ml,但老人、孕妇、婴幼儿、有慢性心肺疾患及过敏体质者慎用;灭活疫苗采用皮下注射,副作用小,仅用于减毒活疫苗禁忌证者,每次剂量,成人1ml,学龄前儿童0.2ml,学龄儿童0.5ml。

10.2  新发流感

减少与禽类接触,尤其是与病、死禽类的接触。因职业关系必须与禽类接触者,应戴口罩和穿防护服。加强禽类疾病和禽类密切接触者的监测。与病、死禽类或新发流感患者有密切接触史者,一旦出现症状,应立即进行流行病学调查,采集病人标本并送至指定实验室检测,同时采取相应防制措施。规范收治新发流感的定点医疗机构的医院感染控制措施。加强检测标本和实验室禽流感病毒株的管理,严格执行操作规范,防止实验室感染及传播。目前没有可靠证据证明奥斯他韦预防新发流感的有效性,也没有相应的可供临床使用的疫苗。

摘自:张占卿.世界感染杂志,2006,6(1):293-298 。

张占卿
张占卿 主任医师
上海市公共卫生临床中心 肝病科
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