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张振春 三甲
张振春 主任医师
临沂市人民医院 风湿免疫科

风湿病钙质沉着症的研究进展

      钙质沉着症或称营养不良性软组织钙化, 通常发生于正常钙磷代谢中的坏死失活组织。在风湿病中, 通常见于系统性红斑狼疮、硬皮病或皮肌炎等的皮下组织中, 可由于反复局部炎症刺激导致肌肉萎缩、关节挛缩和皮肤溃疡。现就风湿性疾病中钙质沉着症的研究进展综述如下。临沂市人民医院风湿免疫科张振春

     一、发病机制营养不良性钙化的病理生理变化包括组织结构性损伤、组织缺血缺氧、组织老化及易于钙化的遗传基因等。不论哪种方式使钙化平衡被打破, 或钙化启动因子的启动, 都会出现钙化, 但详细的机制仍然不明。钙结合氨基酸( CBAA )和羧基谷氨酸被发现在钙沉着病的患者中水平增加。另外, 乳碱钙沉着中的巨噬细胞、IL- 6 、肿瘤坏死因子及IL 1在血清中的水平 , 均提示活化的巨噬细胞参与了青少年皮肌炎患者钙质沉着症的发生。另一方面, K im 推测细胞凋亡更有可能是生理和病理性钙化的潜在机制。

    二、临床特征

     1. 一般特征: 钙质沉着症可以是一种局限的钙沉着, 在皮肤及皮下组织中, 尤其是在指间关节的伸侧面; 也可以是广泛的沉着于皮肤和皮下组织中, 在关节周围或是反复损伤组织的深部。钙沉着可蓄积成硬结诱发肌肉的萎缩、挛缩。在一些病例中,钙质沉着症可引起局部炎症反应, 类似感染。钙化的结晶性代谢物损伤, 可导致皮肤溃烂。

    2. 系统性硬化病( SSc): 皮下的钙质沉着由羟磷灰石沉着物组成, 易出现于反复轻微损伤的部位,如前臂、肘、手指等, 多见于局限性硬皮病患者, 尤其是抗着丝点抗体阳性患者。Robertson 等报道25%的硬皮病患者中有钙质沉着症, 通常是那些局限性硬皮病患者。另有报道假黄瘤样钙化和营养不良性钙质沉着症可见于局限的线性硬皮病。通常钙沉着物仅作为皮下异物存在, 很少由于羟磷灰石释放到周围组织中引起局部炎症。SSc患者指端的痛性钙化可能是由于局部缺血和神经痛所致。

     3. 多发性肌炎( PM )和皮肌炎( DM ) : 钙质沉着症通常见于皮肌炎, 尤其儿童期起病的患者。文献报道, 30% ~ 70%的幼儿皮肌炎患者出现钙质沉着症, 严重者出现在疾病晚期而致残。最初合并钙质沉着时皮肌炎很容易被控制, 但多数患者在发病初期会延误治疗。钙质沉着可以出现在皮内、皮下、筋膜或者肌肉内, 多见于反复轻微损伤的部位, 如肘、膝关节的屈侧面或臀部。合并症有皮肤溃疡并可引流出钙样物质、继发感染及关节挛缩导致躯体功能障碍等。钙质沉着症在幼儿皮肌炎患者中有以下几种不同的形式: 表皮分散的小的斑块, 或通常位于四肢末端不影响功能的小结节; 当沉着物出现于关节周围时, 会干扰关节活动, 偶尔在皮肤溃疡处有代谢物出现; 弥漫的沉着物沿着肌筋膜分布可限制关节活动并导致疼痛; 混合型包括以上三型。泛发的浅表钙化或X线提示骨骼外带状和网状钙化灶, 见于严重但不典型的红皮症患者。

     4. 系统性红斑狼疮( SLE ) : 钙质沉着症在SLE患者的临床表现类似于其在SSc或DM 中的描述,有皮下钙化、溃疡形成以及局部感染或挛缩。Okada等报道在SLE 患者中有40% 的异位钙化的高患病率, 其中7%累及周围的血管, 33% 累及关节周围的区域, 17%位于其他软组织( 7% 为多发) ; 同时报此类患者因钙化的斑块导致狼疮患者冠脉疾病的早发, 而这越来越成为狼疮患者疾病活动和死亡的主要原因。文献报道, 1 例老年狼疮患者有脑部钙化情况, 但血管和神经系统钙化与关节周围和软组织钙沉着之间是否有联系还少有报道。

     三、治疗对于阻止和减少钙沉着症的治疗现在还无公认的药理学标准。华法林、秋水仙碱、丙磺舒、二膦酸盐、地尔硫的试用都获得了一定程度的成功。米诺环素、氢氧化铝和水杨酸疗法, 是减少GCGA 分泌的有代表性的附加治疗手段。积极治疗幼儿皮肌炎患者的目的在于迅速完成和完全控制肌肉的炎症, 改善预后和减少钙质沉着的发生。

    1. 华法林: 华法林可影响参与谷氨酸羧化作用的酶。一个试验性研究选择了4例皮肌炎或硬皮病的患者, 每天服用1mg 华法林, 共18 个月, 结果显示, 2例在浓缩尿中查GCGA 降低, 接下来进行的双盲安慰剂研究发现接受华法林1mg /d的患者在18个月后经ECT发现放射性核素摄取降低, 而接受安慰剂的患者未发现这种变化; 这种小剂量华法林的治疗未发现不良反应。Cuk ierman等报道了3例系统性硬化患者中有2例用小剂量华法林治疗后果好。

     2. 秋水仙碱: 钙沉着引起炎症是导致与钙质沉着症相关的病死率明显增加的原因。依赖于细胞膜的白细胞趋化和吞噬作用可被秋水仙碱所抑制。因此, 临床上秋水仙碱用于抑制继发钙沉着的炎症、假性痛风和钙化性滑膜炎。

     3. 丙磺舒: 丙磺舒是一种氨苯磺胺的衍生物, 抑制尿酸在近端小管的重吸收。Eddy 等报道了1例严重的幼儿皮肌炎钙质沉着症患者经丙磺舒250~ 1500mg /d治疗, 获得成功。

     4. 二膦酸盐: 二膦酸盐减少了钙循环, 对巨噬细胞吞噬系统有强大的影响作用。最近, 二膦酸盐用于治疗皮肌炎患儿和钙质沉着症患者, 在炎症、异位钙化、改善活动范围等方面疗效显著。与二膦酸盐制剂的作用机制相比, 氨基二膦酸盐在抑制酶活性和细胞凋亡方面具有更好的效果, 因此氨基二膦酸盐在本病的治疗中具有更好的效果。

      5. 地尔硫: Farah 等报道了1 例硬皮病CREST型患者, 应用地尔硫240mg /d, 治疗5年,临床进展停止, 而且软组织病灶放射性骨扫描摄取减低。Palm ieri等治疗了4 例原发性或CREST相关的钙质沉着症患者, 240~ 480mg /d, 治疗1~ 12年, 随着钙质沉着的减少, 延长地尔硫的治疗。文献报道1例皮肌炎患儿, 应用地尔硫治疗, 5mg /( kg.d) , 治疗21个月后有显著好转。相反, 也有人提出与SSc相关的钙质沉着症用地尔硫治疗是无效的。

     6. 氢氧化铝: 文献报道, 氢氧化铝治疗DM 相关的钙质沉着症疗效好, 且无不良反应, 但机制不明,考虑可能与磷结合铝盐有关。Park等报道用这种方法长期治疗有严重皮下钙化的SLE 患者, 能缓解病情, 减少病灶的大小和软化沉积物坚硬度, 但是不能完全缓解。

     7. 米诺环素: 小剂量米诺环素治疗SSc中的钙质沉着症, 有效且耐受性好。9 例患者最早起效时间为治疗后1个月, 平均消退时间为月 。

     8. 皮质激素的靶点注射: 皮质激素可以有效缓解和控制钙质沉着症并减少SSc 继发的钙质沉着症。

     9. 新的可能的钙质沉着症治疗方案: 许多新的小分子生物试剂仍在经受评价中, 如环孢素A、静脉内的免疫球蛋白和肿瘤坏死因子拮抗剂等。他克莫司、霉酚酸酯、来氟米特等药物在治疗原发性疾病继发钙质沉着症的患者中是否有价值还在进一步的研究中。


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张振春
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