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张振海 三甲
张振海 主任医师
山东省立医院 肝胆外科

胃肠肽类激素对胆囊及Oddi括约肌运动功能影响的研究进展

胆囊结石是世界范围的常见病、多发病,其发病率呈上升趋势。在我国,胆结石的平均发病率为8%左右,其中80%以上为胆囊结石。近些年来,人们认识到胆囊及Oddi括约肌运动功能障碍在胆囊结石发病过程中扮演重要角色。众多神经和激素因素及其相互作用对胆囊及Oddi括约肌运动功能及胆汁排出起调节作用。很有必要对这些因素进行深入研究以探讨胆囊疾病的病因并对治疗提供帮助。本文将对近些年来几种主要的胃肠肽类激素对胆囊及Oddi括约肌运动功能影响方面的研究报道进行回顾性总结分析。山东省立医院肝胆外科张振海

1.胆囊收缩素(CCK)

1.1胆囊收缩素对胆囊功能运动的影响

CCK是调节人类胆囊运动的主要激素,在肠相胆囊排空中发挥重要作用, 对胆囊具有强烈的收缩作用。CCK是通过与胆囊平滑肌的CCK受体结合后发挥作用的。离体试验证实CCK对胆囊的收缩作用具有剂量依赖性,随剂量的增加,胆囊压力增高,胆汁排出增多。CCK的作用具钙依赖性,使用钙离子拮抗剂可对抗其胆囊收缩作用。相反,高钙血症不仅能促进胰液分泌,而且能增强CCK的胆囊收缩作用。特异性CCK受体阻滞剂氯谷胺及MK-329可使空腹胆囊体积增大,并减弱CCK诱导的餐后胆囊收缩。

对CCK-A受体基因阴性及阳性小鼠的对照研究表明,CCK-A受体基因阴性小鼠胆汁淤滞及结石形成明显高于阳性小鼠,可见CCK-A受体基因缺陷导致的胆囊运动功能不良在胆囊结石形成中发挥重要作用。[1-2] 研究亦证实胆囊结石患者胆囊组织中CCK受体表达明显降低。[3-4]

1.2胆囊收缩素对Oddi括约肌运动功能的影响

一般认为, 胆囊收缩素对人类Oddi括约肌具有松弛作用。CCK可直接作用于Oddi括约肌或间接通过神经机制调节Oddi括约肌功能。其受体广泛分布于Oddi括约肌及其节后副交感神经纤维,通过胆碱能机制使Oddi括约肌松弛。测压研究显示CCK-8可显著降低Oddi括约肌基础压力。但CCK并不能缓解Oddi括约肌痉挛,如Krishnamurthy et al[5]研究发现Oddi括约肌痉挛患者在使用CCK-8后胆囊收缩,胆汁返流入肝内外胆管,而停止注射时胆汁返流入胆囊。

对于家兔及草原土拨鼠来说, 恰恰与人类相反, CCK对其Oddi括约肌具有兴奋作用。[6-7] Zheng等[6]的研究发现对家兔进行胆囊空肠吻合后Oddi括约肌紧张性收缩加强,而自发性收缩减弱了,其原因为手术后Oddi括约肌对激素作用的敏感性下降了。提示在Oddi括约肌功能障碍患者行胆囊空肠吻合术可能起不到治疗作用。

2.生长抑素(Somatostatin,SS)

2.1生长抑素对胆囊运动功能的影响

生长抑素是含14个氨基酸的小分子肽,在体内分布广泛,是一种中枢性神经递质。一般认为生长抑素对胆囊收缩具有抑制作用。[7]  与正常人相比, 腹部疾病患者空腹SS水平升高,而餐后CCK水平下降。[8] 生长抑素瘤患者约有80%患有胆囊结石,实验证实外源性生长抑素对此病患者的胆囊排空具有抑制作用,提示生长抑素在此病患者胆囊结石形成过程中发挥重要作用。 Moschetta et al[9]使用生长抑素长效类似物奥曲肽治疗肢端肥大症患者,发现其使用导致CCK水平下降,胆囊排空障碍。8个月后7名患者中的6名(85.71%)罹患胆囊结石。Drewe et al [10] 的研究显示生长抑素类似物兰乐肽对正常人胆囊运动功能有抑制作用。Vu et al [11] 研究了餐后晚期即休止期(餐后2小时后)生长抑素对胆囊运动功能及肽类激素水平的影响,发现与生理盐水组相比, 生长抑素组餐后晚期胆囊收缩明显减少,餐后早期两组间CCK, PP, PYY及神经紧张素水平无明显差异,而在餐后晚期上述激素浓度在生长抑素组明显降低,可见生长抑素可使餐后晚期胆囊收缩减弱,胃肠肽类激素分泌减少。上述研究显示,无论是内源性还是外源性的生长抑素均可对胆囊运动起到抑制作用,并可调节CCK等胃肠肽类激素的血浆水平。

2.2生长抑素对Oddi括约肌运动功能的影响

目前,对生长抑素对Oddi括约肌的作用尚存在争议。一些学者认为生长抑素对Oddi括约肌的作用表现为双相性,即小剂量时有兴奋作用,大剂量时则表现为抑制作用。 [12-13]另一些则认为有抑制作用, 如生长抑素对非胆源性胰腺炎患者及胰腺炎犬的Oddi括约肌具抑制作用。[14-15] 生长抑素类似物奥曲肽应用于ERCP时未能减少急性胰腺炎的发生,可能与奥曲肽引起基础压升高有关。奥曲肽诱导的基础压升高抑制了胆胰液的流出,胆道造影证实,在应用善宁后60分钟内未观察到造影剂进入十二指肠[16]。孔静等[17]研究发现临床上应用生长抑素及其类似物时,要注意给药浓度,因为其小剂量时兴奋Oddi括约肌,可引起基础压升高,抑制胆胰液流出,加重梗阻因素,从而影响疗效。李桂臣等[18]研究发现生理情况下,思他宁可抑制犬SO运动, 胰腺移植后,思他宁对移植物SO起直接激动作用。

3. 血管活性肠肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)

3.1血管活性肠肽对胆囊运动功能的影响

血管活性肠肽存在于消化道D1细胞及周围神经系统,对胆囊运动具有抑制作用。当迷走神经受到刺激后,VIP释放增加,抑制胆囊收缩。傅华群等[19]发现在诱发豚鼠胆囊结石形成过程中胆汁中的VIP和胆囊壁上的VIP受体最大结合容量(Bmax)值增大。研究显示胆囊结石患者胆汁及胆囊壁组织中VIP水平升高,VIP受体表达增强。但对血浆VIP水平是否升高存在争议。[20-21] 体外实验亦证实VIP可拮抗CCK导致的胆囊肌条收缩。[22]

3.2血管活性肠肽对Oddi括约肌运动功能的影响

一般认为VIP对Oddi括约肌运动功能具有抑制作用。Bandyopadhyay证实了负鼠Oddi括约肌存在VIPmRNA的表达。[23]Zou 等发现单独注射VIP对豚鼠Oddi括约肌运动无明显影响,但同时使用CCK时VIP可拮抗CCK对Oddi括约肌的作用。[24] Guelrud et al[25]发现在使用经皮电刺激神经治疗Oddi括约肌功能障碍患者时,Oddi括约肌的松弛伴随着血浆VIP水平升高。

4. 胃动素(Motilin,MOT)

4.1胃动素对胆囊运动功能的影响

胃动素(Motilin,MOT)是由胃肠道内分泌细胞(MO)分泌的神经肽类激素,具有强烈的上消化道机械运动及肌电活动的作用。MOT能促进胆囊平滑肌的收缩,刺激胆汁分泌。研究显示胆囊结石患者血浆胃动素水平明显升高。Kamerling et al [26]对正常受试者及功能性消化不良患者使用胃动素后发现胆囊体积较对照组明显减小,而以消化不良患者最显著。Luiking et al [27]研究发现在移行性运动复合波(MMC)III期前血浆MOT升高,胆囊部分排空。注射MOT可使MMCIII期提前出现。红霉素及克拉红霉素因其胃动素类似效应均可使胆囊排空增强。[28]

4.2胃动素对Oddi括约肌运动功能的影响

胃动素对Oddi括约肌具有刺激作用,可引起Oddi括约肌收缩,其效应与剂量呈相关性。研究亦显示对于迷走神经切断或内脏神经切断术患者,六甲双铵或普萘洛尔均不能阻断胃动素对Oddi括约肌的兴奋作用,阿托品﹑美西麦角及酚妥拉明可部分阻断其效应,而河豚毒素及纳洛酮可完全阻滞其作用。可见胃动素对Oddi括约肌的作用是通过阿片能﹑5-羟色胺能及胆碱能神经元发挥作用的。[29]

5.其它胃肠肽类激素

5.1 胃泌素(Gastrin):胃泌素是胃酸分泌的主要调节激素,主要由G细胞产生,与CCK结构相似。胃泌素通过与CCK-B/胃泌素受体结合发挥作用,在大剂量时刺激胆囊收缩。Montet et al 研究显示胆石症患者血清胃泌素与正常对照组无明显差异。[30]胃泌素对Oddi括约肌作用方面的研究较少,据报道胃泌素可升高Oddi括约肌基础压力及收缩幅度。陈晓星等研究显示胆囊切除术后腹痛患者可能存在高张力性Oddi括约肌运动障碍,且与血清胃泌素水平升高有关。

5.2 胰泌素(Secretin):胰泌素是第一个被发现的胃肠肽类激素,由27个氨基酸组成。胰泌素单独使用可抑制猫胆囊对水分的吸收,但对胆囊运动无明显影响。动物实验证实促胰液素能松弛Oddi括约肌。Car-Loche及Gregg等人发现血清促胰液素水平升高,可选择性的使胰管Oddi括约肌松弛。

5.3 蟾皮素(CER)和胃泌素释放肽(GRP): CER是一种在青蛙的皮肤、脑组织及胃肠道中发现的多肽,它与哺乳动物的GRP有相同的生物活性。GRP可通过CCK介导诱发人胆囊收缩。使用GRP受体阻滞剂可抑制胆囊收缩及胃排空。[31] 使用蟾皮素或胃泌素释放肽可松弛Oddi括约肌,使基础压降低。而此影响与是否行胆囊切除无关。

5.4 P物质:它是第一个在脑组织和胃肠道都找到的多肽。一般认为P物质促进胆囊收缩。研究证实胆石症患者基础及餐后血浆P物质水平均比正常对照者高。P物质可直接刺激Oddi括约肌引起Oddi括约肌基础压升高,经括约肌流量减少。对Oddi括约肌具有兴奋作用。[32]

5.5 胰多肽家族:包括胰多肽(PP)、YY多肽(PYY)和神经肽Y(NPY)。PP可促进胆囊松弛,调节和促进餐后胆囊再充盈。PYY对胆囊松弛有松弛作用,可使CCK引起的胆囊排空后的再充盈加速。胆囊结石患者空腹血浆胰多肽水平明显升高。[32]YY多肽可抑制餐后头期胆囊收缩,而不影响胆囊最大排空,其作用与迷走神经有关。[33] PYY可抑制胆囊收缩素对草原土拨鼠Oddi括约肌的兴奋作用。而神经肽Y对草原土拨鼠Oddi括约肌具有兴奋作用。

总之,多种胃肠肽类激素对胆囊及Oddi括约肌的运动的功能及胆汁排泄起调节作用,其分泌失调将对胆道运动产生影响,从而在胆系结石的形成过程中发挥作用。

 

 

   

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