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张智海
张智海 主任医师
航空总医院 脊柱外科

Segawa病,即多巴胺反应性肌张力障碍

Segawa

一、概述中国医科大学航空总医院脊柱外科张智海

Segawa病,即多巴胺反应性肌张力障碍(Dopa-responsive dystoniaDRD)又称少年性遗传性肌张力障碍帕金森病,占所有肌张力障碍患者的5-10%,患病率约为0.5/100。最早于1976年由Segawa等报道,多于儿童早期发病,以昼夜波动性肌张力障碍和帕金森综合征为主要症状,小剂量多巴胺制剂治疗可以获得快速持久的治疗效果。

二、病因及发病机制

Segawa病多为常染色体显性遗传,其外显率不完全,存在散发病例。目前研究认为,位于14号染色体长臂(14q22.1-22.2)上的三磷酸鸟苷环化水解酶1guanosine triphosphate cyclohydrolase 1GCH-1)的基因突变是常染色显性遗传Segawa病的发病原因Segawa病也可以表现为常染色体隐性遗传,此类Segawa病多为由酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylaseTH)基因的突变引起,除此之外,也存在墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductaseSPR)基因和6-丙酮酰-四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthasePTS)基因突变的报道。GCH-1基因突变导致 GCH-1活性降低,影响四氢生物蝶呤的合成。患者体内 GCH-1 酶活性并未完全消失,而是保持在一个较低水平,但并不足以支持长时间的四氢生物蝶呤合成,因此患者可出现症状昼夜波动性。四氢生物蝶呤是细胞中的一种重要辅酶,直接影响酪氨酸羟化酶的活性。因此,GCH-1基因突变导致了酪氨酸羟化酶的活性下降,进而造成酪氨酸代谢异常及多巴胺合成障碍,纹状体内多巴胺水平降低,出现肌张力障碍及帕金森综合征的临床表现,同时也可引起儿茶酚胺递质的紊乱,出现精神症状。病理学研究发现了Segawa病患者的基底核区域与其他类型运动障碍性疾病不同的病理改变,即基底核区域内各核团的结构基本正常,黑质纹状体通路结构正常,无明显变性改变,纹状体内多巴胺水平降低,但黑质多巴胺能神经元数目正常,无Lewy小体。

三、主要临床表现

Segawa病多为儿童期缓慢起病,也有成人期发病的报道。Segawa病以女性多见,男女患病比例为1:2.5-1:4Segawa病病情大多缓慢进展,若不经治疗,5-6年后症状可达到高峰。对于Segawa病而言,其贯穿疾病全程的主要症状是姿势性肌张力障碍,而非动作性肌张力障碍。Segawa病多以单肢远端肌张力障碍为首发症状(例如马蹄内翻足、行走困难、书写痉挛等),随后可累及其他肢体、腰部、颈部及面部及全身,表现为手足徐动、挤眉弄眼、耸肩、颈部痉挛等不自主运动。成年起病者主要表现为类似帕金森综合征的症状(例如震颤、僵直、运动迟缓、面具脸、姿势步态异常、站立困难及情绪低落等),病情严重时可出现头颈强直、吞咽及发音困难等表现。Segawa病早期症状有明显的昼夜波动性,晨轻暮重,睡眠后改善。查体可见运动迟缓、静止性震颤、四肢肌张力齿轮样或铅管样肌张力增高,共济运动差,腱反射活跃或亢进,病理征阳性。后期可出现自主活动困难,咽反射减弱,四肢肌张力降低,腱反射减弱

Segawa病患者可并发脊柱畸形,可以表现为脊柱侧凸、脊柱后凸、腰椎过度前凸等,甚至在部分患者中,脊柱畸形可以成为Segawa病的主诉(图3-5-1。部分学者认为脊柱畸形的发生与躯干肌肌张力障碍相关,并且脊柱畸形的预后直接与Segawa病初次诊断以及开始左旋多巴治疗的时间密切相关,Segawa病的诊断与左旋多巴的治疗越及时,患者脊柱畸形的预后越好

Segawa病最有用的诊断试验是对小剂量左旋多巴试验的显著阳性反应,小剂量左旋多巴即可快速改善Segawa病的肌张力障碍症状,疗效持久,且不引起运动并发症。代谢检查如苯丙氨酸负荷试验以及脑脊液中神经递质、GCH-1酶水平测定等方法可帮助诊断SegawaGCH-1基因突变检测可以明确诊断,但是需要注意的是,除GCH-1基因外其他基因的突变也可导致Segawa病的发生。辅助检查,如脑电图、CTMRIPET等检查常为阴性结果

对于儿童期起病,出现单一肢体或多个肢体肌张力障碍,且肌张力障碍存在昼夜波动性,家族内有类似疾病史,对小剂量多巴胺药物反应性良好者,应考虑诊断Segawa病。Segawa病的具体诊断标准如下:(11-10岁发病,伴有足的肌张力不全,极少数在成年有姿势性震颤;(2)症状明显的日间波动,随年龄增长而减弱;(320岁以前病情进展,而随年龄增长减缓,40岁后不再进展;(4)主要症状,下肢为主的姿势性肌张力不全、可发生头后仰的痉挛性斜颈、无轴性扭转肌张力失常或动眼危象;(5)后期发生8-10Hz的姿势性震颤,无帕金森病的4-5Hz的静止性震颤;(6)运动迟缓表现在后期,动作性活动保持至晚期;(7)全部腱反射亢进,某些有踝阵挛或纹状趾,无病理征;(8)左旋多巴疗效明显、持续有效,无任何副作用;后期有可能减量;初期10年感到左旋多巴不能阻止进展;(9)有左侧优先受累的倾向;(10)女性多见;(11)矮身高;(12)常染色体显性遗传,外显率低,故也可为散发病例。当然,Segawa病也需要与少年型帕金森病、扭转痉挛、肝豆状核变性以及其他类型的肌张力障碍等疾病相鉴别。少年型帕金森病也可在儿童期发病,也可表现为姿势性肌张力障碍,并且对左旋多巴胺治疗有效。但是,少年型帕金森病的症状一般无晨轻暮重的特点,常规剂量多巴胺制剂可有一定治疗效果,但对小剂量多巴胺反应较差,并且存在开关现象和剂末现象。扭转痉挛,又称为扭转性肌张力障碍,是一种常染色体显性遗传病,其主要由扭转素A基因异常导致。其临床表现主要分为两种类型,一种是姿势性肌张力障碍,第二种为运动性肌张力障碍。扭转痉挛对左旋多巴胺无反应,这是扭转痉挛与Segawa病的鉴别点。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底核损害为主的脑变性疾病为特点,其临床症状主要表现为多为粗大震颤、肝硬化、肝功能障碍,查体可以发现角膜可出现Kayser-Fleischer环,实验室检查可以发现血清铜蓝蛋白水平下降等。

四、合并脊柱畸形的治疗

Segawa病患者经早期诊断、早期治疗,可迅速、持久地改善肌张力障碍症状,部分患者可

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主编:沈建雄  副主编张智海

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张智海
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