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张志瑢 三甲
张志瑢 主任医师
山东第一医科大学第二附属医院 血液内科

2010年原发性免疫血小板减少症诊断与处理国际共识(总论及成人部分)

摘要 伴随着新类型药物的应用及病理生理学的进一步研究。以前原发性免疫性血小板减少症的诊断及治疗指南需要修正。实际上,治疗方式的选择仍然取决于临床专业知识或病人的选择而不是高质量的临床试验证据。这篇共识的目的在于回顾新近发表的文献并由此提出成人、儿童及孕妇ITP的诊断及治疗建议。在本文章结论部分的图表,其数据来源於在线附录的论文,其目的是帮助临床决策。丽水市人民医院血液科曲志刚山东第一医科大学第二附属医院血液内科张志瑢

序言 原发性免疫性血小板减少症(ITP,primary immune thrombocytopenia)是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的疾病,其外周血小板少于100 x 109/L,并且无明显原发和/或导致血小板减少的基础疾病。直到最近,ITP仍然被看做特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)的简写。由于认识到该病本质上与免疫介导有关,而且大部分患者无明显的出血征象,故病名修改为原发性免疫性血小板减少症。ITP血小板减少的机制已经由传统的抗体介导引起血小板破坏增加转变为更为复杂,即T细胞介导的作用及血小板产生失衡。最近的流行病学调查发现在成人中,在中年阶段(30-60岁),女性发病率较高,其它阶段,ITP发病率男女比例无差别。ITP根据持续时间可分为新诊断、持续性(持续时间在3-12月)及慢性(持续时间≥12月)。在成年人,典型病例一般为隐匿发病,病前无明显的病毒感染或其他疾病史,病程为慢性过程。在儿童,一般病程短暂,至少有2/3患儿在6月内自发缓解。症状及体征也差别很大。许多患者没有症状或只有轻微的出血,而部分患者有明显的出血,如消化道、广泛的皮肤粘膜出血或颅内出血。出血的严重程度部分上与血小板减少的程度相关,但并非完全相关。其他一些因素,如年龄、生活因素、尿毒症等与出血风险也有关系,在选择适当的治疗方式时要充分考虑。

通过对ITP患者诊断和处理的广泛调查形成本共识。该共识的目的为评论新近发表的文献和提供诊断和治疗建议。最终的决定对于患者而言,取决于医生的专业知识和对患者个体情况的详细检查。

方法 专家组成员的组成 22位成员均为有名的ITP临床和研究专家,来自北美(美国7位、加拿大1位)、欧洲(法国1位、意大利1位、西班牙1位、瑞士1位、英国8位)和澳大利亚(1位)。

文献评估 以“免疫性血小板减少性紫癜( immune thrombocytopenic purpura)”、“特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)”、“ITP”、“自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura)”在NLM的PubMed数据库对相关的英文文献进行查询。随后应用对应的MedLine MeSH词条和相互参考对初步查询结果进行筛选。同时参考2003年-2007年欧洲血液病协会(EHA)、美国血液病协会(ASH)以及国际血栓形成及止血学会(ISTH)年会的相关文献。共识中的证据水平和推荐等级应用特别的评分系统。随机对照试验(RCTs)被认为有最高证据等级,相反,病例报告或专家观点证据等级最低。推荐的等级水平基于支持的证据水平。证据水平在整个共识准备过程中通过专家委员会面对面的会议进行审查。在审查过程中,文献作者均可对其文献的等级进行质疑。在本共识中出现的相关数据和表格附录均在Blood网站提供。

对疑似ITP患者的诊断方法

疑似ITP的成人及儿童患者的诊断工具在共识中被分为3个部分。当现病史、体检、全血细胞计数、外周血片检查不支持其他病原学导致的血小板减少时。无“金标准”检查来明确诊断ITP。对ITP特异性治疗有反应,如IVIG、静脉用anti-D可支持诊断,但有反应也不能排除继发性ITP。

现病史 血小板减少可由许多原因引起,如全身性疾病、感染、药物和原发于血液系统的疾病。在大约60%的儿童病例有感染史。注射麻疹流行性腮腺炎风疹菌苗后发生ITP的风险增加。以前手术、牙科、创伤后的出血应考虑有慢性血小板减少或其他血液系统疾病。如果已诊断ITP,糖皮质激素的禁忌症和慎用情况要注意。如果患者长期有对治疗无反应血小板减少及有家族性血小板减少或出血疾病,要考虑到遗传性血小板减少症。

急诊医生对初诊的表现为出血和紫癜的年轻患者要注意是否有药品滥用的可能(IV级证据)。有感染的儿童如患有脑膜炎双球菌感染者通常有其他全身症状可快速鉴别。

体格检查 体格检查除了检查出血表现外其它按常规进行。轻度的脾脏增大在较年轻患者中可以出现,但是如果是中度或重度肿大需要考虑其它原因。有些症状如发热、体重减轻、肝肿大、淋巴结肿大需要考虑继发性疾病,常见的如HIV感染、系统性红斑狼疮、淋巴细胞增生性疾病等。

外周血细胞计数 ITP的特点是外周血只有血小板减少而其他各系正常。部分患者由于失血可有贫血存在,和失血程度成比例。持续出血可导致铁缺乏(证据IV级)。网织红细胞计数对明确是红细胞生成不足还是破坏过多有帮助。

外周血片的评价 血液学专家或病理学专家对外周血片进行评估对诊断ITP是首要的。由此可证实与ITP不相符合的其它病变。如血栓性血小板减少性紫癜-溶血尿毒素综合征出现破碎红细胞,MYH9相关性疾病出现的白细胞包涵体,过多出现的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。由于EDTA依赖性血小板凝集而导致的假性血小板减少需排除(证据水平III级)。

骨髓检查 骨髓检查在大于60岁的患者中可能会提供更多信息。在有全身症状和异常体征、部分脾肿大患者均需要骨髓检查,一般骨髓穿刺和活检同时进行。在形态学评估之外,流式细胞仪和细胞遗传学检查也可考虑(证据IIb-IV级)。流式细胞仪对继发于慢性淋巴细胞白血病和ITP患者的鉴别诊断有特殊意义。

幽门螺杆菌检查 幽门螺杆菌感染的检查最好通过尿素呼气试验或粪便抗原试验。可在有典型ITP成人患者进行 (证据水平 IIa级),可能对临床产生影响。血清学检测也可应用,但相比其它检测而言其灵敏度及特异性较差。此外,在应用IVIg治疗后的患者可出现假阳性。除非在高流行地区,儿童ITP不常规进行幽门螺杆菌检测。

HIV和HCV检查 HIV及丙型肝炎病毒感染导致的血小板减少在其出现其他症状之前的几年间很难和原发性ITP患者相鉴别。无论有无当地高流行性或患者有高危接触史,对怀疑有ITP的成人患者均推荐进行HIV和HCV检查。控制这些感染可能达到完全血液学恢复(证据水平IIa级)。

免疫球蛋白定量 成人免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)基础水平要求常规测定(证据IV级)。儿童ITP也可进行基础水平测定。在持续或慢性儿童ITP进行测定可作为重新评估评价的内容之一。低水平的免疫球蛋白可提示如普通变异性免疫缺陷症 (CVID)或选择性IgA缺陷症等疾病。应用免疫抑制剂治疗ITP与CVID可产生一定的混淆。最好的方法应该在应用IVIg前测定Ig,但一般情况下在知道结果之前该药以应用(证据IV级)。

直接抗人球蛋白试验(DAT) 有文献指出,在205位ITP患者中有22%(186个成人,19个儿童)直接抗人球蛋白试验阳性,但其临床意义尚未明确。DAT在下列情况考虑应用:贫血伴有网织红细胞计数升高、考虑应用anti-D免疫球蛋白。

血型Rh(D)分型 如果考虑应用anti-D免疫球蛋白就需要检查。

有潜在效用的检查

抗血小板抗体糖蛋白特异性抗体试验。对血小板特异性糖蛋白的抗体检查不作为常规推荐,因为血小板相关性IgG在免疫性和非免疫性血小板减少症中均升高(证据IV级)。

抗磷脂抗体 抗磷脂抗体(APLA)包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物,可在大约40%其它典型成人ITP患者中出现。而APLA出现并不影响ITP的治疗反应。在无抗磷脂综合征症状的情况下不作为常规检查。

抗核抗体在儿童ITP患者中出现抗核抗体试验(ANA)阳性可能预示为慢性。

抗甲状腺抗体和甲状腺功能 8%-14%的ITP患者跟踪发现出现临床甲状腺功能亢进症。其它出现抗甲状腺球蛋白抗体或最终发展为甲状腺功能减退或亢进。已有报道指出,有部分甲状腺功能减退症(可能是血小板产生减少)和亢进症(血小板生存缩短)可出现轻度血小板减少。伴随甲状腺功能恢复,血小板也恢复正常。测定甲状腺球蛋白抗体和促甲状腺激素(TSH)对鉴别患者是否出现临床甲状腺疾病有意义。

对其他急性和持续性感染的检查急性病毒感染和一些接种疫苗(活性减毒病毒)与血小板减少有关,一般是一过性的。部分慢性感染,如微小病毒和巨细胞病毒(CMV)也出现血小板减少。

未证明或不肯定的诊断试验

其他一些试验通常对ITP的鉴别诊断和指导治疗未证明有意义。

成人ITP的治疗

尽管RCT数据提供了新的ITP治疗方式(如romiplostin、eltrombopag),但只有几个RCT数据对成人应用传统治疗方式进行评价,而对其他治疗方式的评价更少。本文献提供了广泛的治疗方式。一个普遍原则是这些治疗必须适用于个体患者。所有治疗方式按字母顺序排列。以便体现无首选的特殊治疗。在不同的研究之间,疗效评价标准不同,导致对应用于个体病人的治疗方式直接比较产生困难。

由于现代药物花费的升高,新的治疗越来越贵,由此限制部分新的药物在某些国家的应用。医疗花费来源,不管来自于个人或公共健康基金系统,对治疗的选择产生影响。实际上,较多的医疗花费被抵消基于这些新的药物不是免疫抑制剂,已经历严格的随机对照临床试验和似乎有较高的效果。

谁应该被治疗?

有关因素对治疗决策产生影响,这些因素包括出血的范围、共存病出血易感性、特殊治疗的并发症、功能及生活方式、副作用的忍受程度、潜在的干预措施引起出血、护理的可行性、病人的期望、病人对疾病负担大的担忧及焦虑以及患者需要非ITP药物治疗可产生出血风险。

尽管出血死亡是主要涉及的问题,对17个成人病例研究的分析评价结果:每个成人病人每年出血死亡风险为0.0162-0.0389。超过60岁的患者和既往有出血的患者有更高的出血风险。出血和感染导致的死亡相当。

对于血小板计数大于50 x 109/L并有以下情况的患者一般很少治疗。这些情况包括:出血由于血小板功能异常或其它凝血缺陷、创伤、手术、明确可鉴别引起出血的共发病、强制性抗凝治疗、或在由于工作或生活方式引起的创伤的人群中。在讨论治疗时患者想法必须考虑。详细介绍基于共识的推荐:关于成人手术中的血小板数以在以前讨论并且已进一步修订。

一线治疗:对新诊断病人的最初治疗

不同研究中疗效标准不同,因此对个体病人治疗反应率的比较是不可能的。

糖皮质激素治疗 糖皮质激素是标准的初治治疗。另外,它们也能减轻出血,通过直接作用于血管壁独立的增加血小板数。不过,该类药物的副作用很快出现,并产生明显的副作用。随着时间的推移,其副作用经常大过它们的效果。强的松是治疗ITP标准一线治疗药物,一般情况下,强的松给予0.5-2mg/kg/d直到血小板数升高( 30-50 x 109/L),这需要数日到数周。这种治疗有效,但患者有出现糖皮质激素相关并发症的风险,这种风险随剂量和疗程有变化。为避免糖皮质激素相关并发症发生,强的松必须迅速减量,经常在有效者中停药,特别对于无效者,应该在4周后停药。

地塞米松虽然在治疗慢性难治性ITP患者中地塞米松已被放弃,近期2个大型的应用地塞米松作为一线治疗的临床研究结果表明,用地塞米松治疗可产生高的初期缓解率和可靠的持续反应(有效)率。应用地塞米松40mg/d4天(相当于强的松400mg/d)在新诊断的成人ITP患者中可产生50%持续反应。在另一项研究中,每14天给予地塞米松40mg/d4天共4个疗程,有86%反应率,74%反应中位持续时间为8月。RCT研究需明确评估这些鼓舞人心的结果,同时区分是否加地塞米松从疗效、疗效持续时间和毒副作用上为最佳糖皮质激素治疗方式。

甲基强的松龙肠外给予不同方案的大剂量甲基强的松龙治疗一线治疗无效的ITP患者可取得80%有效率,但其疗效维持时间短,需口服糖皮质激素维持治疗(证据IV级)。

IV anti-D IV anti-D适用于Rh(D)阳性,非脾切除术ITP患者。在有自身免疫性溶血性贫血患者避免使用,因为其可加重溶血。血型、DAT和网织红细胞计数在应用IV anti-D前需要检查。

IV anti-D可作为IVIG有效的替代治疗,因为它可在较短的时间内输注,产品来自较小的捐助池,并且有潜在有效时间维持长,同时有可能减少脾切除术的要求。两项研究已证实给予IV anti-D75ug/kg替代标准的50ug/kg,与应用IVIG相比,可增加总的血小板数。该药应用前推荐给予对乙酰氨基酚/对醋氨酚或糖皮质激素(如强的松20mg),可减少发热/寒战反应,特别是在较大剂量时。轻度贫血可能出现,与剂量有关。少数情况下可出现严重的副反应,甚至死亡,有血管内溶血、DIC和肾功能衰竭的病例报道(证据Ib-III级)。IV anti-D为混合性的生物血制品,其应用风险必须和患者解释清楚。近期安全问题已经增加,由于某些原因已导致它迅速从欧洲市场退出。在完全对其不良作用的本质评估之前,这种产品须慎重使用。一种更便利和可能更易耐受的的治疗途径,anti-D免疫球蛋白肌注或皮下注射已经在限制性、开放标签的成人和儿童慢性ITP临床试验应用,研究结果表明,大部分患者在一周内出现血小板增加,无严重的反应事件发生。对照性的前瞻性试验需要进行,以便把皮下或肌肉注射anti-D作为推荐治疗ITP的方法。

IVIG。自从20余年前开始使用大剂量IVIG,与糖皮质激素治疗ITP的对照研究已有很多,与后者相比,它能缩短起效时间。对于CVID的ITP患者在应用大剂量的IVIG后,应该在每隔3-4周给予0.3-0.4g/kg作为维持治疗。

尽管IVIG有较高的毒性,特别是头痛,并且需要长时间输注(至少需要数小时),但接受该治疗的患者在应用1g/kg(1-2次注射在2天)与以前的治疗方式相比(0.4 g/kg/d5天)24小时内更容易出现血小板升高。少见但严重毒性反应包括肾功能衰竭和血栓形成。对血源性疾病的恐惧仍然存在,但是近期无传染HIV、HBV和人类T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)情况出现。在部分患者中,糖皮质激素可促进IVIG的疗效。此外,伴用的糖皮质激素可能减低输液反应和避免无菌性脑膜炎。

急诊处理

对于需要急诊手术、高风险的出血、或活动性中枢神经系统(CNS)、GI、泌尿生殖系统出血的血小板减少患者需要立即升高血小板。在急诊处置中,改糖皮质激素为IVIG或anti-D可能有效,配合一线治疗更合适:强的松+IVIG作为治疗不能控制的出血急诊处理的推荐疗法,大剂量甲基强的松龙(HDMP)此时也有效。其它快速有效的治疗包括血小板输注,有可能与IVIG联合应用,紧急脾切除术。有证据表明,长春碱类也有快速起效的作用。

一般措施这些措施包括停止使用减少血小板功能的药物、控制血压、抑制月经、努力最大限度减少外伤(证据IV级)。实际上,部分患者需要口服抗凝药物或抗血小板药物(如有心支架的患者需要阿司匹林和/或氯吡咯雷),这就要求升高血小板的阈值。在肾功能减低的患者,应用去氨加压素增加止血,维持血红蛋白最低在100g/L。

血小板输注及应用或不用IVIG。在42%出血的ITP患者输注血小板后可增加超过20 x 109/L血小板,同时可减轻出血。在一项回顾性研究中,40例患者(证据IIb级)同时输注血小板和应用IVIG,出血减轻,足够血小板快速回复、极小的副作用(证据III/IV级)。

长春碱类作为单独用药,长春新碱可使小部分的慢性ITP患者的血小板升高(证据IV级)。实际上,在需要紧急治疗的患者中,长春新碱和其它药物联合应用是一种可能有效的方法(证据IIb级)。

急诊脾脏切除术 见“二线治疗:手术”中的“脾脏切除术”。

抗纤溶药物。抗纤溶药物,如口服或静脉应用的氨甲环酸和氨基己酸可阻止严重血小板减少患者的反复出血。实际上,此类药物在ITP患者中应用的效果没有进行随机对照试验的评估。氨甲环酸(1克,3次/日口服)和氨基己酸(1-4克每4-6小时一次,最大剂量24克/日)在口腔科和外科手术有特别效果。

没有明确疗效的急诊治疗方式

血浆置换术。血浆置换术在小的ITP患者队列研究中已进行。部分是急性ITP。慢性ITP患者未看到效果(证据III级)。

成人ITP的二线治疗

脾脏切除术和大量的药物已经作为ITP的二线治疗,其疗效差异很大。医生应根据患者的出血史、伴发病、患者的期望和依从性来确定个体化的治疗。二线治疗的重要目标是使患者的血小板增加到维持在无出血的情况下。可用的治疗方法有完全不同的作用机制,一般可将它们分为以下几类:一次治疗(或只用一个疗程)希望达到长期缓解(脾脏切除术、利妥昔单抗)、需要长期或不断应用(糖皮质激素、免疫抑制剂、血小板受体激动剂)。

根据临床应用,脾脏切除术一般在6月后才进行。这是由于患者的选择、其他的伴发病以及了解到部分患者在诊断后6-12月出现血小板自发性升高或推迟性缓解。甚至有些病人在诊断数年后出现自发性缓解。

二线治疗:内科方法。治疗方法按字母顺序排列,表明对治疗没有首选项。

硫唑嘌呤尽管没有新的资料,共识认为这种药物仍然有效。研究者报告在53例患者中(40例已进行脾切除术)给予硫唑嘌呤(150mg/d)中位18月的治疗,完全反应占45%。尽管持续治疗通常需要,但剂量逐渐减少。硫唑嘌呤在治疗其它疾病中有引起白血病的罕见病例出现,但到目前为止,硫唑嘌呤治疗ITP没有引起白血病的报告(证据III级)。

环孢素A 环孢素A(2.5-3mg/kg/d)作为单药或与强的松联合应用治疗ITP有效。但其副作用对部分患者不适用(如伴有肾功能不全的老年人)。据观察,对一线药物耐药的患者,超过80%出现临床好转,42%达到完全缓解(证据IIa级)。停止治疗后缓解为长期的(中位时间29月)(证据IIb级)。副作用一般为中等,而且是一过性的,这些副作用主要有乏力、肾功能不全、高血压及神经病变。

环磷酰胺应用环磷酰胺免疫抑制治疗,口服(1-2mg/kg/d至少16周)或静脉应用(0.3-1g/m2 1-3次间隔2-4周),该药主要在糖皮质激素治疗和/或脾脏切除术无效的患者中应用,反应率在24%-85%之间,毒性轻度到中度。目前有应用环磷酰胺治疗ITP和SLE患者发展为急性髓系白血病的报道。治疗ITP后一起的不育还没有引起足够的重视。

达那唑达那唑为一种减毒性激素,口服200mg,2-4次/日(10-15mg/kg/d),据报告,反应率为60%-67%(在57例给予脾脏切除术ITP患者> 50 x 109/L超过2月)。老年女性和脾切除术后患者反应率最高。

氨苯砜氨苯砜是一种中效的保留糖皮质激素的药物,通常给予75-100mg/d口服。该药可使对一线药物糖皮质激素治疗无效的患者脾切除术推迟多达32月。但该药对脾切除术后患者的反应率低。

男性患者有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症风险的在应用该药治疗前进行检查,并且在治疗过程中检测溶血和血红蛋白尿(证据III级)。

酶酚酸脂酶酚酸脂(MMF)是一种抗增生性免疫抑制剂,已证实在部分ITP患者中有效。MMF治疗需逐渐增加剂量(250mg逐渐最好增加到1000mg/d,2次/w,超过3周),在难治性ITP患者中可出现39%的血小板数增加,但不能维持(证据IIb级)。在一项回顾性分析中,总的反应率为78%(在3个月时最大反应> 80 x 109/L; 中位反应 30-80 x 109/L)。

利妥昔单抗几个正式的出版物已报告在ITP患者中应用利妥昔单抗。这些均基于以前已发表的共识。认为60%患者有效,大约40%患者出现完全缓解。反应出现在用药后1-2周到6-8周,部分患者有效持续时间在2月到5年,在15%-20%的初治患者则可达到5年以上。大部分患者可维持1年以上的完全缓解。如果复发,对治疗仍有反应(证据IIa-III)。一项前瞻性、开放标签、单臂2期临床试验随访2年后发现,33%的患者血小板计数超过50 x 109/L,40%患者超过30 x 109/L而无其他治疗。尽管目前研究应用的剂量为375 mg/m2, 小剂量(100 mg IV 1周1次共 4 周)也认为有效,但出现反应时间延长。到目前为止,治疗ITP的利妥昔单抗的标准剂量仍不明确,另外,由于潜在的毒性和高药价,以后的研究还需明确最佳剂量。近期研究表明,大剂量地塞米松联合利妥昔单抗作为初期治疗取得高的反应率。

利妥昔单抗不适宜有证据表明为活动性乙型肝炎患者(如B/C核心抗体阳性)。与利妥昔单抗有关的副作用一般轻微或中度,有低的感染率。已有超过50例的患者在应用利妥昔单抗治疗淋巴瘤出现进行性多灶性脑白质病,最近有文献报告,有数例在治疗SLE及ITP患者也出现上述情况。因此,增加长期安全性观察是必要的。这些病例的患者多有重度免疫抑制并给予联合治疗。

血小板生成素受体激动剂。Romiplostim和 eltrombopag不是免疫调节剂,其作用方式是刺激血小板生成。血小板生成素(TPO)是调节血小板生成的重要调节因子。数个TPO受体激动剂已经被研制出来,激活TPO受体,增加血小板数目。上述两种药物已被FDA批准治疗ITPRomiplostim的用法是1-10µg/kg一周一次皮下注射。Eltrombopag是一种口服的非肽类TPO受体激动剂,每日给予25,50或75mg(证据Ib/IIa)。

从1-3期临床研究证实,在健康志愿者和ITP患者中应用上述两种药物,可快速增加血小板数。在2个平行,双盲、随机对照的3期临床试验中,63例脾切除术后和62例非脾切除术患者给与romiplostim6月,在romiplostim组总的血小板反应率( 4 out of 24 study weeks > 50 x 109/L)为79%和88%,相应的对照组为0%和14%。相似的研究结果在慢性难治性或复发性ITP患者(114例)中给予eltrombopag,在研究的43天,研究组血小板超过50 x 109/L为59%,而对照组只有16%。

在第二个romiplostim研究中,87%的患者减少或停止使用同时进行的包括糖皮质激素和IVIG的治疗。长期观察数据表明,在持续性治疗的患者,反应可超过4年,多数患者可减少或停止使用同时给予的糖皮质激素治疗。这是一个重要发现,特别是对那些长期进行免疫抑制治疗的患者会产生影响。TPO受体激动剂可最大程度减少这些患者的发病率和死亡率。

虽然大多数副作用轻微,已提出,应用该类药物可增加骨网硬蛋白,在超过271例应用romiplostim的研究中出现10例,117例应用eltrombopag出现7例。长期研究将明确这一发现的意义并决定常规检测的必要性。虽然在啮齿动物ITP模型中应用eltrombopag的研究表明,不增加白内障。肝功能异常在13%的eltrombopag治疗患者中出现。

考虑到这些药物的作用机制,TPO受体激动剂一般作为维持治疗。一旦停止治疗,大部分患者血小板减少到较低水平( 10%血小板计数短暂性减少到基础水平以下),少部分患者可成功停止治疗。

长春碱类长春碱类可使2/3患者出现持续1-3周的血小板计数短暂升高。大约50%脾切除术后的患者对长春碱类治疗有效,但不能维持。

二线治疗:外科方法。脾脏切除术。80%的患者皮脾切除术有效,其中66%患者不需要增加治疗,疗效可持续最少5年。许多患者大不到完全缓解,也能达到预期的部分或一过性反应。大约14%患者此种治疗无效。大约20%有反应者在数周、数月或数年后复发(证据IIb级)。

脾脏切除术的并发症脾切除术的并发症包括出血、感染、血栓形成、住院时间延长、再次入院以及其它干预措施应用。并发症发生率报告差别相当大,同时,并发症在大于65岁的患者中更易发生。近期一项系统性分析表明,通过剖腹手术和通过腹腔镜手术进行脾切除术并发症发生率分别为12.9%和9.6%,死亡率为1.0%和0.2%。由于ITP和脾切除术两者都有出现血栓栓塞的危险。ITP患者在手术后要进行适当的血栓预防治疗。

对脾切除术治疗疗效的预测目前没有广泛接受的可以预测脾切除术疗效的方式。口服糖皮质激素或大剂量IVIG的疗效只有低的预测价值(证据IIb级)。铟标记的自体血小板扫描可能是最为敏感的预测方法,但研究结果太不同了。当扫描发现脾脏血小板破坏,大约90%患者对脾切除术有效。这项检查目前只在少数研究中心进行,但如果在脾切除术前应用可能有意义(证据III级)。

副脾(证据III/IV)影像学发现多达12%的脾切除术患者有副脾存在,几乎所有副脾在手术中切除。对于起初对脾切除术有效的患者出现复发,应考虑有无副脾存在。实际上,对脾切除术治疗无效患者,有效非常少见。

脾切除术后感染的预防。脾切除术后患者有出现肺炎球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌感染的终身风险,且感染后不易控制,预后差。根据国别化的建议(证据IV级),患者至少在手术之前4周(最好)开始给予预防性多价肺炎球菌、脑膜炎球菌C共轭及H流感b(Hib)菌苗或手术后2周开始再接种。在过去6月内应用过利妥西单抗的患者,菌苗接种可能无效。这些患者应该在B细胞功能恢复后重新接种。

在一些研究中,无脾患者长期预防性应用抗生素(青霉素V250-500mg bid 或等量;红霉素500mg bid)。实际上,终身预防性使用抗生素的益处没有证实,并且出现后期感染的危险性很低。因此在这一点上未达成共识。实际可行的办法是,对于脾脏切除术后的患者可家庭备有抗生素(青霉素V钾、红霉素、左氧氟沙星)以便发热时应用。应教会患者懂得脾切除术后感染的知识,包括体温高于101°F (38°C)应去医院急诊。另外,医疗卡片应随时携带,提醒医生患者是无脾病人。部分患者不妨佩戴警示手镯或饰品(证据IV级)。

成人一线和二线治疗无效ITP的治疗方法

一线和二线治疗无效的患者大约20%的患者在应用一线和二线治疗或行脾切除术后不能达到可已止血的血小板数。另外,10%-20%对脾切除术有效的患者最终复发(证据IV级)。这些患者可能能耐受严重的血小板减少(如血小板减少到10 x 109/L),并有相对与正常相似的生活质量(QoL)。实际上,部分患者在QoL检查、出血和增加死亡风险上有一致性和统计学意义的缺失。对这些标准治疗无效但还需继续治疗的患者其选择性较小。在这种情况下,进一步的治疗必须和患者讨论并比较治疗的益处。另外,其它引起血小板减少的潜在的病因需详尽排除。部分患者选择血小板计数低的情况取代进一步的毒性治疗。

联合化疗对慢性难治性ITP进行联合化疗可能有效。应用环磷酰胺(100-200mg/d IV)d1-5或7天、强的松(0.5-1.0mg/kg/d po)d1-5或7天及长春新碱(1-2mg IV)d1,同时加用下列中的一种,硫唑嘌呤(100 mg /d po) d1-5或7天,依托泊苷(50 mgd po)d1-7研究已结束,在治疗31例患者中,总的与效率为68%,包括42%的完全缓解。治疗的耐受性好(证据IIb级)。治疗缓解持续时间和继发肿瘤的风险还须长期随访。

Campath-1H Campath-1H可作为严重的难治性ITP选择性治疗的一种方式。该药有导致严重的有可能危及患者生命免疫抑制的可能,因此需要长期的抗真菌、抗细菌和抗病毒的预防性治疗。

造血干细胞移植对部分慢性难治性ITP患者进行自体或异体造血干细胞移植(HSCT)能使疾病缓解(证据IIb/III级)。潜在的致命的毒性作用如中性粒细胞缺乏发热、颅内出血和败血症等可能出现,HSCT只被应用于严重的慢性难治性ITP伴出血并发症,其他治疗方式无效的患者。几乎没有长期疗效的报告出现。

3.5.1.4 TPO受体激动剂:romiplostim和 eltrombopagTPO受体激动剂在脾切除术后患者中应用效果已被研究,总有效率接近79%(证据Ib级)。TPO受体激动剂费用昂贵,血小板减少在治疗结束后又会回到治疗前水平。实际上,只有难治性ITP应用血小板受体激动剂的RCTs研究表明有效。鉴于这些治疗明显的低毒性和很好的耐受性,许多患者选择长期应用。迄今为止,romiplostim已持续应用4年,疗效未减低,无累积毒性。

经验治疗在ITP中应用下列治疗方法已经被评述,由于证据确认缺乏效果或过多的毒性,作为经验治疗。这些治疗方法包括秋水仙碱、干扰素- 、蛋白A免疫吸附柱、血浆去除术作为一种分离方法、维生素C、重组因子VIIa。

支持治疗

抗纤溶治疗 见“急诊治疗”(证据IV级)。

抑制月经。含有孕酮的宫内节育环和口服避孕药能减少月经频率和经期出血量。(证据IIb级)。

其它方法患者组织(如ITP帮助协会、血小板病帮助协会、ITP基金会)通过发放他们病情资料、现有治疗和如何进行日常生活等方面信息提供患者的心理援助。

真诚赞赏,手留余香
张志瑢
张志瑢 主任医师
山东第一医科大学第二附属医院 血液内科
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