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赵恒强 三甲
赵恒强 主治医师
武汉大学人民医院东院 乳甲外科

CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌最佳一线治疗

CSCO 2019丨大咖联手解读:HR+/HER2-晚期乳腺癌如何选择最佳一线治疗方案
原创: 肿瘤瞭望 ioncology 昨天

2019年9月19~21日,第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在厦门举行,9月19日下午,2019 CSCO卫星会隆重召开,会议主题为HR+晚期乳腺癌一线治疗新进展。

CDK4/6i+时代的晚期乳腺癌一线治疗选择

孙涛教授介绍了CDK4/6i+时代的晚期乳腺癌一线治疗选择。内分泌耐药仍是HR+晚期乳腺癌治疗的瓶颈,如何延缓内分泌耐药,延长一线治疗获益是亟待解决的问题,CDK4/6抑制剂的出现改善了这一问题。

NCCN指南推荐的一线治疗策略

哌柏西利是全球及我国首个上市的CDK4/6抑制剂,在II期临床研究PALOMA-1[1]中,哌柏西利+AI较单用AI显著延长10个月的无进展生存期(PFS),数值上延长3个月的总生存期(OS)。Ⅲ期临床研究PALOMA-2[2]证实,哌柏西利+AI有效延缓一线内分泌治疗耐药的发生,一线PFS可达到27.6个月。PALOMA-2 亚组分析发现,无论患者既往是否接受过内分泌治疗、无治疗间期(TFI)长短,PFS均有显著获益。哌柏西利可提升客观缓解率(ORR)和临床获益率(CBR),在具有可测量病灶人群中,ORR达55.3%,CBR达84.3%。

PALOMA-2研究PFS数据

哌柏西利的不良反应(AEs)易管理,主要发生在治疗的最初6个月,无累积毒性;因不良反应减量不影响疗效。最常见AEs是中性粒细胞减少症,但发热性中性粒细胞减少症发生率低,PALOMA-2试验中为1.8%[2]。哌柏西利治疗引起的中性粒细胞减少症具有可逆性,能够迅速恢复,与化疗引起的中性粒细胞减少症的机制不同[3]。

HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移的优化治疗选择

马飞教授介绍了HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移患者的治疗方案。国内外权威指南共识一致推荐内脏转移(非内脏危象)的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用内分泌治疗。在疗效方面,多个国家的真实世界研究[4-7]显示:与化疗相比,一线内分泌±靶向可显著延长PFS和OS,快速起效,降低疾病进展或死亡风险,改善生存质量。晚期乳腺癌应选择低毒的药物,与化疗相比,内分泌治疗患者的AEs发生率更低,患者受到AEs的影响更小。

哌柏西利+内分泌 vs. 化疗:YOUNG-PEARL研究[8]证实哌柏西利+内分泌对比化疗显著延长PFS(20.1 vs. 14.4, P=0.0469),且ORR、CBR与化疗相当,PFS亚组分析发现,在合并内脏转移患者中有一定PFS获益趋势。几项Meta分析[9-11]也发现哌柏西利+内分泌对比化疗有一定PFS获益,且有更好的耐受性。

哌柏西利+内分泌 vs. 内分泌单药:PALOMA-1/2发现,内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组,哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月,联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益[12]。

PALOMA-2 肝转移或肺转移人群的PFS获益

研究数据证实哌柏西利+AI具有良好疗效,可有效维持晚期患者的生活质量。哌柏西利+AI方案正逐步成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗选择,特别是内脏转移的乳腺癌患者。

CDK4/6i真实世界数据及经验

闫敏教授介绍了多项CDK4/6抑制剂的真实世界研究,CDK4/6抑制剂+内分泌在真实世界的疗效已被充分认可。一项美国真实世界研究[13]显示,超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌;仅6.3%医生倾向于一线使用化疗;超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高[14],96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期,92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。

真实世界结果与PALOMA系列研究一致:IRIS研究[15]在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料,并依据年龄、体能状态(ECOG评分)及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数(78%)患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量,仅少数患者(19.7%)需剂量调整,且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%, CBR超过90%,且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%,2年OS率超过90%。意大利病例研究[16]发现,哌柏西利+内分泌用在一线,ORR、CBR及1年PFS和OS比该方案用在后线的数据均更高,既往是否接受过氟维司群治疗及绝经状态对哌柏西利的疗效无影响,剂量调整不会影响PFS和OS。

IRIS研究的ORR和CBR

总之,哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的真实世界结果与PALOMA系列研究保持一致。不同年龄、体能状态及内脏转移亚组,ORR、PFS、OS获益趋势保持一致。哌柏西利联合疗法用于真实世界治疗的满意度高,提高患者的临床获益。

随后,与会专家针对化疗和CDK4/6在中国患者一线治疗中的临床应用,哌柏西利起始剂量和毒性管理等问题进行讨论。胡夕春教授认为,既往大量研究已经证实CDK4/6抑制剂+内分泌在ORR和PFS方面的优势,近期报道的CDK4/6抑制剂+内分泌的一线OS获益更是振奋人心;因为该方案的有效率可媲美化疗,一线治疗相比单纯内分泌可以增加OS,我们在临床中已经没有所谓的“化疗和CDK4/6”之争,除非存在内脏危象或疾病快速进展,CDK4/6抑制剂+内分泌可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线首选方案;研究者正在探索哌柏西利在内脏危象患者的应用。廖宁教授分享了自己的思考:临床试验和临床实践经验都证实125 mg/d是哌柏西利最佳的起始剂量,只要严格遵守药物说明书,定期监测血象,大部分患者的不良反应都能得到良好控制;希望未来开展更多研究,探索哌柏西利与多个内分泌药物的联合方案,为临床一线带来更加丰富的选择。两位大会主席和参会专家都希望哌柏西利尽快进入医保,让更多患者有机会获得更为有效的、更为规范的治疗。

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赵恒强
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武汉大学人民医院东院 乳甲外科
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