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学术前沿

慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗出现低水平病毒血症不容忽略

发表者:赵建学 431人已读

对乙型肝炎病毒(HBV)感染患者自然史的标志性REVEAL研究中,研究者发现了基线HBV DNA水平与肝硬化和肝细胞癌(HCC)发生有关(1)。为了实现通过抗病毒治疗来降低与慢性乙型肝炎(CHB)相关的发病率和死亡率这一目标,美国肝病研究协会(AASLD)推荐用于治疗CHB患者的一线抗病毒药物包括聚乙二醇化干扰素、恩替卡韦和替诺福韦(2)。由于其耐受性较好和强效低耐药的特性,在全球范围内许多HBV患者都会选用这两种口服药物的一种来治疗,且往往能逆转肝硬化,减少HCC的发生。

在最近更新的AASLD管理CHB指南中,开始关注在恩替卡韦或替诺福韦治疗出现持续低水平病毒血症(LLV;<2000 IU / mL)时再加另一种抗病毒药物的作用。指南建议这种出现LLV的CHB患者可以继续单一疗法(2)。欧洲的一项队列研究表明长期恩替卡韦单药治疗可以使绝大多数初治患者发生病毒学应答,包括那些在治疗48周后只有部分病毒学应答的患者(3)。最近,Kim和Sinn等进行了一项大型回顾性研究分析,结果表明在接受抗病毒治疗的患者中,LLV(定义为HBVDNA持续或间歇大于12IU / mL的检测下限但小于2000 IU / mL)患者比那些出现持续病毒学应答(MVR)即连续检测不到HBVDNA水平的患者发生HCC的风险更高(4)。其中,875例初治患者接受恩替卡韦治疗至少1年。在4.5年的中位随访时间中,85例(9.7%)发展为HCC。总体而言,LLV患者的发病率比MVR患者高(5年发生率:14.3%比7.5%,P= 0.016)。在多因素分析中,LLV是HCC发展的独立危险因素(HR= 1.98,P=0.002)。然而,在无肝硬化的患者中,两者HCC发生风险无明显差异。这可能与在该人群发生HCC的风险低于肝硬化患者有关。获得MVR对CHB患者甚至非肝硬化患者来说可能也很重要,但是我们需要一个更大样本量和(或)更长时间随访的研究来阐明这种影响,包括年龄和性别的分层分析,可能有助于了解这些因素的影响。因此,至少在肝硬化的CHB患者中,接受恩替卡韦或替诺福韦治疗时LLV导致HCC发生的高风险不容忽视。

当CHB患者接受恩替卡韦或替诺福韦治疗出现LLV时,究竟是否或者何时加用另一个抗病毒药物还不清楚(2)。有研究表明,接受恩替卡韦或者替诺福韦治疗48周后的HBeAg阴性和HBeAg阳性患者仍分别有10%和30%的患者能够检测到HBV DNA(2)。鉴于Kim和Sinn等的研究,我们至少在肝硬化患者中应该考虑一个可能的替代策略。然而到目前为止,没有任何一个设计好的前瞻性研究来回答恩替卡韦或替诺福韦治疗出现LLV后的三个替代策略——是否继续使用初始药物,换用其他药物或添加第二种药物中最好的策略是什么。其主要的难点在于设计研究很难确定替代策略的最佳时机,且试图将其与HCC发展的风险相关联。毫无疑问,在科学严谨的研究中,应该对肝硬化患者接受抗病毒治疗发生LLV后的任何策略进行最佳评估。人们可能会选择肝硬化患者中使用一种特定的抗病毒药物,直到病毒学应答达到平台后再开始另一种预定好的替代策略。然而,与上述非肝硬化患者的假设研究一样,获得有意义的结果所需患者的数量和时间的不确定性仍然制约研究进展。因此,人们必须依赖间接证据,就像回答CHB患者管理中最具挑战性的问题一样。例如,在为了确定是否应该用抗病毒药物来治疗代偿期肝硬化和LLV(<2000 IU / mL)患者时,Lok等没有发现任何可以用来比较的研究来指导他们的决定,但她们找到了一项具体研究(由Kim和Sinn等同一团队的作者完成),该研究发现抗病毒治疗在代偿期肝硬化和LLV的CHB患者中能减少治疗组中HCC的发生率(4)。尽管在这项回顾性研究中存在混杂因素,例如治疗组和未治疗组之间的差异,并且也缺乏其他随机对照试验,AASLD指南仍然建议代偿期肝硬化和LLV的患者应接受抗病毒治疗,以降低失代偿风险(2)。
值得注意的是,我们不能随意推断Kim和Sinn等的研究结果也适用于非活动期无肝硬化的初治CHB患者,虽然这些患者也有间歇或持续检测到的HBV DNA水平(但始终<2000IU / mL)和正常丙氨酸氨基转移酶值。REVEAL研究显示,基线时出现LLV(60至2000 IU / mL)与基线病毒水平低于检测下限的CHB患者相比,发生HCC的风险并不增高【1】。和Kim和Sinn等研究中选择的患者不同,大部分处于非活动期LLV 的CHB患者很少发生肝损伤。在2016年AASLD年会上,一项大型回顾性队列研究比较了在校正纤维化状态后,通过抗病毒治疗获得病毒学应答的CHB患者与非活动期的CHB患者(HBV DNA <2000 IU / mL)之间发生HCC的风险(5)。结果表明两者的临床结果相当。此外,Kim和Sinn等研究发现非肝硬化CHB患者接受抗病毒治疗发生LLV或MVR时,两者HCC发生风险无显著差异,这一结果也令我们感到宽慰。然而,在他们的研究中,有一半患者在基线时已经患有肝硬化,并且大多数发生HCC的CHB患者均有肝硬化。另外,检测不到HBV DNA水平与HCC风险降低有关,而不是HBsAg的消失。即使最终有些CHB患者实现了HBsAg消失的“功能性治愈”,尽管在有或没有抗病毒治疗的背景下这种情况罕见,但这部分患者仍然存在HCC发展的风险。随着肝硬化成为HCC发展的最主要危险因素,我们可能无法忽视已经开始抗病毒治疗的代偿期肝硬化患者LLV的意义。然而,在考虑如何将接受抗病毒治疗的患者从LLV转换为MVR时,如果没有精心设计的比较研究,我们将不得不基于间接证据,通过整合观察性研究,患者偏好和可用资源的结果来作出决定。幸运的是,目前使用的抗病毒药物是强效低耐药的,肝硬化CHB患者出现LLV只是一小部分。然而,我们再次提醒,在管理CHB患者时应该保持警惕,持续定期进行HCC监测,无论HBV DNA水平是否可检测到,甚至已经获得HBsAg消失,特别是肝硬化患者。

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发表于:2018-02-05 07:02

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