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郑艳辉 三甲
郑艳辉 主任医师
长沙市中医医院 儿童保健中心

多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征(McCune-Albright Syndrome)

McCune-Albright Syndrome(MAS)又称为多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征,以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良为特点。临床上较为少见,该病呈散发性, 女性发病率是男性的两倍。

 

1937年美国医生mccune和al-bright分别报告了一种具多发性骨纤维发育不良、非隆起性皮肤褐色素沉着和性早熟三大特点的疾病,后来被命名为mccune-albright syndrome,为一种罕见的临床疾病。主要表现为内分泌功能障碍、骨纤维发育不良和皮肤牛奶咖啡样色素斑三类症状。其内分泌功能障碍可以表现为性早熟、甲状腺功能亢进、库欣综合征、催乳素瘤、生长激素分泌过多、皮质醇增多症等,其中以性早熟最为常见。疾病呈散发,各种族人群均有患者,女性发病率高于男性。因其临床表现多样,易与多种疾病混淆。长沙市中医医院儿童保健中心郑艳辉

 

临床表现

多发性骨纤维异常增殖 mas骨骼损害的病理基础是骨纤维发育不良,骨祖细胞不能成熟为前成骨细胞,受损骨内薄层小梁被广泛吸收,出现蜘蛛网样的征象,蜘蛛网样的骨内部可以存在软骨岛,骨皮质变薄,受重的长骨在压力下容易折断。

内分泌异常 内分泌异常最突出的症状为假性性早熟,表现为第二性征早发育,月经早来潮、性征变化和阴道出血时发时止,无排卵。mas性早熟与其他疾病性早熟的不同点是女性患儿婴幼儿期不规则阴道出血为首发症状,常由于单侧存在的卵巢囊肿分泌雌激素所致,与促性腺激素无关。雌激素促使乳房增大,生长加速,而血清中促性腺激素并不高,GnRH刺激试验lh反应低下。卵巢囊肿和不规则阴道出血可以持续到青春期。男性患者早熟少见,如果发生性早熟,外生殖器发育,血清睾酮可达青春期水平。

McCune-Albright综合征的临床表现主要为下列三联征: ①一个或多个内分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢进。最常见的是卵巢出现自主性的功能性滤泡囊肿, 从而出现性激素活动, 但无促性腺活动,无排卵,导致非GnRH依赖性性早熟症, 表现为第二性征早发育、月经早来潮、性征变化和阴道出血时发时止,无排卵。骨骺提早成熟。血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下, 雌激素水平的波动常与卵泡功能的自主性变化一致, GnRH刺激试验LH反应低下。但长期的高性激素状态则可诱发真性性早熟。其他内分泌腺的病变还可引起甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、巨人症、肢端肥大症或高泌乳素血症等。②多发性骨纤维异样增殖。多累及颅面骨和长骨,呈偏侧性不对称分布,伴有面部不对称,常表现为局部疼痛和骨骼畸形,年幼时易发生病理性骨折,成年后减少。有时骨骼增殖可造成局部压迫症状,如颅骨病灶压迫附近神经造成失明、失聪,压迫垂体造成内分泌功能障碍。③边缘不规则的皮肤咖啡色素斑。不一定在出生时就出现,且多发于骨病灶的同侧,很少超越中线。

临床症状的轻重与胚胎期突变发生时间的早晚有关。突变发生早则病变范围广,可出现典型的三联征。突变发生晚则病变范围小,甚至是孤立的病变。

 

病因

本病的遗传学基础是在胚胎形成过程中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白( G蛋白) α亚基( Gsα)基因的突变。常见的突变是位于20 号染色体长臂的编码Gsα亚基基因8号外显子的Arg 201 His或Arg 201Cys错义点突变,变异使病灶部位细胞内基质中环化的3, 522磷酸腺苷水平明显增加,导致cAMP依赖性受体(如ACTH, TSH, FSH, LH 受体等)被自发激活,在内分泌腺组织中发生自律性激素过多分泌或激素抵抗过程。只有部分体细胞发生突变者才能存活,否则将发生流产。

 

病理改变

与细胞膜受体偶联的G蛋白由α,β,γ 3 个亚单位多肽链组成。按其生物作用可分为激动型(Gs) 、抑制型(Gi) 两种。在基础状态下, Gs蛋白与二磷酸鸟苷结合。当激素与膜受体结合后, Gs蛋白被激活,β,γ亚单位被解离下来, 形成Gsα2三磷酸鸟苷(GTP) , Gsα2GTP再激活质膜中的腺苷酸环酶(AC) ,进而催化三磷酸腺苷(ATP) 生成环磷酸腺苷( cAMP) , cAMP 作为第二信使,通过激活蛋白激酶A ,直接或间接使多种蛋白质磷酸化,产生受体激活后激素生物活性作用。卵巢细胞的Gsα亚基基因突变时,卵巢在状态下持续活化,发生自律性雌激素分泌过多以及形成有功能的黄素化卵泡膜细胞而出现非促性腺激素释放激素(GnRH)依赖性早熟表现。在受累骨骼中活化的Gs可促进前成骨细胞增殖,但骨组织分化不良,成骨细胞成熟障碍, 骨表面成骨细胞减少, 骨钙素水平低下, 骨矿化异常, 而骨基质中不成熟的纤维性间质细胞无序地增殖及沉积,从而产生过多的结构不良的纤维骨质。皮肤Gsα亚基基因突变使黑色素细胞分泌黑色素增多,故出现皮肤咖啡斑。

 

治疗

此病有自限倾向,以下的措施可改善一些临床症状,包括:

1.骨损害的内科治疗

(1)降钙素:降钙素50~100U或益钙宁40U隔天或1周2次,肌注,有人认为该药对骨畸形造成的局限肿胀和骨折刺激神经末梢引起的疼痛有明显止痛作用,无明显副作用,因价格昂贵影响长期用药。

(2)二磷酸盐制剂:疗效各家报道不一,常用的有:

①EHDP(disodiumedetate):每天20mg/kg,口服疗程6个月~1年。

②帕米磷酸盐(pamidronate):60mg/d,静脉滴注连用3天,每6个月重复1次。病人在治疗期间无自发性骨折发生,在治疗2~3疗程后骨痛及步态异常消失,肢体长度无变化,血ALP、尿羟辅氨酸下降,但尚未得到骨受损治愈的放射学及闪烁照相的证实。以上两种药使用也未见明显副作用(可能与病例观察太少有关),作用机制尚未明了。

2.骨畸形的外科治疗对于MAS的肢体畸形严重者可行截骨矫形术。刮除病灶骨,采用植骨与内固定,术后有可能复发。若病变迅速增长,要警惕恶变为骨纤维肉瘤,其次是骨肉瘤,此时不宜放射治疗,以免诱发恶变。

3.性早熟的治疗

(1)羟孕酮(MPV):5~10mg/d,可抑制FSH、LH分泌,使乳房回缩,月经停止,或使阴jing和睾丸缩小,阴毛减少,疗效肯定。少数病人有恶心、呕吐、乏力、嗜睡等副作用,有肝、肾功能不全者慎用。

(2)醋酸甲地孕酮(danazol,danacrin,达那唑):能抑制促性腺激素的分泌高潮,不抑制正常体内FSH、LH的基础水平,疗效同上,常用量50mg/次,1~2次/d或酌情调整剂量。副作用为肝脏转氨酶升高,长期应用需定期检查肝功能,肝功能不全者禁用大剂量。

(3)甲羟孕酮(depoprovera):每次100~200mg,肌注,每2~3周1次,作用、疗效与MPA类似。

(4)酮康唑:具有抑制肾上腺和性腺类固醇合成的作用。最近来自美国马里兰医疗中心的Syed和chalew的报道显示,他们使用酮康唑200mg,3次/d治疗2例MAS的女性性早熟的病人1年后,性早熟得到遏止。副作用是皮肤瘙痒、皮疹,但并不影响使用,肝功能异常停药后可恢复。

(5)睾酮内酯:能抑制雌激素分泌,促进女孩乳腺成熟。也促进骨的线性生长和骨骼的成熟。对非促性腺激素依赖性性早熟疗效肯定。用量为20~40mg/(kg?d)。

(6)他莫昔芬(tamoxifen):是目前认为最优秀的抗非促性腺激素依赖性性早熟的药物,该药能与雌二醇竞争雌激素受体,使雌激素耗竭。用此治疗后,青春发育减慢,线性生长下降,当中枢性青春期发育时,给予GnRH类似物治疗,生长速度及骨骼成熟维持稳定。用量为10~20mg,2次/d。

 

预后

McCune-Albright综合征的治疗主要是对症治疗, 尚无有效根治方法。性早熟可引起患儿及家长的心理负担, 同时可能导致骨骺提前闭合影响最终身高。其他内分泌腺体功能亢进控制的好坏,直接影响着患儿的生存状态。骨纤维异常增殖可以导致骨骼畸形、功能异常或骨折。治疗主要包括: ①内分泌腺体功能亢进的治疗:以往主要应用芳香化酶抑制剂睾丸酮、高效孕激素(即安宫黄体酮)等治疗,其能反馈抑制垂体产生促性腺激素, 使性激素降低, 性征消退; 但其不能控制骨骼生长过速, 不能防止身材矮小, 且长期使用可抑制垂体分泌ACTH,这些药物应用1~3 年后还会发生逸脱。另外, 达那唑、醋酸赛喜龙、大剂量酮康唑等均有用于临床,但副作用太大, 目前使用较少。Eugster等研究发现抗肿瘤药他莫昔芬治疗效果良好,国内陈瑞敏等也用该药治疗5例患儿取得一定效果,该药与雌二醇竞争结合雌激素受体,从而使雌激素水平下降。值得进一步探索。GnRH 激动剂治疗效果不好,但外周性激素诱发中枢激活时GnRH 激动剂有效,且能有效延续骨骺成熟, 有利于改善最终身高,副作用也少 。②骨异常:可试用双磷酸盐抑制骨吸收;骨病可采用刮除术、处理骨折、预防畸形。骨病引起的特殊并发症如颅底或眼眶骨纤维化引起视神经孔狭窄导致视力障碍, 甚至失明, 可以试用手术矫治。

疾病鉴别

McCune-Albright综合征具有典型的上述三联征者,容易确诊。但若病变不典型时,尚需与中枢性性早熟、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺机能亢进、卵巢肿瘤、神经皮肤综合征及Paget病鉴别。

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