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郑玉山
郑玉山 主任医师
济宁市公共卫生医疗中心 肝病科

艾滋病抗逆转录病毒治疗 首都医科大学北京地坛医院肖江

一、抗病毒治疗时机的进展

(一)相关研究进展

美国指南认为无论 CD4 处于何种程度,只要病人愿意都可以启动。欧洲指南认为 CD4 小于 500/mm 3 时启动治疗。 WHO 建议 CD4 小于 350/mm 3 时启动治疗。而我国认为 CD4 小于 350/mm 3 时启动治疗。济宁市公共卫生医疗中心肝病科郑玉山

随着 CD4 细胞计数较高时启动治疗,HARRT 常见的毒副作用,即肾功能不全、周围神经系统病变和脂肪萎缩这三种不同毒副作用有不同程度降低。

2008 年 我国免费治疗艾滋病时机的选择。例如, 在 急性感染期时,任何 CD4 水平均建议治疗;若 WHO 临床分期在Ⅳ级, CD4 处于任何水平都应治疗;如果 WHO 临床分期为Ⅲ期,任何 CD4 淋巴细胞水平都建议治疗; 如果 CD4 小于 200/mm 3 ,无论任何分期都要进行治疗; 如果 WHO 临床分期Ⅰ或Ⅱ期 ,若 CD4T 淋巴细胞计数在 200-350/mm 3 之间,符合下列任何一条标准: 1 年内 CD4 + T 淋巴细胞计数下降超过 30% ,或者 CD4 + T 淋巴细胞计数绝对数下降超过 100/mm 3 ;病毒载量在 100000 拷贝 /ml 以上;患者具有治疗意愿,并可以保证良好依从性,则建议治疗。如果患者为女性,当使用含有 NVP 治疗方案时,建议推迟到 CD4 + T 淋巴细胞<250/μl 以后再开始治疗。

2011 年我国免费治疗的时机变化。①在急性期时任何 CD4 水平都可以考虑治疗;② WHO 分期Ⅲ、Ⅳ期任何 CD4 水平都要进行治疗;③ WHO 的任何分期,若 CD4 小于 350/mm 3 时应进行治疗;④ WTO 任何分期, CD4 + T 淋巴细胞计数在 350-500/mm 3 之间时,当患者符合以下任何一种情况时:高病毒载量( >100000 拷贝 /ml )、 CD4 + T 淋巴细胞数下降较快(每年降低 >100 个 / mm 3 )、年龄 >65 岁建议治疗,但患者必须具有治疗意愿,可保证良好的依从性。⑤ WHO 任何分期且 CD4 + T 淋巴细胞水平,当患者符合以下任何一种情况时:妊娠、单阳家庭中的 HIV 阳性的一方、合并活动性 HBV 、 HIV 相关肾脏疾病、 HIV/TB 建议治疗,但患者必须具有治疗意愿,可保证良好的依从性。

(二)抗病毒治疗的目标

1 、减少 HIV 相关的发病率和死亡率。

2 、改善生活的质量。

3 、重建或者维持免疫功能。

4 、抑制病毒载量小于 50copies/ml 。

5 、预防母婴传播。

6 、减少免疫重建炎症反应综合征。

7 、减少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率。

8 、获得正常的期望寿命。

9 、减少 HIV 的传播。

二、抗病毒治疗方案的进展

(一)我国抗病毒治疗的一线方案( 2008 年)

2008 年的首选抗病毒方案为齐多夫定或司他夫定 + 拉米夫定 + 奈韦拉平和司多林方案,目前已不再推荐使用,而作为备选方案。以前常用齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平组合,该组合的副作用是齐多夫定导致明显的骨髓抑制,发生血流速、白细胞、血小板下降的情况;奈韦拉平易出现肝毒性和皮疹。而该组合的优点为它是通过血脑屏障能力最佳的组合,若病人合并 HIV 相关脑病或基因性脑白质病,一般建议采用以上组合。现行一线抗病毒治疗方案如 TDF 或 AZT + 3TC + EFV 或 NVP 。另外,司他夫定( d4T )建议作为齐多夫定( AZT )的替代药物,在齐多夫定不能耐受的时候使用,并且使用剂量上要调整为 30mg/bid 。

(二)目前一线治疗方案

1 、目前一线治疗方案推荐为:替诺福韦( TDF ) / 齐多夫定( AZT ) + 拉米夫定( 3TC ) + 依非韦伦( EFV )或奈韦拉平( NVP )。

①当 TDF 耐药时可换用 AZT ,但 AZT 不能用于血红蛋白( Hb )低于 90g/L 或者中性粒细胞低于 0.75 × 109/L 的患者。

②对于合并感染乙肝的患者,一线治疗方案首选 TDF 。

③当 TDF 和 AZT 不能使用时,可考虑使用阿巴卡韦( ABC ),但是在使用阿巴卡韦时,必须检测患者 HIVB5701 ,若患者 HIVB5701 阳性,一定不能使用阿巴卡韦。因为 HIV5701 阳性容易导致严重的超敏反应。

④目前我国国家疾控不推荐使用 TDF+3TC+NVP 组合,因该组合易导致患者出现耐药。

⑤已经在使用 d4T 的患者,逐渐用 TDF 或 AZT 替换。

2 、注意事项:

① AZT 不能用于血红蛋白( Hb )低于 90g/L 或者中性粒细胞低于 0.75 × 10 9 /L 的患者。

②使用 3TC 注意事项:成人服用 300mg 片剂,每日 1 次。儿童必须按每日两次的方式服药,不能使用每天 1 次剂量。

③基线 CD4 + T 淋巴细胞≥ 400/mm 3 的男性,基线 CD4 + T 淋巴细胞计数≥ 250/mm 3 的女性, NVP 会增加肝毒性的危险,并通常出现在开始治疗后的 16 周以内,因此对上述两类患者应避免使用 NVP ,可使用 EFV 。

(三)一线 NRTI 突变对选择二线 NRTI 的影响

目前 一线治疗方案为齐多夫定、拉米夫定和司多林,以及备选方案为去多夫定、司他夫定以及阿巴卡韦,为核苷类药物。需要注意的是 M184V 和 K65R 变异。

1 、 如果要患者在使用一线治疗方案过程中,发生 M184V 变异,那么核苷类药物如齐多夫定、司他夫定或 TDF 可以继续使用。如果核苷类药物如阿巴卡韦或 ddi 发生 M184V 变异 ,那么两者不能继续使用,因为 M184V 变异提高齐多夫定、司他夫定和 TDF 的 活性,而降低了阿巴卡韦、 dd i 的活性。

2 、 如果 TDF 、 XTC 发生 K65R 变异,可以选择活性药物齐多夫定。

三、特殊人群的治疗进展

(一) HIV 合并 TB 患者的治疗

HIV/TB 的治疗时机。 当 CD4 < 200 cells/mm 3 时 抗结核治疗 2-4 周内开始 ART 治疗。当 CD 4 处于 200 - 500 cells/mm 3 时抗结核治疗 2-4 周、最长 8 周后启动 ART 治疗。当 CD4 >500cells/mm 3 时也应在抗结核治疗 8 周内启动 ART 治疗。推荐方案为我国现在常用的洛夫为、拉米夫定和司多林组合,抗结核治疗的药物常为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,而且这四种药物在抗病毒时是不需要做任何调整的。需要注意的是,当使用梯洛夫为、拉米夫定和司多林进行抗 HIV 治疗时,利福布丁需服用三粒,即 0.45qd ;当抗病毒方案为梯洛夫为、拉米夫定和克里芝时,利福布丁应使用 0.15qd 。另外,因为目前已不建议使用 TDF+3TC+NVP 方案,因服用奈伟拉平出现肝功损害,同时利福平也容易导致肝功损害,所以不建议奈伟拉平和利福平同时使用。

(二) HIV 合并 HBV 患者的治疗

HIV/HBV 的治疗时机。 HIV 合并 HBV 的治疗是当前治疗的一个难点。通常而言,只要 HIV 合并 HBV ,无论 CD4 处于何种水平,都要建议进行抗病毒治疗。选用的方案视具体情况而定,通常一线方案为使用 TDF+3TC+EFV ,二线方案为 AZT+TDF +3TC+ LPV/r 。而且医者必须明确患者在进行抗 HIV 治疗前是否已进行抗 HBV 病毒的治疗。例如,某患者就诊时告知医生在过去一年或两年内发现 HBV ,并遵从医嘱服用拉米夫定等药物。或者就诊患者同时发现 HIV 和 HBV 或先发现 HBV ,但均未进行 HBV 的抗病毒治疗。这两种情况所用的抗病毒治疗方案是完全不同的。对未进行过抗 HBV 病毒治疗的患者,即未使用过拉米夫定等药物的情况下,使用一线治疗方案;对既往已进行过抗 HBV 病毒治疗的患者,其治疗方案为替诺福韦、拉米夫定和克力芝。这是为什么?因为如果在发现 HIV 病毒前已使用过抗 HBV 病毒药物,如拉米夫定或恩地卡伟,则导致 HIV 的 M184V 位点变异,再进行该药物的单药物服用会出现对 HBV 病毒有效而对抗 HIV 病毒耐药。在低基因屏障药物组合中只有两种有效药物即替诺福韦和司多林,然而司多林是一种低基因屏障药物,也容易耐药。所以若患者为 HIV 合并 HBV 就诊,必须明确既往是否使用过拉米夫定、恩地卡伟或阿多卡伟等这一类抗 HBV 病毒的药物,以确定治疗方案。若医者位明确患者既往史,而机械的只用一线组合发生耐药,此时的补救方案为二线方案,使用齐多夫定、替诺福韦、拉米夫定和克力芝组合。因为若患者出现拉米夫定耐药,即拉米夫定的耐药变异位点 M184V 变异,而 M184V 位点的变异提高 AZT 、 TDF 的血药浓度,使其活性增加。所以此时虽然拉米夫定出现耐药,但仍然继续使用达到抗乙肝病毒的目的。其次,当替诺福韦出现耐药后也应继续使用,因为替诺福韦的耐药位点为 K65R ,当 K65R 变异出现耐药后,能够提高 AZT 的活性,同时,替诺福韦也是治疗乙肝病毒的特效药物。

(三) HIV 合并 HCV 患者的治疗(目前小分子药物的使用,其方案可能有变)

HIV 合并 HCV 的治疗时机和方案。 HIV 合并 HCV 的治疗存在时机选择的问题,从表中可看出,①当 CD4 小于 200/mm 3 时首先抗 HIV 治疗,待 CD4 上升至 >200/mm 3 并稳定 3 个月以上,可考虑抗 HCV 治疗。②当 CD4 大于 350/mm 3 时,先抗 HCV 治疗,抗 HCV 治疗过程中如 CD4 下降至 200/mm 3 以下时启动抗 HIV 治疗。③当 CD4 处于 200 ~ 350/mm 3 时,如肝功能异常或转氨酶升高(﹥ 2ULN )的患者宜在开始 HAART 前先抗 HCV 治疗,以降低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险。 对于抗 HCV 治疗期间 HAART 方案首选为替诺福韦、拉米夫定、司多林和克力芝。因奈伟拉平具有肝毒性,患者本身患有丙肝,所以不建议使用奈伟拉平。另外,因为抗 HCV 时使用利巴韦林和干扰素,利巴韦林容易降低齐多夫定和司多夫定在细胞内的磷酸化,所以在抗 HCV 过程中,不使用齐多夫定和司多夫定。

(四)艾滋病女性妊娠期、分娩期及哺乳期的治疗

是对于感染艾滋病病毒女性妊娠期、分娩期及哺乳期的抗病毒治疗,这种情况成为母婴阻断,当前母婴阻断的有效率可以达到 99% 以上,抗病毒治疗从孕 14 周开始,如果选择母乳喂养,产妇应持续应用抗病毒药物至少至停止母乳喂养后 1 周。推荐的方案为齐多夫定、拉米夫定和克力芝。之所以不选用替诺福韦,是因为替诺福韦容易导致骨质丢失,齐多夫定虽然有副作用,但是它是通过胎盘能力最强的。另外,如果孕妇出现 Hb ≤ 90g/L ,或者基线时中性粒细胞低于 0.75 × 10 9 /L ,可使用 TDF 替换 AZT ,使用 TDF 的患者应注意监测肾功能。妊娠 3 个月内,禁用司多林,因为它容易导致患儿窒息。

(五) HIV 阳性孕妇的治疗

推荐方案为齐多夫定、拉米夫定、克力芝;备选方案为齐多夫定、拉米夫定和司多林。

如果妇女并未怀孕,但在病毒载量很好的情况下要求怀孕,则之前若选用备选方案治疗,此时应该使用克力芝替换司多林,因为怀孕第四到五周时司多林可导致胎儿窒息。

四、治疗失败的方案更换

(一)治疗失败的确定

所谓治疗失败,即无论患者基线水平的病毒载量为多少,在一定时间后病毒载量未达到标准水平,即为治疗失败,此时需要换药。

(二)换药时机标准(治疗 12 个月以上)

1 、 有条件进行耐药检测的地区,对于 VL>1000 拷贝 /ml 的患者,进行耐药检测。按耐药结果更换药物。

2 、 没有条件进行耐药检测,可以进行病毒载量检测的地区,对 VL>5000 拷贝 /ml 的患者,建议在确认依从性良好情况下,更换二线药物。

3 、 不能及时得到病毒载量检测结果时,当患者出现免疫学失败,也可更换二线药物。

(三)二线治疗方案

治疗失败后二线治疗方案的选择。

1 、对于成人或青少年及 HIV 合并 HBV 患者 , 若原治疗方案为 AZT/d4T+3TC+NVP/EFV 或 AZT/d4T+ddI+NVP/EFV , 则可能的二线方案为 TDF+3TC+LPV/r ; 若原治疗方案为 TDF+3TC+NVP/EFV , 则可能的治疗方案为 AZT+3TC+LPV/r 。

2 、对于 HIV 合并 TB 感染患者,使用包含利福布汀的抗结核方案

避免使用含有利福平的抗结核方案。二线方案的选择同成人 / 青少年。

(四)职业暴露

职业暴露后基本用药方案为 AZT+3TC 或 TDF+3TC ,强化用药方案为基本用药方案 + 克力芝或 EFV ,一般疗程为 28 天。

目前美国的治疗指南明确规定,对职业暴露的用药方案为 TDF+3TC + 那体那伟。

(四)其他更新内容

1 、 CD4 监测频率基线一次,之后每半年一次;

2 、 病毒载量监测频率每半年一次;

3 、 增加了尿常规监测的要求;

4 、 增加了使用 TDF , ABC 和 LPV/r 时的监测项目及频率要求 ;

5 、 NVP 的药物致畸作用分级由 C 级更新为 B 级;

6 、 增加了常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整。

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