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郑玉山 副主任医师 济宁传染病医院 肝病科

自身免疫性肝炎诊断及治疗共识(3)2015版

郑玉山 副主任医师 济宁传染病医院 肝病科
发表于2018-01-29
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5 AIH特殊临床表型的处理

AIH 临 床 表 现 多 样 ,大多表现为慢性肝病 ,但也可表现为 急性发作、急性和慢性肝衰竭等。特殊人群如儿童、老年、孕妇 也具有不同的临床特点。因此,需充分认识 AIH的异质性和特 殊 性 ,并采取适当的治疗策略 。

5.1 急性起病和急性肝衰竭急性起病的 AIH包含两种形 式:慢性疾病基础上的急性恶化和真正意义上的无慢性疾病 表现的急性 AIH。典型的 AIH呈慢性病程,但高达 25%的AIH患者可表现为急性起病,其中小部分可进展为自身免疫性急性肝衰竭 。 急性起病的A IH 通常表 现为病程短 ( < 3 0 d ),缺乏明确的诊断标准和治疗方案 。济宁市第四人民医院肝病科郑玉山

5.5.1 AIH-PBC重叠综合征 PBC是一种以小叶间胆管非 化脓性破坏性胆管炎为特征的自身免疫性肝病。由于疾病早中期并无肝硬化表现,建议将疾病名称改为原发性胆汁性胆管 炎,仍保留 PBC缩写,以更精确反映疾病特点,缓解患者心理 压力。AIH-PBC重叠综合征占所有 PBC患者的 5% ~15%。2008年 Chazouilères等提出了 AIH-PBC重叠综合征诊断标准 ( 巴 黎 标 准 ) ,即 AIH 和 PBC3 项诊断标准中的 各 2 项 同 时 或者相继出现。

AIH诊断标准包括:(1)血清 ALT>5×ULN; (2)血清 IgG≥2×ULN或血清 ASMA阳性;(3)肝脏组织学提 示中重度界面性肝炎

PBC诊断标准包括:(1)血清 ALP≥2× ULN或血清 GGT≥5×ULN;(2)血清 AMA阳性;(3)肝脏组织 学表现为非化脓性破坏性胆管炎。来自欧美的研究结果表 明,巴黎标准用于诊断 AIH-PBC重叠综合征的灵敏度和特异 度 分 别 达 到 92% 和 97% 。 我国研究结果表明 血清 IgG 水 平≥1.3×ULN诊断激素敏感性 PBC的灵敏度为 60%,特异度 为 97% 。 8 8% 激 素 敏 感 的 PBC 患 者 满 足 AIH 简 化 积 分 系 统 的 “确诊”标准(≥7分)。

目前多数学者建议以泼尼松(龙)和 UDCA进行联合治 疗,可能有利于缓解病情,改善患者预后。泼尼松(龙)联合UDCA治疗不能缓解或泼尼松(龙)不良反应明显者,可加用免 疫抑制剂如硫唑嘌呤。欧洲多中心研究结果显示,8例 PBC- AIH重叠综合征患者中,37%对 UDCA单剂治疗无应答,重度界面性肝炎是无应答的独立危险因素。UDCA和免疫抑制联合治 疗在 73%初始治疗或对 UDCA单剂治疗无应答的患者中有效, 而 进 展 期 纤 维 化 与 对 联 合 治 疗 无 应 答 有 关 。 二 线 免 疫 抑 制 剂 (环孢素 A、他克莫司和 MMF)可诱导 54%的对初始免疫抑制无 应答的患者获得生物化学缓解。我国最新研究结果显示, 糖皮质激素和 UDCA联合治疗可显著改善重叠综合征患者的短 期预后。相关内容详见 PBC的诊断和治疗共识。

5.5.2  AIH - PSC 重 叠 综 合 征  PSC 是 一 种 较 为 少 见 的慢性胆汁淤积性肝病,其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化, 引起胆管变形和节段性狭窄,病情呈进行性发展,最终导致胆汁性肝硬化及肝衰竭 。 AIH - PSC 重叠综合征的诊断标准是相加性的,即在明确的 PSC诊断的基础上,同时存在 AIH特 征性临床表现(血清氨基转移酶和 IgG水平显著升高)和肝组 织学特征(中、重度界面性肝炎等)。AIH-PSC重叠综合征患 者 UDCA(15~20mg/kg)联合糖皮质激素[泼尼松(龙)]治疗, 可改善患者血清生物化学指标,但是组织学及长期疗效未得到 证实。相关内容详见 PSC的诊断和治疗共识。

5.6 AIH合并病毒性肝病 AIH合并慢性病毒性肝炎常难以识别和确诊,容易造成延误诊断,大多数患者诊断时合并肝硬 化。在 25例合并病毒性肝炎的 AIH患者中,20例 (80%)合并HCV、5例 (20%)合并 HBV感染。我国 AIH患者 HBsAg阳 性率仅为 0.83%,PBC患者为 1.02%,显著低于非自身免疫性疾 病患者(4.58%),但不能完全排除在 HBsAg阳性患者中自身 免疫性肝病被低估的可能性。肝组织学对于诊断和鉴别诊断显 得非常重要,综合诊断积分系统显然优于简化标准。

A IH 合 并 H B V 感 染 者 先 以 核 苷 和 核 苷 酸 类 药 物 口 服 抗 病 毒治疗,然后再开始免疫抑制治疗。而 AIH合并 HCV感染患 者首先考虑免疫抑制剂进行治疗,获得生物化学缓解后再考虑 使用长效干扰素 α等抗病毒治疗。直接抗病毒药物治疗方案 的出现为 HCV合并 AIH患者的处理带来新的机遇,小分子抗 病毒药物和糖皮质激素可同时使用。

5.7 妊娠期 AIH AIH患者妊娠过程中,可予小剂量泼尼松 (龙)5~10mg/d维持治疗。AIH患者有较高的胎儿流产及早 产 的 可 能 性 ,胎 儿 死 亡 率 达 19% ,大 多 发 生 在 孕 20 周 内 ,产 妇 死亡率约为 3%。妊娠过程中母体的免疫抑制可保护嵌合胎 儿 ,在 分 娩 后 AIH 可 复 燃 或 出 现 加 重 趋 势 。 因 此 ,应 在 分 娩 后 加大糖皮质激素的用量,以防止复发或反跳。最近的一项研究 结果显示,在 53名妇女的 81次妊娠中,41%的妊娠发生在 肝硬化条件下,75%的病例在维持治疗中。活产率为 73%,早 产 率 20% ,1 1% 的 婴 儿 需 进 入 特 护 病 房 。 在 妊 娠 前 AIH 控 制 较 差 或 妊 娠 期 不 治 疗 与 AIH 复 燃 有 关 ,而 AIH 复 发 与 孕 妇 出 现失代偿、婴儿进入特护病房的危险性有关。目前没有关于因 使用硫唑嘌呤治疗 AIH而引起胎儿畸形的报道,但已证实硫唑 嘌呤对小鼠有致畸作用,所以建议 AIH患者在怀孕期间停用硫唑嘌呤。美国食品药品管理局将硫唑嘌呤定为妊娠 D级,故建 议尽量在妊娠期间停用。

5.8 老年 AIH   20%的成人 AIH在 60岁以后发病,发病常常 更 为 隐 匿 ,易 被 漏 诊 。 一 项 荟 萃 分 析 共 纳 入 了 10 项 回 顾 性 研究,对 264例老年 AIH患者(60~65岁以上)和 592例年轻 患者进行了系统分析。老年患者中无症状者、诊断时已存在肝 硬化、HLA-DR4呈阳性的概率显著高于年轻患者。糖皮质激 素可用于老年患者,应答相对较好且停药后复发概率较低。 布地奈德可以考虑用于这一特殊人群中。在老年AIH患者中, 预防骨质疏松尤为重要 ,应 鼓 励 常 规 锻 炼 ,服 用 钙 剂 (1~1.5 g/d)和维生素 D3(40IU/d)。已经有骨质疏松的患者可考虑 使用二磷酸盐制剂。应进行基线骨密度测定,并每年复查以观 察严重程度和疗效。

5.9 儿童 AIH  1型 AIH常在青春期前后发病,而 2型 AIH发病较早,甚至可在婴儿期发病。15%的 1型 AIH和 25%的 2型 AIH可表现为血清 IgG水平正常。1型 AIH易出现肝硬化

表 现 ,而 2型 AIH 更易表现为急性肝衰竭 。 两种类型中SLA/LP 阳性的患儿疾 病严重程度较高,并易复发 。 20% 患儿合并其他自身免疫性疾病包括甲状腺炎、白癜风 、I型 糖 尿 病 、肾 病综 合 征 等 。 IA IH G 开发的综合和简化积分系统已广泛用于成人 AIH的诊断,但并未考虑到儿童患者的特殊性,在儿童病例中自身抗体的滴度往往低于成人患者。而且这些积分系统也不能区分 AIH和儿童中较常见的自身免疫性硬化性胆管炎。

儿童 AIH的治疗包括泼尼松(龙)1~2mg·kg-1·d-1(最大量不超过 40mg/d),随着氨基转移酶水平下降,在 4~8周内减量至维持剂量(根据患儿的体质量和年龄 2.5~5mg/d维持)。大多数患儿在最初 2个月内血清氨基转移酶的降 幅达 80%以上,但获得完全生物化学缓解可能需数月。在治 疗的最初 6~8周,应经常检测肝功能以便每周进行糖皮质激 素的剂量调整。英国国王学院医院一般在氨基转移酶停止下降或出现明显皮质激素不良反应时加用硫唑嘌呤 ,以 0.5 m g·kg-1· d-1剂 量 开 始 ,在 无 明 显 不 良 反 应 情 况 下 逐 渐 加 量 至 最 大量(2mg·kg-1·d-1)。应注意硫唑嘌呤的肝毒性,特别是在胆汁淤积的患儿中。最佳疗程尚未确定,仅在肝组织炎症 缓解后才能成功停药。因此,肝功能生物化学指标和 IgG水平正常 1~2年、自身抗体阴性或滴度低时可行肝组织学检查,如 显示汇管区轻微炎症或无炎症时才能停药。20%的 1型 AIH患儿可成功停药,而 2型 AIH极少停药成功。在儿童期,监测IgG水平和自身抗体滴度非常关键,两项中任何一项的波动预 示疾病活动。对于 IgG水平高的患儿,其下降能可靠、客观且 廉价地监测疾病控制情况。对免疫抑制治疗应答良好的患儿 预后较好,大多数可长期生存且生存质量较好。约 8.5%的患 儿尽管接受治疗,在 8~14年后仍出现终末期肝病,需行肝移 植术。

推荐意见:

(23)急性起病的 AIH(慢性疾病基础上的急性发作或无慢性疾 病基础的急性 AIH)应及时启动糖皮质激素治疗以防止急性肝 衰竭的发生。
(24)AIH 相关急性肝衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松(龙 ) (一般剂量为 40~60mg/d)治疗,若患者 1周内病情无明显改 善甚至有恶化者需考虑肝移植术。

(25)AIH伴胆汁淤积表现者需排除 PBC和 PSC等胆管疾病, 在泼尼松(龙)治疗的基础上可联合使用 UDCA(13~15 mg· kg-1· d-1)。 

(26)对于自身抗体阴性而肝组织学检查呈典型 AIH表现者, 在严格排除其他病因后可考虑进行糖皮质激素的试验性治疗,如应答良好支持 AIH 诊 断 。

 (27)AIH特别是合并肝硬化的患者应每 6个月进行 1次血清 甲胎蛋白和腹部超声检查以筛查肝细胞癌。

(28)活动性 AIH相关肝硬化失代偿期患者在预防并发症的基 础上可谨慎使用小剂量泼尼松(龙)(一般剂量为 15~20 mg/d)口服,疾病好转后应快速减量至维持量(一般剂量为 5~ 75mg/d)。

(29)具有 PBC或 PSC显著特点的 AIH患者需考虑重叠综合征 诊断,并予 UDCA和免疫抑制剂的联合治疗。 

(30)AIH合并 HBV感染者先以核苷和核苷酸类药物口服抗病 毒治疗,然后再开始免疫抑制治疗。AIH合并 HCV感染者有 条件者先予直接抗病毒药物治疗,再进行免疫抑制治疗。在AIH未控制之前慎用干扰素 α抗病毒治疗。

(31)在 AIH患者妊娠过程中,可予小剂量泼尼松(龙)(一般剂 量为 5~10mg/d)维持治疗。在患者分娩前 2周或分娩后应适 当加大糖皮质激素以降低复发风险。
(32)老年 AIH患者发病隐匿,一般对糖皮质激素应答较好,复 发率低,但在治疗过程中需及时发现和预防骨质疏松症(C1)。 (3)儿童 AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗,推荐泼尼 松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松(龙)单药治疗方案 。

6 预后 AIH患者在获得生物化学缓解后一般预后较好、生存期接近正常人群。预后不佳的危险因素主要包括诊断时已有肝硬 化 和 治 疗 后 未 能 获 得 生 物 化 学 缓 解 。我国研究结 果显示,合并其他系统自身免疫性疾病、肝内胆管损伤和诊断时 MELD分数较高者与治疗应答和预后不佳有关。日本 AIH患者的 10年生存率为 94.9%,肝病相关病死率为 3.4%。经历 2次以上 复发的患者较获得持续缓解者生存期缩短。新西兰患者 10年 生 存 期 在 不 同 年 龄 段 分 别 为 80% ~ 100% ,在 6个月内未能获得 ALT复常、血清白蛋白低于 36g/L、入选时年龄≤20岁或≥60岁是肝病相关死亡的危险因素。英国患者的10年生 存率为 84%,而 20年生存率仅为 48%。肝组织学证实肝硬 化、入选时失代偿、在治疗后 1年未能使 ALT复常以及每 10年 复发次数多于 4次是预后不良的危险因素。丹麦全国的AIH患者(1721例)的 10年生存率为 73.6%,肝脏相关病死率为10.2%。男性和入选时肝硬化与病死率增高和肝细胞癌发生有关 。 在有肝组织学资料的 患 者 (1318 例 )中,28.3% 的 患 者存在肝硬化,肝细胞癌的 10年累积发生率为 0.7%。在诊断 后的 1年内,AIH患者病死率为普通人群的 6倍,之后病死率仍为2倍。10年累积病死率为 26.4%,其中 38.6%的死亡与 肝病相关,包括 3.6%死于肝细胞癌。德国的研究[结果表 明 ,年龄小于18 岁 、初诊时已有肝硬化、SLA /LP 阳性是短期和长期预后不佳的主要危险因素。总之,诊断时的肝硬化和治疗 应答是决定患者长期预后的两个最重要危险因素。

7 总结与展望

尽管近年来在 AIH的诊断治疗和发病机制方面取得了长 足的进步,关于 AIH仍面临诸多问题和挑战。虽然 2型AIH的自身抗原(CYP2D6)已被鉴定,1型 AIH的自身抗原仍未确定,大大阻碍了自身抗原特异性治疗的开发。目前尚缺乏 与 人 类 AIH 相 似 的 动 物 模 型 ,发病机制研究进展较缓慢 。AIH的诊断较为复杂,是排除诊断基础上的综合诊断,尚缺乏特异 性诊断标志物和诊断时预测高危病例的标志物。目前,AIH的 治疗仍为全身免疫抑制剂的应用,优化治疗方案或二线药物的 选择有待临床验证。抗原特异性的免疫调控细胞如调节性T淋巴细胞和髓系免疫抑制细胞回输可能是具有前景的AIH治疗手段之一 。 最后 ,由 于 AIH 病例数有限 ,开展我国多中心的临床合作研究显得尤为重要。 

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