肝衰竭诊治指南（2018年版）：治疗篇

20肝衰竭的治疗

目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，采取相应的病因治疗和综合治疗措施，并积极防治并发症。肝衰竭诊断明确后，应动态评估病情、加强监护和治疗。

1.内科综合治疗

1.1一般支持治疗

（1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担（Ⅲ），病情稳定后加强适当运动。

（2）加强病情监护（Ⅲ）：评估神经状态，监测血压、心率、呼吸频率、血氧饱和度，记录体重、腹围变化、24 h尿量、排便次数，性状等；建议完善病因及病情评估相关实验室检查，包括PT/INR、纤维蛋白原、乳酸脱氢酶、肝功能、血脂、电解质、血肌酐、尿素氮、血氨、动脉血气和乳酸、内毒素、嗜肝病毒标志物、铜蓝蛋白、自身免疫性肝病相关抗体检测、球蛋白谱、脂肪酶、淀粉酶、血培养、痰或呼吸道分泌物培养，尿培养；进行腹部超声波（肝、胆、脾、胰、肾，腹水）、胸片、心电图等物理诊断检查，定期监测评估[10]。有条件单位可完成血栓弹力图、凝血因子V、凝血因子Ⅷ、人类白细胞抗原（HLA）分型等。

（3）推荐肠内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食。肝性脑病患者详见“肝性脑病”部分。进食不足者，每日静脉补给热量、液体、维生素及微量元素（Ⅲ），推荐夜间加餐补充能量。

（4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子（Ⅲ）。

（5）进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症（Ⅲ）。

（6）注意消毒隔离，加强口腔护理、肺部及肠道管理，预防医院内感染发生（Ⅲ）。

1.2对症治疗

● 护肝药物治疗的应用

推荐应用抗炎护肝药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物以及利胆药物。不同护肝药物分别通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝脏组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能（Ⅲ）。

● 微生态调节治疗

肝衰竭患者存在肠道微生态失衡，益生菌减少，肠道有害菌增加[11]，而应用肠道微生态制剂可改善肝衰竭患者预后。建议应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或内毒素血症（Ⅲ）[12]。有报道粪便菌群移植（Faecal microbiota transplantation，FMT）作为一种治疗肝衰竭尤其是肝性脑病的新思路，可能优于单用益生菌[3]，可加强研究。

● 免疫调节剂的应用

肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑肾上腺皮质激素治疗（甲强龙，1.0~1.5 mg×kg-1×d-1）（Ⅲ），治疗中需密切监测，及时评估疗效与并发症。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用（Ⅲ）。

胸腺肽α1单独或联合乌司他丁治疗肝病合并感染患者可能有助于降低28 d病死率（Ⅱ）。胸腺肽α1用于慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率和继发感染发生率。对肝衰竭合并感染患者建议早期应用（Ⅲ）。

1.3病因治疗

肝衰竭病因对指导治疗及判断预后具有重要价值，包括发病原因及诱因两类。对其尚不明确者应积极寻找病因以期达到正确处理的目的[14]。

● 去除诱因

如重叠感染、各种应激状态、饮酒、劳累、药物影响、出血等。

● 针对不同病因治疗

（1）肝炎病毒感染：对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV DNA载量高低，建议立即使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。在肝衰竭前、早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好；对慢加急性肝衰竭的有关研究指出，早期快速降低HBV DNA载量是治疗的关键[15]，若HBV DNA载量在2周内能下降2次方，患者存活率可提高[16]。抗病毒药物应选择快速强效的核苷（酸）类药物。建议优先使用核苷类似物，如恩替卡韦、替诺福韦（Ⅱ）。HCV RNA阳性的肝衰竭患者，可根据肝衰竭发展情况选择抗病毒时机及药物治疗。若MELD评分<18~20，可在移植术前尽快开始抗病毒治疗，部分患者经治疗后可从移植列表中退出；若MELD评分≥18~20，可先行移植术，术后再行抗病毒治疗。如果等待移植时间超过6个月，可在移植术前行抗病毒治疗。所有移植术后HCV再感染患者应在移植术后早期开始治疗，理想的情况是患者稳定后（通常为移植术后前3个月）尽早开始，因为移植术后进展期肝病患者12周持续病毒学应答（SVR）会降低[13]。抗病毒治疗首选无干扰素的直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents，DAAs）治疗方案，并根据HCV基因型、患者耐受情况等进行个体化治疗。蛋白酶抑制剂是失代偿期肝硬化患者的禁忌证[17](Ⅱ-1)。在治疗过程中应定期监测血液学指标和HCV RNA，以及不良反应等[17](Ⅱ-1）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未证明病毒特异性治疗有效（Ⅲ）。

其他病毒感染：确诊或疑似疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染导致急性肝衰竭的患者，应使用阿昔洛韦（5~10 mg/kg，1次/8 h，静脉滴注）治疗，且危重者可考虑进行肝移植（Ⅲ）。

(2)药物性肝损伤：因药物肝毒性所致急性肝衰竭，应停用所有可疑的药物（Ⅲ）。追溯过去6个月服用的处方药、某些中草药、非处方药、膳食补充剂的详细信息（包括服用数量和最后一次服用的时间）（Ⅲ）。尽可能确定非处方药的成分（Ⅲ）。已有研究证明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有效[18-19]（Ⅰ）。其中，确诊或疑似对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝衰竭患者，如摄入APAP在4 h内，在给予NAC之前应先口服活性肽（Ⅰ）。摄入大量APAP患者，血清药物浓度或转氨酶升高提示即将或已经发生了肝损伤，应立即给予NAC(Ⅱ-1）。怀疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可应用NAC（Ⅲ），必要时进行人工肝治疗。在非APAP引起的急性肝衰竭患者中，NAC能改善轻度肝性脑病的急性肝衰竭成人患者的预后[20]。确诊或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，考虑应用青霉素G和水飞蓟素[21-23]（Ⅲ）。

（3）急性妊娠期脂肪肝/HELLP综合征导致的肝衰竭：建议立即终止妊娠，如果终止妊娠后病情仍继续进展，需考虑人工肝和肝移植治疗（Ⅲ）。

（4）肝豆状核变性：采用血浆置换、白蛋白透析、血液滤过，以及各种血液净化方法组合的人工肝支持治疗，可以在较短时间内改善病情。

1.4并发症的内科综合治疗

● 脑水肿

（1）有颅内压增高者，给予甘露醇0.5～1.0 g/kg[24]或者高渗盐水治疗[25]（Ⅱ-2）；

（2）襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用（Ⅲ）；

（3）应用人血白蛋白，特别是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高胶体渗透压，可能有助于降低颅内压，减轻脑水肿症状（Ⅲ）；

（4）人工肝支持治疗（Ⅲ）；

（5）肾上腺皮质激素不推荐用于控制颅内高压[25]（I）；

（6）对于存在难以控制的颅内高压急性肝衰竭患者可考虑应用轻度低温疗法[26-27]和吲哚美辛[28]，后者只能用于大脑高血流灌注的情况下（Ⅲ）。

● 肝性脑病

（1）去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等（Ⅲ）。

（2）调整蛋白质摄入及营养支持，一般情况下蛋白质摄入量维持在1.2～1.5 g×kg-1×d-1，Ⅲ度以上肝性脑病者蛋白质摄入量为0.5～1.2 g×kg-1×d-1，营养支持能量摄入在危重期推荐25～35 kCal×kg-1×d-1，病情稳定后推荐35～40 kCal×kg-1×d-1[29]。一旦病情改善，可给予标准饮食。告知患者在白天少食多餐，夜间也加餐复合碳水化合物，仅严重蛋白质不耐受患者需要补充支链氨基酸（BCAA）[30]（Ⅲ）。

（3）应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒素吸收[31-32]（Ⅲ）。

（4）视患者电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、门冬氨酸-鸟氨酸等降氨药物[33]（Ⅲ）。

（5）酌情使用BCAA或BCAA与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡[34]（Ⅲ）。

（6）Ⅲ度以上的肝性脑病患者建议气管插管（Ⅲ）。

（7）抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓类镇静药物[35]，不推荐预防用药（Ⅲ）。

（8）人工肝支持治疗[36-37]（Ⅲ）。

（9）对于早期肝性脑病要转移至安静的环境中，并密切评估其病情变化，防止病情进展恶化（Ⅲ）。

（10）常规评估患者的颅内压（Ⅲ），轻度体温降低[26-27]、吲哚美辛[28]可以考虑应用于难控制的颅内高压患者（Ⅱ-2）。

● 感染

（1）推荐常规进行血液和体液的病原学检测[38-40]（Ⅲ）。

（2）除肝移植前围手术期患者外，不推荐常规预防性使用抗感染药物[41]（Ⅱ-2）。

（3）一旦出现感染征象，应首先根据经验选择抗感染药物，并及时根据病原学检测及药敏试验结果调整用药[42]（Ⅱ-3）。

（4）应用广谱抗感染药物，联合应用多个抗感染药物，以及应用糖皮质激素类药物等治疗时，应注意防治继发真菌感染[43]（Ⅱ-3）。

● 低钠血症及顽固性腹水

低钠血症是常见并发症。而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤（AKI）等并发症相互关联。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，托伐普坦作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新措施[44]。对顽固性腹水患者:（1）推荐螺内酯联合呋塞米起始联用，应答差者，可应用托伐普坦[45]；（2）特利加压素1～2 mg/次，1次/12 h；（3）腹腔穿刺放腹水；（4）输注白蛋白。

● AKI及肝肾综合征

防止AKI的发生：纠正低血容量，积极控制感染，避免肾毒性药物，需用静脉造影剂的检查者需权衡利弊后选择。AKI早期治疗：（1）减少或停用利尿治疗，停用可能肾损伤药物，血管扩张剂或非甾体消炎药。（2）扩充血容量可使用晶体或白蛋白或血浆；（3）怀疑细菌感染时应早期控制感染。后期治疗：停用利尿剂或按照1 g×kg-1×d-1剂量连续2 d静脉使用白蛋白扩充血容量，无效者需考虑是否有肝肾综合征，可使用血管收缩剂（特利加压素或去甲肾上腺素），不符合者按照其他AKI类型处理（如肾性AKI或肾后性AKI）。

肝肾综合征治疗：（1）可用特利加压素（1 mg/4～6 h）联合白蛋白（20～40 g/d），治疗3 d血肌酐下降＜25%，特利加压素可逐步增加至2 mg/4 h。若有效，疗程7~14 d；若无效，停用特利加压素。（2）去甲肾上腺素（0.5～3.0 mg/h）联合白蛋白（10～20 g/L）对1型或2型肝肾综合征有与特利加压素类似结果[44-47]。

● 出血

（1）常规推荐预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂[48-49]（I）。

（2）对门静脉高压性出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑素类似物或特利加压素[50]，也可使用垂体后叶素（或联合应用硝酸酯类药物）[51]（Ⅲ）；食管胃底静脉曲张所致出血者可用三腔管压迫止血；或行内镜下套扎、硬化剂注射或组织黏合剂治疗止血[52]；可行介入治疗，如经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）[53]（Ⅲ）。

（3）对弥漫性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板（Ⅲ），可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物（Ⅲ）。

（4）在明确维生素K1缺乏后可短期使用维生素K1(5～10 mg) [54]（Ⅲ）。

● 肝肺综合征

PaO2<80 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）时给予氧疗，通过鼻导管或面罩给予低流量氧（2～4 L/min），对于氧气量需要增加的患者，可以加压面罩给氧或者气管插管（Ⅲ）。

2.非生物型人工肝支持治疗

2.1概述

人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。

人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效（Ⅱ-2）。根据病情不同进行不同组合治疗的李氏非生物型人工肝系统地应用和发展了血浆置换(Plasma exchange，PE)/选择性血浆置换（Fractional PE，FPE）、血浆（血液）灌流（Plasma-or-hemoperfusion，PP/HP）/特异性胆红素吸附、血液滤过(Hemofiltration，HF)、血液透析(Hemodialysis，HD)等经典方法。组合式人工肝常用模式包括血浆透析滤过（Plasmadiafiltration，PDF）、血浆置换联合血液滤过（Plasma exchange with hemofiltration, PERT）、配对血浆置换吸附滤过(Coupled plasma exchange filtration adsorption， CPEFA)、双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecules adsorption system, DPMAS）、其他还有分子吸附再循环系统（Molecular absorbent recycling system, MARS）、连续白蛋白净化治疗(Continuous albumin purification system, CAPS)、成分血浆分离吸附(Fractional plasma separation and absorption, FPSA)等。推荐人工肝治疗肝衰竭方案采用联合治疗方法为宜，选择个体化治疗，注意操作的规范化。

2.2适应证[55]（Ⅲ）

（1）各种原因引起的肝衰竭前、早、中期，PTA介于20%～40%的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，治疗风险大，临床医生应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。

（2）终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。

（3）严重胆汁淤积性肝病，经内科治疗效果欠佳者；各种原因引起的严重高胆红素血症者。

2.3相对禁忌证[55]（Ⅲ）

（1）严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；

（2）对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；

（3）循环功能衰竭者；

（4）心脑梗死非稳定期者；

（5）妊娠晚期。

2.4并发症[55]（Ⅲ）

人工肝治疗的并发症有出血、凝血、低血压、继发感染、过敏反应、失衡综合征、高枸橼酸盐血症等。需要在人工肝治疗前充分评估并预防并发症的发生，在人工肝治疗中和治疗后严密观察并发症。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。

3.肝移植

肝移植是治疗各种原因所致的中晚期肝功能衰竭的最有效方法之一，适用于经积极内科综合治疗和/或人工肝治疗疗效欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者。

3.1适应证

（1）对于急性/亚急性肝衰竭、慢性肝功能衰竭患者，MELD评分是评估肝移植的主要参考指标，MELD评分在15~40分是肝移植的最佳适应证[56-61]。

（2）对于慢加急性肝衰竭，经过积极的内科综合治疗及人工肝治疗后分级为2~3级的患者，如CLIF-C评分<64分，建议28 d内尽早行肝移植[43]。

（3）对于合并肝癌患者，应符合肿瘤无大血管侵犯；肿瘤累计直径≤8 cm或肿瘤累计直径＞8 cm、术前AFP≤400 ng/mL且组织学分级为高/中分化。

3.2禁忌证 [61]

（1）4个及以上器官功能衰竭（肝、肾、肺、循环、脑）；

（2）脑水肿并发脑疝；

（3）循环功能衰竭，需要2种及以上血管活性物质维持，且对血管活性物质剂量增加无明显反应；

（4）肺动脉高压，平均肺动脉压力（mPAP）>50 mmHg；

（5）严重的呼吸功能衰竭，需要最大程度的通气支持[吸入氧浓度（FiO2）≥0.8, 高呼气末正压通气（PEEP）]或者需要体外膜肺氧合（ECMO）支持；

（6）持续严重的感染，细菌或真菌引起的败血症，感染性休克，严重的细菌或真菌性腹膜炎，组织侵袭性真菌感染，活动性肺结核；

（7）持续的重症胰腺炎或坏死性胰腺炎；

（8）营养不良及肌肉萎缩引起的严重的虚弱状态需谨慎评估肝移植。