维持治疗强度对晚期儿童青少年淋巴母细胞淋巴瘤预后影响

儿童青少年淋巴母细胞淋巴瘤（Lymphoblastic lymphoma, LBL）属于高度恶性淋巴瘤，约占儿童青少年非霍奇金淋巴瘤的30%，好发于纵隔，较易侵犯中枢，致死率高。LBL和

急性淋巴细胞白血病

有很多相似的生物学特性，采用急性淋巴细胞白血病的化疗方案治疗LBL能获得较好疗效。虽然目前LBL的疗效已明显提高，但5年无事件生存（Event-free survival, EFS）率仍只有80%左右，尤其是高危患者，生存率仅约50%[1]。中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科甄子俊

LBL一旦复发，仅10~30%的患者能长期生存，大部分复发患者最终死亡[2, 3]。因此仍须探索新的方法以进一步提高LBL的疗效。近年来有研究在维持治疗阶段多次使用门冬酰胺酶，发现提高维持治疗的强度可提高儿童晚期LBL的生存率[4]；但也有研究认为维持治疗的强化并不能改善儿童LBL预后[5]。研究结果不一致是否与强化方案不同有关以及强化维持治疗的意义等问题值得进一步探讨。

由于LBL多在纵隔和中枢复发，以往LBL的治疗曾在常规化疗基础上行纵隔和中枢预防性放疗。为减少放疗副作用，德国BFM协作组的NHL-BFM-90和-95方案先后探讨取消纵隔和中枢预防性放疗对LBL预后的影响，分别于2000年[6]和2006年[7]发表的研究结果显示取消纵隔和中枢预防性放疗不影响疗效。中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科从1998年开始采用BFM方案治疗儿童青少年LBL，但不含纵隔和中枢预防性放疗。由于当时未有安全取消放疗的文献支持，我们采取提高维持治疗强度的方法以减少复发。2006年后则完全按照BFM方案进行维持治疗。本文回顾性分析比较我中心有无提高维持治疗强度的患者的治疗结果，探讨提高维持治疗强度对LBL预后的影响。

病例和方法

1.病例：1998年3月到2015年5月收治的18岁以下、经病理确诊的儿童青少年III、IV期LBL患者入组。所有患者此前均未接受其他抗肿瘤治疗，入院后接受BFM方案化疗，未做预防性放疗。化疗前常规检查无化疗禁忌，治疗前由患者和/或法定监护人签订化疗知情同意书。根据是否接受强化维持治疗，分为强化维持治疗组和非强化维持治疗组。其中2005年前收治的患者为强化维持治疗组，其余为非强化维持治疗组。

2. 临床分期：按St. Jude分期系统进行临床分期，不同之处是对于骨髓原始幼稚细胞数>25％的部分患者，由于具有LBL的典型临床特征，肿块活检证实为LBL，我们也定义为淋巴瘤侵犯骨髓(Ⅳ期)，纳入本研究。

3. 危险度分层：所有III期和IV期患者，在诱导Ⅰa结束（第33天）和诱导Ⅰb结束全面评估肿瘤疗效，符合以下任何一点定为高危：①肿瘤缩小<70%；②骨髓肿瘤细胞比例>5%；③脑脊液肿瘤细胞阳性；④肿瘤进展；诱导Ⅰb结束，残留肿瘤仍有活性。不符合高危条件者定为中危。

4. 化疗方案：全部患者均接受改良NHL-BFM-90/-95方案化疗，包括以下4个阶段：诱导缓解（Ia和Ib）、巩固治疗、再诱导（IIa和IIb）以及维持治疗，总疗程2年。在巩固治疗阶段，中危患者接受大剂量甲胺蝶呤化疗，高危患者则使用6个block方案化疗(Block 1，2，3后重复一遍Block 1，2，3)。在维持治疗阶段，非强化维持治疗组按照BFM方案仅口服

巯基嘌呤和甲氨喋呤；强化维持治疗组则在口服

巯基嘌呤和甲氨喋呤基础上，每2.5~3个月接受1次“

足叶乙甙+阿糖胞苷”和大剂量甲氨喋呤交替的静脉化疗，化疗期间停止口服巯基嘌呤和甲氨喋呤。具体化疗方案见表1。

5. 疗效及不良反应评价：在Ia治疗结束、Ib治疗结束和巩固治疗结束均行CT和/或MRI扫描以及脑脊液和骨髓检查评价疗效。按WHO疗效评价方法进行疗效评估。复发是指肿瘤完全消退一个月后又重新出现症状。不良反应按National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) （2.0版）进行评价。

6. 统计分析方法：总生存（Overall survival, OS）时间为患者开始治疗至死亡或最后随访的时间。EFS时间是指从治疗开始至肿瘤复发或死亡的时间。采用SPSS(20.0)统计软件进行统计，Kaplan-Merier方法对生存资料进行分析，log-rank方法对生存资料进行检验。临床指标比较采用两组定性资料的卡方检验。P＜0.05视为差异显著。

结    果

    1. 病例特征：截止至2015年5月，共有187例患者纳入研究，其中强化维持治疗组52例，非强化维持治疗组135例。两组的中位年龄均为10岁，其中强化维持治疗组年龄范围2.5~18岁，非强化维持治疗组年龄范围1~18岁。两组病例的主要临床特征见表2。

    2. 长期生存率：中位随访时间48个月（0.5个月~221个月）。各组患者的五年EFS  率和OS率见表3。其中，强化维持治疗组和非强化维持治疗组的5年EFS率分别为76.9% ± 5.8%和77.9% ± 4.3%，5年OS率分别为78.8% ± 5.7%和79.8% ± 4.1%，两组比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）（图1）。不同临床分期和危险度患者的生存曲线见图2和图3。

    3. 复发和死亡：随访结束时，非强化维持治疗组复发20例（14.8%），其中维持治疗前复发3例（2.2%），维持治疗过程中复发10例（7.4%），治疗结束后复发7例（5.2%），中位复发时间为诊断后第16.5个月；强化维持治疗组复发10例（19.2%），其中维持治疗前复发2例（3.8%），维持治疗过程中复发6例（11.5%），治疗结束后复发2例（3.8%），中位复发时间为诊断后第10.9个月。非强化维持治疗组死亡22例（16.3%），中位死亡时间为诊断后第13个月；强化维持治疗组死亡12例（23.1%），中位死亡时间为诊断后第9.1个月。

    4. 治疗相关副作用：全组病人在维持治疗前出现的III、IV级骨髓抑制160例（85.6%），合并严重感染37例（19.8%），其中败血症15例（8.0%），感染性休克8例（4.3%）。此外，脑出血3例（1.6%）、胰腺炎2例（1.1%），肺出血、脑栓塞、弥散型血管内凝血各1例（0.5%）。维持治疗期间，强化维持治疗组和非强化维持治疗组出现的III、IV级骨髓抑制分别为29例和25例（55.8% vs. 18.5%，P ＜ 0.05）。至随访结束时，两组均未发现第二肿瘤、远期心脏毒性。因为本研究为回顾性分析，不孕不育等远期副作用未作系统监测。

讨    论

近年来，类急性淋巴细胞白血病的化疗方案被普遍应用于LBL的治疗，效果较好。尤其是BFM-NHL-90和-95方案，5年EFS率分别达90%和80%[6, 7]。改良BFM方案在中国儿童LBL患者中也取得良好疗效[1, 8]。为进一步提高儿童LBL患者的生存，有研究在维持治疗阶段提高治疗强度，但疗效有争议[4, 5]。本研究尝试在维持治疗阶段，在口服巯基嘌呤和甲氨喋呤的基础上，定期采用

“足叶乙甙+阿糖胞苷”和大剂量甲氨喋呤交替进行静脉化疗，以提高维持治疗强度。结果显示强化维持治疗组和非强化维持治疗组的远期生存率相似。在临床分期、免疫分型、危险分层等亚组分析结果也相近。提高维持治疗强度未能改善晚期儿童青少年LBL预后。相反，较高强度的维持治疗增加骨髓抑制等治疗相关副作用。

本研究较早去除LBL的纵隔和中枢预防性放疗，避免放疗毒性，而疗效没有减低。强化维持治疗组和非强化维持治疗组的5年EFS率分别为76.9%和77.9%，接近国外治疗水平。由于LBL多在纵隔和中枢复发，且复发患者一般预后极差，以往曾在常规化疗基础上行纵隔和中枢预防性放疗。BFM经大规模临床研究证实了取消预防性放疗的安全性，颅脑放疗仅用于初始诊断时中枢神经系统有肿瘤细胞浸润的患者。其他取消LBL预防性放疗的研究也有类似发现[9, 10]。本研究的复发患者中，与以往资料相比，中枢复发的比例也未见明显增高。

分层分析发现，中危患者疗效较好，5年EFS率达81.1%~85.7%。而高危患者疗效较差，5年EFS率仅为56.5%~66.7%，提高维持治疗强度也未能改善其预后。以往有研究在巩固治疗阶段采用自体或异体

造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗治疗高危LBL，但这种高强度的化疗对LBL效果尚不肯定，而且造血干细胞移植相关风险较高，因此目前许多前瞻性研究的一线方案已不含移植。造血干细胞移植仅用于复发患者的挽救性治疗[2, 11]。

由于提高一线化疗强度暂未能明确改善LBL疗效，因此开发新的预后因子和改进治疗方法尤为重要。有研究显示，Notch1/FBXW7突变的患者预后较好[12]，PTEN突变单独发生时患者预后极差，而同时发生Notch1/FBXW7和PTEN突变的患者预后介于两者之间[13]。并可据此建立LBL危险度分层新方法[14]。也有研究发现其他预后不良分子标记，例如CXCL12/CXCR4高表达、CASP8AP2杂合缺失和TRG纯合缺失等。此外，骨髓中的

微小弥散病灶和

微小残留病灶可能与预后相关[15]。AIEOP协作组的一项研究中，有无微小弥散病灶的患者5年EFS率分别为60%和83%（P = 0.04）[16]。微小弥散病灶和微小残留病灶可用于诊断时的危险度分型。

新的靶向药物的应用可能有助于改善高危和复发LBL患者的预后。目前在LBL中进行试验的新药有三大类型[17, 18]：第一类是肿瘤细胞DNA复制的抑制剂，包括奈拉滨、氟法拉滨等核苷酸类似物和DNA聚合酶抑制剂；第二类是免疫制剂，主要是各种药物偶联的单克隆抗体和嵌合抗原受体修饰的T细胞；第三类是肿瘤相关信号通路的靶向抑制剂，如蛋白酶体抑制剂和靶向Notch1通路的γ-分泌酶抑制剂等。这些新药的效果和安全性正在评估中。

总之，晚期LBL患者在维持治疗阶段加用“足叶乙甙+阿糖胞苷”和大剂量甲氨喋呤交替静脉化疗耐受性可，但长期生存并未得到改善。结合Notch1/FBXW7/PTEN突变、微小弥散病灶、微小残留病灶等新的预后相关标记以改进治疗方法有助于进一步提高LBL预后。

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表1  改良NHL-BFM-90/-95化疗方案

注：a. 第29天开始减量，每3天减半，9天减停；b. 每次不超过2mg，下同；c. 或用培门冬酰胺酶2500u/m2，im，q2w ×2次；d. 鞘注剂量按年龄调整（下同），如CSF(+)，增加2次鞘注，d 8和d22；e. 重复2次，2次之间间隔10-14天；f. 用Mesna 按CTX 100%的剂量解毒；g. 中危患者巩固治疗只用4次HD-MTX+6-MP，高危患者共用6个Block (Block 1, 2, 3后重复一遍Block 1, 2, 3)；h. 36h后CF解救；i. 用Mesna按IFO 60%的剂量解毒；j. 第22天开始减量，每3天减半，9天减停；k. 或用培门冬酰胺酶2500u/m2，im，仅1次；l. 仅CSF(+)时进行；m. 强化维持治疗期间停止口服；Pred：强的松；DEX：地塞米松；ADR：阿霉素；VCR：长春新碱；L-Asp：左旋门冬酰胺酶；MTX：甲氨喋呤；Ara-C：阿糖胞苷；CTX：环磷酰胺；6-MP：巯基嘌呤；VDS：长春地辛；IFO：异环磷酰胺；DNR：柔红霉素；VP16：足叶乙甙

  表2 非强化维持治疗组和强化维持治疗组患者临床特征比较

T-LBL：T细胞淋巴母细胞淋巴瘤；B-LBL：B细胞淋巴母细胞淋巴瘤

  表3 非强化维持治疗组和强化维持治疗组患者生存率比较

T-LBL：T细胞淋巴母细胞淋巴瘤；B-LBL：B细胞淋巴母细胞淋巴瘤

图1 强化维持治疗组和非强化维持治疗组患者生存曲线

A. 两组患者的EFS率；B. 两组患者的OS率

图2 按临床分期进行亚组分析的生存曲线

A. III期患者EFS率；B. III期患者OS率；C. IV期患者EFS率；D. IV期    

患者OS率

图3 按危险分层进行亚组分析的生存曲线

A.中危患者EFS率；B. 中危患者OS率；C. 高危患者EFS率；D. 高危患者OS率