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心、肾专家解析钙拮抗剂热点问题

赵菁莉 副主任医师 天津中医药大学第一附属医院 肾病科
2009-07-07 1822人已读
赵菁莉 副主任医师
天津中医药大学第一附属医院

    (转载)近年来,随着循证医学的发展和对高血压疾病的进一步认识,钙拮抗剂(CCB)逐渐成为临床抗高血压治疗的主流药物之一。但是,CCB的临床应用却存在一些误解和误区。如何正确看待这些问题呢?让我们来听听三位专家的建议。天津中医药大学第一附属医院肾病科赵菁莉
    心内科热点问题
    上海交通大学医学院附属瑞金医院
     施仲伟 教授
     问题1. 一些研究表明,心率增加能显著增加死亡率,而CCB在这方面的争论很多。CCB对心率的影响究竟如何?
     施仲伟教授:硝苯地平控释片的血药浓度稳定,因此患者心率不加快或仅轻微增加。例如在ACTION试验中,3825例冠心病患者接受硝苯地平控释片治疗平均4.9年,平均心率仅比安慰剂组增加1次/分。在INSIGHT试验中,3157例高血压患者接受硝苯地平控释片治疗3.1年,平均心率比基线时还低。氨氯地平对高血压或冠心病患者心率的影响不清楚,因为ALLHAT和CAMELOT试验均未公布心率数据。在一些小规模的头对头比较研究中,与硝苯地平控释片相比,氨氯地平和非洛地平缓释片更容易激活交感神经系统,因此心悸和心动过速等不良反应较为多见。
     问题2. 2007年欧洲指南推荐的CCB适应证中无心衰,但也有些CCB被认为可用于治疗心衰,应如何看待这一问题?
     施仲伟教授:10多年前CCB曾广泛用于心力衰竭(心衰)治疗。随着心衰治疗策略从“强心利尿扩血管”转变为“阻断异常激活的神经内分泌系统”,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和利尿剂成为治疗心衰的主要药物。更由于一些临床研究显示,CCB用于心衰患者不但无益甚至可能有害,CCB已退出心衰治疗领域,不能用于治疗心衰。
      长效CCB有以下几项随机临床试验。① PRAISE:1153例心衰患者被随机分入氨氯地平组或安慰剂组,平均治疗13.8个月,氨氯地平组主要终点事件(死亡或因心血管病住院)发生率降低9%(P=0.31)。在非缺血性心肌病心衰亚组中,氨氯地平组的主要终点事件发生率降低31%(P=0.04),死亡率降低46%(P<0.001)。但是,这些结果实际上已被PRAISE-2试验否定。②PRAISE-2:1652例非缺血性心肌病心衰患者被随机分组接受平均48个月的治疗,氨氯地平组死亡率比安慰剂组增加9%(P=0.32)。遗憾的是,PRAISE-2试验的结果于10年前在美国心脏学会大会上口头报告后,至今未全文发表,以致很少有人知晓。③V-HeFT Ⅲ:450例心衰患者在接受常规治疗基础上加用安慰剂或非洛地平缓释片,平均随访18个月,非洛地平组死亡率增加8%(P=NS)。④MACH-1:2590例心衰患者接受米贝地尔或安慰剂治疗26个月,米贝地尔组死亡率增加11%(P=NS)。上述试验结果表明,CCB不能减少心血管事件,不能降低死亡率,因此不应用于治疗心衰。目前,各国高血压指南都把心衰列为CCB的相对禁忌证。
    根据最新循证医学资料,心衰患者因顽固性高血压或心绞痛而不得不使用CCB时,可考虑使用氨氯地平、非洛地平缓释片或硝苯地平控释片。
     问题3. CCB可用于治疗心梗吗?
 施仲伟教授:ST段抬高心肌梗死(心梗)患者在急性期不能用CCB。非ST段抬高急性冠脉综合征患者使用足量β受体阻滞剂和硝酸酯类药物后心肌缺血仍未控制,或因禁忌证不能用β受体阻滞剂时,可考虑用非二氢吡啶类CCB。
    肾脏科热点问题
    复旦大学附属华山医院林善锬 教授
    山东大学齐鲁医院胡昭 教授
     问题1. 钙通道亚型(如L、N型等)如何分类?作用于不同通道亚型的CCB肾保护作用是否有差异,在肾脏科有何临床意义?
     林善锬教授:根据不同基因表达及钙通道功能特点,钙通道可分为三大类,即Cav1、Cav2和Cav3。Cav1为L型,分布在骨胳肌、心、脑、平滑肌及肾脏入球动脉;Cav2为P/Q、N、R型,分布在脑、垂体、肾脏;Cav3为T型,在心、肾、脑、内分泌、神经系统等多处分布。各种钙通道可为相应药物所阻断,统称为CCB。通常用以治疗高血压的CCB主要是阻断L型钙通道。
     胡昭教授:国际药理学联合会在美国《药理学综述》杂志发表的文章中指出:目前临床常用的二氢吡啶类CCB(硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平等)都属于阻断L型通道的CCB。目前争论的有关L/N通道的问题仅有少数动物试验,并无任何临床证据支持,更没有循证医学证据的支持。至于CCB亚型的争论结果如何,还需有更多基础研究和随机对照临床研究才能确定。
     问题2. 降低系统血压和降低肾小球囊内压的意义有何不同?从肾保护的角度看,哪种血压的降低更重要?
     林善锬教授:在肾脏领域应用CCB的最主要机制是降低血压。但由于肾小球出、入球小动脉的收缩或舒张可改变肾小球跨膜压,后者除决定肾小球滤过外,还影响蛋白尿生成、肾小球硬化等,因此不同CCB对跨膜压的影响成为比较不同CCB在肾病中优越性的重要课题。
    一些大型研究(如ALLHAT)比较了各类降压药,理论上肾素血管紧张素系统(RAS)阻断剂有特别优势,但结果并非如此,因此临床情况并不那么简单。而在肾病时,降低血压可能比改变肾内压更重要。即使对糖尿病患者,在蛋白尿、终末期肾病发生等方面,短效硝苯地平相比ACEI有不利之处,但长效硝苯地平并不比ACEI明显较差,似乎也支持此论点。
     胡昭教授:降低系统血压本身就可降低肾小球囊内压力,改善肾小球血流动力学。从肾保护角度讲,降低系统血压对肾小球囊内压的影响更大。2007年欧洲高血压指南中已有非常清楚的表述:与降压带来的保护益处相比,降压外治疗的益处相当小(仅占5%~10%)。
     问题3. CCB扩张出、入球小动脉的作用如何,对肾保护有何影响?
     林善锬教授:作用于L通道的硝苯地平几乎仅扩张入球小动脉;氨氯地平也主要扩张入球小动脉;地尔硫 及维拉帕米可抑制入球小动脉收缩,对出球小动脉作用也相似,似乎对肾病较有利,但其降压作用很弱,实际并不单用于伴高血压的肾病患者。T通道参与出、入球小动脉收缩,且刺激醛固酮合成,而醛固酮与肾脏纤维化明确相关,因此T通道阻断剂似乎是较理想的降压同时可保护肾脏的CCB,这在动物试验中被证实。遗憾的是,此阻断剂因严重副作用不能用于临床。
     胡昭教授:常用的二氢吡啶类CCB(硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平等)扩张入球小动脉的作用均强于扩张出球小动脉。因此,如果只从局部微血管角度考虑,它们都会增加囊内压。这里,必须明确一点:CCB应用于肾病患者,无论是单用还是联用,其目的就是降低系统血压,而不是改善局部微循环。
     问题4. CCB应用于透析患者有何优势?不同CCB疗效有何不同?
     胡昭教授:在中国透析患者的降压治疗中,CCB仍是首选药。CCB对透析患者降压有效且耐受性良好,尤其对于容量负荷重的患者。CCB对透析患者中很常见的左室肥厚、舒张功能障碍和稳定性冠心病患者有益。CCB可显著减少透析患者心血管死亡。多数应用CCB的患者无需在透析后追加药物。
     一个药物能否被透析清除与其血浆蛋白结合率、分子大小、表观分布容积以及透析方式、血液透析膜的性质等有关。临床上常用的二氢吡啶类CCB(硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平等)不被血液透析清除,但个别CCB会被腹膜透析清除。对透析患者,应选择使用蛋白结合率高、不易被透析清除的CCB。此外,缓释和控释剂型会更有优势。至于疗效,还是主要看其降低系统血压的能力。
    表1 作用于不同亚型钙通道的CCB分类
图2 硝苯地平与氨氯地平对出、入球小动脉的影响一致
    表2 透析对不同CCB的影响
    U:药物会被显著清除,不基于物化特性; No:不需要增加剂量; ND:无证据表明药物可被此种透析方法清除。

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赵菁莉 副主任医师

天津中医药大学第一附属医院 肾病科

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