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周本根 三甲
周本根 副主任医师
广州中医药大学第一附属医院 关节骨科

疑难杂症:肿瘤相关性低血磷性骨软化症(TIO)

周本根(广州中医药大学第一附属医院四骨关节与运动损伤科)

肿瘤相关性低血磷性骨软化症(tumor-induced osteomalacia,TIO)是一种临床以低血磷、高尿磷以及1.25-二羟维生素D正常或低下为特点的罕见副瘤综合征。TIO临床症状不典型,常常容易导致误诊或者漏诊。本文就广州中医药大学第一附属医院骨科中心收治的发生在股骨头部位的1TIO患者报道如下。广州中医药大学第一附属医院关节骨科周本根

患者黄XX,男,56岁,因“右大腿前侧疼痛4年伴左髋部疼痛活动受限1年”入院,先前在外院诊断为“腰椎间盘突出症”,并予以相应保守治疗,效果欠佳。我院行髋关节X线片考虑代谢性骨病合并双侧股骨粗隆间不完全性骨折(衰竭骨折?),左侧股骨头高密度影(图1),行髋关节CT扫描(图2)以及MRI扫描示(图3):左股骨头占位性病变,实验室检验提示:血磷:0.48mmol/L(正常值0.851.51mmol/L),血钙:2.14mmol/L(正常值2.112.52mmol/L),碱性磷酸酶:182U/L(正常值45.0125.0U/L),甲状旁腺素(i-PTH)4.9pmol/l(正常值1.30-9.30pmol/L)25-OH VitD39.8 nmol/L (75250nmol/L),骨密度检查示:腰椎骨密度减低T=-6.5PET-CT68Ga-DOTANOC)检查示:左侧股骨头病变,生长抑素受体显像阳性,考虑具有内分泌功能的肿瘤;全身诸骨质密度普遍性减低、骨皮质吸收变薄,双侧肋骨多发陈旧性骨折,多个胸腰椎压缩变扁。综合以上资料诊断上考虑肿瘤相关性低血磷性骨软化症。完善术前准备给予患者行左侧股骨头切除+全髋关节置换术(图4)。术后病变组织病理检查示:病变骨小梁间可见梭形束状瘤细胞浸润,富于扩张的血窦,间质中可见较多骨样组织形成,局部粘液变,提示股骨头鳞酸盐尿性间叶肿瘤(图5)。术后血磷马上回升,术后第7天恢复至正常范围。

1术前髋关节X线片

2 CT扫描提示左股骨头内高密度影

3 MRI检查提示左侧股骨头内异常信号影

4 病灶根治术后全髋关节置换

5 HE染色提示股骨头鳞酸盐尿性间叶肿瘤(上:10×;40×)



TIO是一种可以导致肾性磷酸盐遗失、骨矿化减少的副瘤综合征,主要是由生长缓慢的小间叶组织或混合性结缔组织肿瘤导致,病理类型多为血管瘤、纤维瘤、肌腱鞘巨细胞瘤等。TIO临床症状不典型,主要包括疲倦,骨痛,乏力等,常常容易导致误诊或者漏诊。TIO好发于成年人,多半发生于30岁以上,无性别差异,无家族佝偻病或骨软骨症病史。起病隐匿,病程长呈渐进性。

目前普遍认为TIO的发病机制主要是肿瘤细胞合成分泌成纤维生长因子-23(fibroblast gro -wth factor-23FGF-23),作用于肾脏、肠道而影响磷的重吸收。FGF-23与肾小管上皮细胞基底缘的受体结合后,抑制钠-磷共转运蛋白ⅡaNaPiIIa)的表达,促使肾脏排磷增加;同时FGF23可以通过抑制1a羟化酶的活性,导致活性维生素D生成不足,加重低磷血症。实验室检查特点:①血磷降低,血钙一般正常,碱性磷酸酶升高;②血浆125-羟维生素D3水平减低,少数可伴有继发性甲状旁腺功能亢进;③尿磷排出增多,通过计算肾小管磷重吸收率[100×(1-(尿磷/尿肌酐)×(血肌酐/血磷))]评估肾脏磷的排泄;④有条件者可测定FGF-23

定位方法:诊治TIO的关键步骤就是确定肿瘤的原发部位,一些患者可以通过体格检查发现病灶,但是大多数肿瘤隐匿较深,目前定位肿瘤的方法有:X线检查、CT以及MRI检查、锝-99 m标记奥曲肽显像、PET/CT和分段取血FGF-23水平测定等。本例患者TIO肿瘤生长在左侧股骨头部位,通过一般查体很难发现, X线、CT以及MRI检查发现左侧股骨头内异常密度影,通过PET/CT排除其他部位肿瘤的生长情况从而获得确诊。

该病要与以下疾病相鉴别:①原发性甲状旁腺功能亢进性骨病:全身骨质改变与TIO颇为相似,股骨上段及双侧耻、坐骨支也常伴有假性骨折或衰竭骨折,但本病常可见纤维囊性骨炎或棕色瘤,同时可有骨膜下及软骨下骨质吸收,实验室检查碱性磷酸酶也升高,血磷也降低,但血钙通常有升高,与TIO血钙正常有明显区别。②抗维生素D佝偻病:系先天性X染色体短臂部分基因缺陷,肾近曲小管上皮细胞重吸收磷功能障碍,导致尿磷增多,血磷下降,另外其肾近曲小管上皮细胞线粒体1-羟化酶活性低下,125-羟维生素D3减少;上述两因素综合作用使类骨质矿化减少,而形成典型的佝偻病或骨质软化改变。此病多见于儿童,血磷降低,血钙正常,碱性磷酸酶升高,但骨内或软组织内未见小间叶组织或混合性结缔组织肿瘤病灶。③遗传性低磷性骨软化症:包括X连锁显性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病,二者常有遗传性家族史,幼儿发病表现为身材矮小,下肢弯曲畸形,骨关节疼痛等,成人则以骨软化症样改变为主。但X连锁显性低磷性佝偻病呈X显性遗传,如男性患者只能将此病传给女孩,女性患者可传给男孩和女孩。本例患者无家族史,成人起病,生长发育正常,能找到明确病灶,行病灶切除术症状马上改善,不支持遗传性低磷性骨软化症诊断,必要时可进一步行基因检测有助于鉴别。

TIO预后良好,临床治疗以手术为主。肿瘤新生物的根治手术能迅速使临床症状消失,术后几天内就可见到血磷恢复正常。如未发现肿瘤,治疗以终生补充中性磷溶液及维生素D、钙剂为主,维持血磷、血钙接近正常水平。

对临床上进行性非炎症性全身骨痛,伴低血磷、高尿磷、骨碱性磷酸酶增高,而影像学提示全身骨密度减少、多处骨折的患者,需警惕TIO,需进一步查找肿瘤来源及部位,防止临床误诊及漏诊

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