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周岗 三甲
周岗 副主任医师
北京301医院 肿瘤内科

NTRK抑制剂拉罗替尼

2018年11月27日,FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi(larotrectinib,拉罗替尼)上市,用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这就意味着不管什么癌种(组织/细胞/部位),只要有NTRK基因融合,就可以使用 larotrectinib(拉罗替尼)进行治疗。
larotrectinib(拉罗替尼)是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。
NTRK还是TRK?NTRK是基因叫法,TRK是蛋白的叫法(NTRK基因编码的TRK蛋白)。神经营养因子受体络氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase,NTRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。
NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成,NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应,驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合,驱动基因表达,促进蛋白二聚体化等变化,这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。TRK抑制剂的原理就是抑制激酶的活性!
在比较常见的癌症组织中,如肺癌和结直肠癌,NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此,但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的,并且可以发现潜在的致癌基因突变。所有肿瘤类型的总发病率约为:0.21%(对11,116患者的统计);在罕见的肿瘤类型中更常见,包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌(MASC)和分泌型乳腺癌;其他成人和儿童癌症发病率低,包括脑癌(胶质母细胞瘤 [2.8%],胶质母细胞瘤瘤,星形细胞瘤),结肠癌,胆管癌,胃肠道间质瘤,肺癌,黑色素瘤,胰腺癌,肉瘤和 spitz nevi。
除了拉罗替尼,还有其他的TRK抑制剂,主要分为三种:1. TRK特异性抑制剂;2. TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂,其中需要注意的是:Entrectinib也被FDA认定。

周岗
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