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周生余 三甲
周生余 主任医师
医科院肿瘤医院 肿瘤内科

外周T细胞淋巴瘤治疗进展

外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma,PTCL)是一组源于胸腺后成熟T淋巴细胞或自然杀伤(natural killer,NK)细胞的淋巴系统恶性肿瘤,主要包括:外周T细胞淋巴瘤非特异型(PTCL-NOS),血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、ALK(+)间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK(-)的ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(ETTL)及肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科周生余

由于PTCL疾病发生率低、地域性差别大、各亚型生物学行为及临床表现具有明显异质性、随机临床试验少等原因,导致目前相关治疗的研究进展比较缓慢。总体而言,与B细胞淋巴瘤相比,PTCL侵袭性更强,预后更差,治疗上缺乏统一的标准治疗方案,因此正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。近年来,随着人们对PTCL生物学本质、疾病特点、以及各亚型异质性认识的深入,不同作用机制的新药被开发和应用于临床,对每一种亚型的治疗方案和治疗策略也愈来愈个体化。

一、     传统治疗的探索

(一) CHOP或CHOP样方案的局限性

众所周知,PTCL作为侵袭性淋巴瘤的典型代表,在既往的传统治疗中采用了与侵袭性B细胞淋巴瘤相似的一线治疗方案和治疗策略。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)或CHOP样方案,一直被认为是治疗PTCL理所当然的首选方案。然而多项回顾性研究表明,CHOP或CHOP样方案对多数PTCL的疗效并不理想,除ALCL外,5年总生存(OS)率往往难以超过30%,均明显低于B细胞淋巴瘤[1,2]。在国际PTCL临床和病理回顾计划(the International PTCL clinical and pathologic review project)中,回顾性分析22个国家1153例PTCL的治疗情况,除发现ALK(+)ALCL疗效较好外,含有蒽环类药物方案治疗PTCL-NOS和AITL患者的疗效均较差,蒽环类为主方案与非蒽环类为主方案的疗效无明显差异[3]。在一项不列颠哥伦比亚癌症机构进行的回顾性研究中,在接受CHOP或CHOP样方案化疗的PTCL患者中,国际预后指数(IPI)为0或1的低危组患者的5年OS率(64%)高于IPI≥2的高危组(仅22%)。ALK阳性的ALCL患者的预后优于ALK阴性的ALCL患者(5年OS分别为58%对34%)[4]

综上所述,CHOP或CHOP样方案可考虑作为低危PTCL患者(ALK阳性的ALCL和0-1个不良因素的PTCL-NOS患者)的一线治疗方案,但对中高危PTCL患者(ALK阴性的ALCL和含1个以上不良因素的其他非ALCL患者)非常有必要探索新的治疗方案。

(二) 剂量强度方案的探索

基于CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的局限性,许多研究者试图通过提高化疗的剂量强度(通过提高给药剂量、剂量密集、增加药物组合或改变给药方式)以改善疗效。这些研究多来自美国和欧洲,虽然具体研究设计、病例特征、治疗方案不同,但美国的研究多为阴性结果,而欧洲的研究却似乎显示剂量强度方案的可行性。

首先,美国东南协作组(SWOG)经典临床研究(包含部分PTCL)表明第三代剂量强度方案(m-BACOD、ProMACE-CytaBOM及 MACOP-B方案)与CHOP方案相比较,并未显示出生存优势[5]。其次,美国M.D.Anderson癌症中心的回顾性研究表明[6],共135例非ALCL的PTCL患者,应用Hyper-CVAD (环磷酰胺, 美司钠、多柔比星, 长春新碱, 强的松, 甲氨喋呤、阿糖胞苷)、M-BACOS (博莱霉素, 多柔比星, 环磷酰胺, 长春新碱, 甲基强的松龙, 甲氨喋呤)、ASHOP (多柔比星, 甲基强的松龙, 阿糖胞苷, 顺铂)和MINE (异环磷酰胺, 美斯钠,米托蒽醌,依托泊甙)等多种剂量强度方案的患者,其完全缓解率(complete remission, CR)与应用CHOP方案者无显著差异,也无显著生存受益(3年OS率为49% vs. 43%)。然而,2003年报道的GELA试验比较了ACVBP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+博来霉素+泼尼松)与CHOP方案治疗老年PTCL的疗效,发现患者5年OS(46% vs. 38%)和无事件生存(Event Free Survival, EFS) (39% vs. 29%)均有所改善[7]。德国非霍奇金淋巴瘤研究组(DSHNHL)的在侵袭性PTCL研究中[4,8],将300例PTCL患者随机分为4组,分别给予CHOP-14、CHOP-21、CHOEP-14和CHOEP-21方案治疗。结果显示,在老年患者中,缩短化疗间歇期或增加依托泊苷,其OS和EFS均无显著改善;但年轻患者中,其CR率和EFS有所提高。尤其对年轻、具有良好预后因素的ALCL患者,采用CHOEP方案治疗的3年EFS率为71%,而采用CHOP方案则为50%(P=0.01)。中国医学科学院肿瘤医院进行了CHOEP-21的Ⅰ期剂量耐受性临床试验,结果显示,在标准CHOP方案的剂量水平的基础上,国人可耐受的3周CHOEP方案中VP-16的用药剂量为总量200mg/m2分3天应用,在G-CSF支持下该方案安全可行。

实际上,虽然人们目前对于剂量强度方案治疗PTCL的探索抱着非常审慎的态度,但一棍子打死也是不妥的。我们应该看到,相关研究分析的患者本身可能预后不佳,且缺乏随机大样本研究,获得阴性结果也就不足为奇。客观的说,剂量强度方案的探索还需要更长时间的后续高质量研究。

(三) 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植(ASCT)/大剂量化疗(HDC)目前推荐用于PTCL一线巩固/强化或二线挽救治疗。多项回顾性和前瞻性的临床研究探索了ASCT 治疗诱导化疗后达CR/PR的PTCL患者中的疗效。西班牙GEL-TAMO研究[9]回顾性分析了115例多中心治疗的患者,共历时10年。5年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)分别是56%和60%。患者主要病理类型是PTCL-NOS(62.6%),其次是ALCL(22%)。37例患者(32%)在第一次完全缓解期(CR1)行HDT-ASCT,5年OS和DFS分别是80%和79%,存活超过2年的患者无一例复发。上述研究中除了中位年龄是31岁外,CR1期患者没有其他良好的预后因素,其中73%的患者aaIPI评分为2-3分。美国MD Anderson癌症中心在今年第11届国际淋巴瘤会议(11-ICML)报告并回顾性分析了1986-2009年间共126例PTCL患者(PTCL-NOS 42例,ALK阴性ALCL 38例,ALK阳性ALCL 9例,AITL 15例,NK/T细胞淋巴瘤6例,HSTCL6例,其他10例)采用ASCT 治疗的结果,中位年龄49(18~75)岁,男性占65%。移植前CR1占33%,敏感复发占51%,16%为难治耐药患者,预处理主要采用BEAM或BEAM样方案(82%)。中位随访39个月,实际OS与PFS为39%和30%,治疗相关死亡为3%。CR1患者移植后疗效最好,4年OS与PFS为87%和67%;敏感复发和难治患者移植后4年OS与PFS分别为39%和36%、24%和15%,P<0.05。PTCL-NOS、ALCL、AITL、NK/T、T-LBL不同病种的4年PFS分别为48%、38%、37%、67%、14%。研究认为,这是目前最大样本单中心资料,证实ASCT在PTCL一线巩固/强化治疗中具有很好的应用价值。2009年报道了目前最大样本探索一线ASCT治疗PTCL效果的前瞻性的多中心II期临床试验研究的结果[10]。入组患者为4-6程CHOP后给予DexaBEAM或ESHAP方案诱导及干细胞采集。完全缓解或部分缓解的患者接受清髓性放疗和化疗(超分割的全身放疗及大剂量环磷酰胺治疗)后再给予自体干细胞移植。共83例患者入组本研究,其中PTCL-NOS为32例,AITL患者27例。83例中有55例接受了移植(66%),不能接受移植治疗的主要原因为疾病进展。分析显示接受了清髓治疗的患者总有效率(ORR)为66%(56%CR)。中位随访33个月后仍有43例患者存活。获得完全缓解的患者其3年OS及3年无进展生存(PFS)率分别为53%和36%。该研究结果显示一线自体干细胞移植治疗有确切的疗效,但需要随机临床试验以证明,移植前的治疗也需进一步改进以提高可移植率。中国医学科学院肿瘤医院从1990~2008年,共有46例PTCL患者在CR1/PR1后接受了ASCT治疗,其中PTCL-NOS 30例,ALCL 11例,其他病理类型5例。在中位随访34.8月时,3年的PFS和OS分别为53.8 %和60.7 %。

(四) 异基因造血干细胞移植的移植物抗淋巴瘤效应

目前认为异基因移植(Allo-HSCT)是难治/复发恶性淋巴瘤的一种有效的挽救性治疗,其主要理论依据基于:①异基因来源的干细胞中不含有肿瘤细胞,因而使移植后本病复发率大大降低;②移植物抗淋巴瘤效应(GVL)。尽管异基因移植治疗后的复发率低于自体干细胞移植,但其治疗相关死亡率(TRM)相对较高。有学者提出,自体干细胞移植后再行非清髓Allo-HSCT有望减少TRM,而尽可能保留其GVL效应。Paolo Corradini等开展了一项Ⅱ期临床研究以评价减毒预处理方案(RIC)在PTCL治疗中的地位[11]。17例患者均为耐药或复发,其中8例为自体干细胞移植后复发,采用的是含福达拉滨的非清髓性预处理方案。中位随访时间为28个月时,14例患者仍存活(12例CR、1例PR、1例稳定);另有2例患者死于疾病进展;1例死于GVHD相关的败血症。3年OS和PFS分别是81%和64%。2例移植后出现病情进展的患者接受供体淋巴细胞输注(DLI)后获得了缓解。尽管上述研究的病例数有限,其结果提示RIC-Allo-HSCT在PTCL治疗中是可行、有效的。11-ICML会议最新报告DSHNHL-R3研究资料,共66例(23例PTCL-NOS、12例AITL、11例ALCL、6例T-LBL、7例T-PLL、其他7例)复发难治T细胞淋巴瘤患者,采用异基因外周血干细胞移植(相关供者33例,无关供者33例),预处理主要采用FBC-12(福达拉滨+马利兰+环磷酰胺)方案,全组TRM为29%(19/66),中位随访12个月,OS和DFS为48%和46%。该研究显示,相当比例的复发难治T细胞淋巴瘤患者采用Allo-HSCT获得了较长时间的持续缓解,即使部分移植后复发患者还能采用如DLI的免疫调节治疗(利用GVL效应)重新获得缓解。

二、     新药的开发应用

(一)       新化疗药及其联合方案

1.吉西他滨  吉西他滨(gemcitabin)是一种毒性较低的嘧啶类似物,通过与天然胞嘧啶竞争,从而抑制核糖核苷酸还原酶及DNA的合成。多项研究表明,吉西他滨无论单药还是联合治疗,无论作为一线治疗还是针对复发和难治的PTCL患者都显示出了良好的疗效[12-14]。有关吉西他滨单药治疗复发/难治性PTCL的的总有效率(ORR)为60%~69%,CR率为8%~20%。近年来研究应用于初治/复发PTCL治疗的含吉西他滨的联合化疗方案主要包括GEM-P(吉西他滨,顺铂,甲基强的松龙)、VGF(吉西他滨,长春瑞滨,非格司亭)、CHOP-EG(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、足叶乙甙和吉西他滨)、PEGS(顺铂,足叶乙甙,吉西他滨和甲基强的松龙)方案等,主要为小样本研究,ORR为70%左右,CR率为20%左右。因此,以吉西他滨为基础的联合方案有望成为PTCL治疗的新策略,但仍须进行多中心随机对照研究加以证实。

    2.普拉曲沙(Pralatrexate)  Pralatrexate是一种新的叶酸拮抗剂,因对还原性的叶酸一型载体 (RFC-1) 蛋白具有高亲和力,可增加酪氨酸多聚化,增加细胞的药物摄取率并延长药物在肿瘤细胞中的作用时间,从而提高肿瘤细胞内的药物浓度[15]。在一项I/II期临床研究中Pralatrexate治疗多种类型复发和耐药的NHL[16],共入组54例患者。其在22例T细胞NHL中的总客观缓解为45%,6例CR,4例PR,而在B细胞NHL中,ORR仅为10%。在一项更大的临床研究中[17],109例可评价疗效的复发和耐药的PTCL患者,病理类型包括:PTCL-NOS 53%,ALCL 15%,AITL 12%,转化的MF 11%和其他7%。结果获得27% ORR(11%CR),疗效平均持续时间为287日(9.4个月)。主要不良反应是粘膜炎(21%)和血小板减少(33%),大部分口腔炎都可以通过补充叶酸和维生素B12得到缓解。最近的一项非随机的开放的多中心研究显示Pralatrexate治疗复发难治性的65例T细胞淋巴瘤患者,其中29例取得了缓解。考虑到临床前研究发现Pralatrexate和吉西他滨具有体外协同作用,已有临床试验应用Pralatrexate和吉西他滨联合治疗复发难治性的NHL,其中也包括T细胞淋巴瘤,有望取得令人鼓舞的结果[14]

3.苯达莫司汀(Bendamustine)  由于在惰性淋巴瘤的治疗中取得了非常显著的疗效,苯达莫司汀近年来受到人们的广泛关注,临床前研究显示其对T细胞淋巴瘤也具有相当的抗肿瘤活性。法国的BENTLY研究于11-ICML会议最近报道了其对复发耐药PTCL的治疗疗效,共47例患者(17例PTCL-NOS、24例AITL、4例ALCL、1例EATL、1例MF),中位年龄64(38~87)岁,Ⅲ/Ⅳ期患者占87%,结外受累占76%,中位既往治疗方案为2(1-3)个,7例患者为ASCT后复发,83%患者既往接受过CHOP或CHOP样方案治疗。研究方案为,苯达莫司汀120mg/m2×2天(静脉输注1小时),每21天为一周期,每3周期评价疗效,CR/PR/SD患者可继续接受至6周期。28例患者完成≥3周期治疗。结果全组ORR为42%(23%CR、19%PR),AITL患者ORR为50%(25%CR、25%PR),PTCL-NOS患者ORR为35%(23%CR、12%PR),CR/PR患者中位药效持续时间(DOR)为11.9个月;3/4度的血液学毒性主要为中性粒细胞减少49%、血小板降低36%,3/4度的非血液学毒性主要为34%感染、11%皮肤毒性、6%心脏毒性、6%的粘膜炎。该研究显示,苯达莫司汀是治疗复发耐药PTCL行之有效的治疗药物,毒性可接受,与其他药物的联合值得期待。

(二)       组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACi),是一类新型的抗肿瘤药物,可以通过提高组蛋白的乙酰化程度诱导细胞分化、凋亡和降低细胞增殖能力。Vorinostat、Romidepsin和Belinostat三种HDACi在治疗T细胞淋巴瘤方面均已显示巨大潜力[18,19,20,21]。Vorinostat是美国FDA批准的第一个用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)的HDACi。在一些IIb期复发和难治CTCL多中心临床试验中,患者口服Vorinostat 400mg每日一次(QD),ORR为29.7%, DOR至少为185天,其最常见的毒副作用为胃肠道不良反应及血小板减少。Romidepsin治疗PTCL疗效持久,在一项多中心II期临床试验中,48例PTCL患者接受Romidepsin 14mg/m2(d1、8、15,28天为一周期),结果显示ORR为31%,中位DOR为9个月;4例CR(中位DOR为34个月),11例PR,7例疾病稳定(stable diseasse, SD)。最常见毒性反应为骨髓抑制、疲乏、恶心和食欲减退。此外,另一种HDACi即Belinostat(PXD101)目前也已进入对CTCL及PTCL的临床研究阶段,I期临床试验已显示,患者对Belinostat耐受性好。一项正在进行的II期临床试验中期结果表明,11例PTCL患者中2例(均为PTCL-NOS亚型)CR,5例SD。值得引起注意的是,HDACi可引起QT间期延长,具有潜在的心脏毒性,但就目前已公布的临床试验的结果而言,该不良反应的发生率不到5%。而选择性HDAC抑制剂目前尚处于研发之中。

(三)       单克隆抗体类药物

在T细胞NHL中,已发现多种表面分子可以作为单克隆抗体的治疗靶点,这些分子包括:CCR4、CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30 和 CD52等。除CD52外,其它表面抗原分子在不同PTCL亚型的表达可存在明显差异,使得针对这些靶点的单克隆抗体的治疗更加具有选择性和低毒性。

CD52是一种细胞表面糖蛋白,在包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿仑单抗(Alemtuzumab)是一种人源化的抗CD52单克隆抗体,对CD52表达阳性的细胞具有强大的杀伤作用,所以阿伦单抗可以导致T细胞、B细胞、单核巨噬细胞的全面缺乏,诱发严重的免疫抑制。阿仑单抗对淋巴系统肿瘤的疗效最先在B细胞性慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)中得到证实,此后有报道显示其在CTCL、T细胞性白血病及PTCL亦有活性。一项在欧洲进行的全球最早的临床研究中[22],阿伦单抗单药治疗多重治疗后复发和耐药PTCL的缓解率为36%,但同时却引发了严重血液学毒性和感染。阿仑单抗联合CHOP方案最近正用于PTCL患者的治疗,并显示出明显的疗效。然而,阿仑单抗加入细胞毒性化疗方案中后,免疫抑制成为一个值得关注的问题,淋巴细胞减少及中性粒细胞减少是最常见的治疗不良反应,即便进行预防也很难避免发生严重的感染。最多见的感染包括多瘤病毒的再激活、曲霉菌、葡萄球菌败血症、肺炎及巨细胞病毒的再激活。一项前瞻性多中心临床研究中[23],24例PTCL患者采用CHOP方案联合阿仑单抗(皮下注射30mg,d1)治疗,其CR率为71%,预计2年无失败生存率为48%,但感染并发症发生率较高。NCI的一项正在开展的研究用阿仑单抗联合调整剂量后的EPOCH方案治疗CD52阳性的PTCL患者,这项研究的早期结果显示了一个很高的治疗应答率[24]。但随这种治疗方法治疗作用的增加,其免疫抑制作用也呈现出来,进而出现了一些罕见或者机会性的感染。而且,当阿仑单抗的剂量加大时,还出现了严重骨髓造血功能障碍,所有患者都出现了4级中性粒细胞减少症。因此,阿仑单抗联合化疗可以提高疗效,但毒性不容忽视。

由于CD30在ALCL和某些PTCL-U中高表达,而在正常细胞中微弱表达,因此CD30是一种很有潜力的治疗靶点。目前有几种抗CD30单克隆抗体被开发或用于PTCL的治疗:如MDX-060(人源化抗CD30单抗)、MDX-1401(人源化抗CD30单抗)、SGN-30(人鼠嵌合性抗CD30抗体)、SGN-35(SGN-30结合MMAE的结合型单抗)等,初步研究显示,抗CD30单克隆抗体治疗相关毒性小、临床耐受性良好。目前认为临床非常有希望的抗CD30单抗主要为SGN-30和SGN-35。关于SGN-30的两项Ⅱ期临床研究显示[25,26],治疗CD30+的复发和耐药的ALCL,结果20%的患者治疗有效,其中包括2例CR、5例PR;治疗CD30+的皮肤T细胞淋巴瘤,结果70%的患者治疗有效,其中包括10例CR、6例PR。SGN-35是SGN-30的第二代或改进型抗CD30单抗,针对CD30+霍奇金淋巴瘤和ALCL,其通过SGN-30结合、内吞、并释放抗微管细胞毒药物MMAE(monomethyauristatin E),发挥免疫化疗作用。Ⅰ期临床研究显示[27],SGN-35治疗复发耐药霍奇金淋巴瘤和ALCL,17例患者中7例达CR,而且除1例出现3级腹泻,无其他3/4级毒性。目前有多个Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中,今年11-ICML会议报道了其治疗复发耐药ALCL的Ⅱ期临床研究结果,58例患者(ALK阴性占72%),ORR达86%(50/58),53%(31/58)患者达CR。分别有7例通过SGN-35治疗获得缓解的患者又接受了异基因或自体造血干细胞移植。治疗相关的不良反应主要包括外周神经毒性(36%)、恶心(24%)、乏力(22%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少(21%);3/4级毒性主要包括中性粒细胞减少(17%)、血小板减少(14%)、外周神经毒性(10%);无治疗相关死亡。

还有几种新的单克隆抗体在治疗PTCL时表现出一定的活性,如靶向作用于CD2、CD4及CCR4的单克隆抗体。Zanolimumab是一个全人源化的抗CD4单克隆抗体。在一项Ⅱ期研究中,治疗了47例MF/SS (Sezary syndrome)患者,结果显示Zanolimumab的耐受性良好,ORR 为36%,在MF患者中有效率优于SS 。约50%的非皮肤原发T细胞淋巴瘤表达CD4,一项Ⅱ期临床研究治疗复发和耐药的非皮肤原发的CD4+T细胞淋巴瘤[28],结果在15例患者中,2例CR,2例PR,无明显严重的不良反应。Siplizumab是一种抗人CD2单抗,一项有关Siplizumab治疗CD2阳性的T细胞性白血病及淋巴瘤的Ⅰ期临床试验的初步结果显示[29],9例PTCL患者中1例获得完全应答。趋化因子受体4(CCR4)是另一个具有潜在治疗靶点价值的T细胞表面标记物,约88%的成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)患者及约38%的PTCL患者可检测到CCR4表达,其表达同PTCL的不良预后相关。目前,抗人CCR4单抗(KW-0761)治疗ATL及PTCL已进入早期临床研究阶段。Ⅰ期临床研究显示[30],KW-0761治疗15例ATL及PTCL,未达到MTD,其中31%获得缓解(2例CR、3例PR)。今年日本学者于11-ICML会议报道了其治疗28例CCR+的复发耐药ATL的Ⅱ期临床研究结果,27例可评价不良反应,常见可控的输注相关不良反应,1例出现3级的Steven-Johnson综合症,5例出现3级皮肤毒性,这些用激素可以缓解;26例可评价疗效,ORR为50%(8例CR,5例PR),中位PFS和OS为5和14个月。由此,1个多中心的与化疗联合的随机研究正在进行中。

IL-2受体(interleukin-2 receptor, IL-2R)是T细胞分化的一个标记物,人的IL-2R存在三种结构形式,低亲和力受体(CD25)、中等亲和力(CD122/CD132)和高亲和力(CD25/CD122/CD132)受体。IL-2R的亚基CD25在某些T细胞淋巴瘤和白血病中表达,包括皮肤T细胞淋巴瘤,PTCL-U和CD30+ALCL。地尼白介素(Denileukin diftitox)是白喉毒素和IL-2的融合蛋白,可以直接选择性的导致白喉毒素对靶细胞的杀伤。已被批准用于CTCL治疗。在一项II期临床试验中[31],27例复发/难治PTCL患者接受地尼白介素治疗,其ORR、CR率和SD率分别为48%、22%和29%,其中CD25阳性患者治疗有效率高于CD25阴性患者(61% vs. 45%),中位PFS为6个月。副反应轻微且持续时间短,最常见为低蛋白血症、转氨酶升高、水肿和皮肤反应。由于无明显骨髓抑制和免疫抑制,因此可与化疗或其他靶向治疗药物联用。近期进行的地尼白介素联合CHOP方案的II期临床试验中[32],49例PTCL患者入组,37例可评价疗效,2周期治疗后,CR率、PR率分别为75.7%和10%,ORR达86.5%,未发生机会感染。尽管地尼白介素在PTCL治疗中显示了一定的疗效,但其显著的毒副作用引起了人们得重视,其常见不良反应包括超敏反应、周围性水肿、白蛋白减少等。

(四)       其他生物靶向药物

蛋白酶体抑制剂,特别是硼替佐米(Bortezomib)在多种类型肿瘤中具有明确的抗肿瘤效应。硼替佐米抗肿瘤作用可能是通过抑制NF-κB途径实现的,而PTCL-NOS中存在NF-κB信号通路相关多种基因失调,故近年来有研究将其用于PTCL-NOS的治疗。最近报道的一项II期临床研究显示[33],12例复发CTCL或PTCL患者(主要为孤立的复发性皮肤病变)接受硼替佐米(1.3g/m2 iv,d1、4、8、11、21天为一周期)治疗,其ORR为67%(1例PTCL治疗CR)。GELA的一项II期临床试验(LNH05-ET)比较了ACVBP联合硼替佐米与单用ACVBP方案治疗初治PTCL的疗效[34],结果显示联合硼替佐米方案似乎并未提高治疗有效率。

许多激酶抑制剂已经用于淋巴瘤靶向治疗的研究,其中正在进行中的多个临床试验都纳入了PTCL患者。蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3蛋白激酶(PI3K)、AKT、mTOR、细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)、Aurora激酶以及各种酪氨酸蛋白激酶的抑制剂目前正处于早期临床试验之中。

三、     不同亚型特色治疗

随着细胞病理学、细胞遗传学及分子生物学的研究进展,人们对PTCL各亚型的生物学本质、疾病特点、以及疾病转归异质性的理解愈来愈全面和深入,区别于不同亚型的特色治疗也得以研究和发展。从相关研究的背景来看,特色治疗主要是基于病因及其发病机制的干预、肿瘤微环境的破坏、以及肿瘤细胞本身特异性分子靶点的治疗。这些在近年来不同亚型PTCL的专项研究以及各种新药的开发利用中得到了不同程度的反映,在AITL的治疗研究中尤为得以全面体现(因文章篇幅在此不作详述)[35]。总之,相对不同亚型的特色治疗,是近年来对PTCL治疗策略的重大发展,也是其必然发展趋势。

四、     小结

综上所述,虽然人们目前对外周T细胞淋巴瘤的治疗仍然有雾里看花的感觉,但经过多年来的积累和发展,突破性的进展即将来临。首先,在治疗策略上,常规规避和克服耐药的策略仍然值得继续探索,不同亚型的特色治疗可能带来突破性进展;其次,在治疗手段上,不同作用机制的新药临床应用,特别是高效低毒的生物靶向性药物,为PTCL的治疗带来新的希望和突破。因此可以说,外周T细胞淋巴瘤的治疗,已经在路上。

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