什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？

2017年11月19日 · 来自专栏学术前沿

大家都知道，“双打击”淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一个特殊亚型，但是什么样的淋巴瘤才是真正的“双打击型淋巴瘤(double hit lymphoma DHL)”？它的治疗和预后有何不同？在此本人结合目前的最新进展及连云港市第二人民医院近年来的诊治经验，逐一解答。

双打击型淋巴瘤是指淋巴瘤细胞具有C-MYC基因扩增或易位，同时伴BCL-2基因扩增或易位和/或BCL6基因扩增或易位其中两种基因异常；另有部分弥漫大B淋巴瘤细胞同时具有C-MYC基因、BCL-2基因及BCL-6基因三种异常，称为“三打击型淋巴瘤(triple hit lymphoma THL)”淋巴瘤。在NCCN 指南（2016年第1版）中，定义双打击或三打击型淋巴瘤为：由染色体或FISH技术检测淋巴瘤细胞有C-MYC基因易位，同时伴BCL-2基因易位或/和BCL6基因易位。需要提醒的是：C-MYC、BCL-2、BCL-6三种基因在正常细胞上都有表达，所以免疫组织化学检查细胞为C-MYC、BCL-2、BCL-6阳性不能据此诊断为淋巴瘤，更不能诊断为双打击或三打击淋巴瘤。淋巴瘤细胞上BCL2、BCL6蛋白高表达者预后也不太好，但不如双打击或三打击淋巴瘤差。

另外“双打击淋巴瘤”要和“双表达”淋巴瘤相鉴别，前者是从FISH基因水平检出MYC与BCL2/6基因易位，后者是从免疫组化检出MYC/BCL2抗原。双打击淋巴瘤绝大部分来自于生发中心来源（GCB亚型），而双表达淋巴瘤多来自于ABC亚型，因此，其细胞来源是有明显区别的。

双打击淋巴瘤患者多是年龄较大，多晚期，分化指数高，常见结外侵犯，缺乏有效的标准治疗方案，疗效一般较差。临床工作中，双打击淋巴瘤在其中占5%~6%左右，如果患者同时Ki67水平较高、c-MYC表达阳性、进展较快，则DHL淋巴瘤的可能性大。临床医生可以通过MYC、BCL-2及BCL-6基因重排的检测来进行诊断。

那么如何制定双打击淋巴瘤治疗策略？对于DHL患者，一般需要强化治疗，然而对于老年患者的一般情况而言，可能又难以耐受，因此此类患者是我们临床治疗上难度较大的一组患者。对于70岁以上的老年患者，DA-EPOCH方案要慎重，应用R-miniCHOP、R-CHOP或者减量的R-CHOP方案联合鞘内注射仍是治疗的首选方案。

对于初诊青壮年双打击淋巴瘤患者，NCCN指南仍然推荐进行Clinical Trial作为首选，此外也推荐了几个强化治疗方案，包括DA-EPOCH方案、Hyper-CVAD以及CODOX-M/IVAC方案。关于R2-DA-EPOCH方案，仅看到来自美国的小样本临床研究，例如美国MD安德森癌症中心的一项关于R-DA-EPOCH方案联合来那度胺治疗DHL的I期临床试验，取得了较好的疗效，1年的总体生存率超过了90%。目前正在进行II期临床试验。另外，很多中心开始探索EPOCH方案联合大剂量MTX治疗DHL，但MTX的剂量和用法仍有争议。从连云港市第二人民医院近年来经验来看，R-DA-EPOCH方案联合MTX鞘内注射中枢预防是一个可行的方案，疗效及毒副作用均可接受。

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