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朱刚剑
朱刚剑 主任医师
荆州市第二人民医院 肝病科

肝细胞腺瘤样增生和肝细胞不典型增生

 

 

肝细胞腺瘤样增生

  近年来,随着肝细胞癌(以下简称肝癌)高危人群的确立,以及影像诊断技术的发展,在慢性肝炎肝硬化病人的随访过程中,肝内小结节性病变的检出率明显增加,使得肝切除的机会亦随之增加。而通过对肝切除标本的仔细研究发现,部分病变与小肝癌不同,属于结节性增生性病变,即所谓的腺瘤样增生(adenomatous hyperplasia, AH)。已有越来越多的研究表明,腺瘤样增生与肝癌的发生有密切关系,被认为是肝癌的癌前病变,现将近年来对肝细胞腺瘤样增生的有关研究综述如下。 荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

  一、命名

  1958年Edmondson〔1〕首先将在肝硬化病人中发生且易与恶性病变混淆的肝结节性增生性病变,依其不同特征分别命名为:多结节状增生(multiple nodular hyperplasia),结节状肝炎(nodular hepatitis),结节状增生(nodular hyperplasia),再生性结节(regenerative nodule)等。此后他又将慢性肝炎、肝硬化基础上发生的结节性增生性病变统称为腺瘤样增生(adenomatous hyperplasia, AH)。WHO〔2〕则称为Adenomatoid hyperplasia。目前文献上亦有称AH为肝细胞假瘤(hepatocellular pseudotumor)〔3〕,不典型增生结节(dysplastic nodule)〔4〕,大增生结节(macroregenerative nodule)〔5〕。

  二、病理学特点〔6〕

  AH呈圆形或椭圆形,可突出于肝表面,多为单发,亦可多发。直径明显大于周边的肝硬化结节,多在1~3cm左右,亦有大于4cm〔7〕。颜色与周边组织相同,质地不硬,甚至较周边硬化组织稍软。边界清楚,多无包膜,偶尔可见不完整的假包膜。切面可呈灰白色、黄色或黄绿色。

  镜下特点是:AH组织与周边组织相比,细胞密度中等度的增加,嗜酸或嗜碱性染色稍增强,但无异型性。细胞体积稍变小,核/浆比例轻度增加,细胞核亦有轻度的大小不等。如AH结节内伴有不典型增生,则称为不典型增生性AH(atypical AH, AAH)。AAH不易与高分化肝癌鉴别。部分AH或AAH结节内可见有高分化的癌结节(nodule in nodule)。

值得一提的是,AH与肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia, LCD)是二个不同的概念,LCD是病理组织学的概念,并无占位或结节的含义〔8〕。

肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia)这一术语是由Anthony等〔1〕在1973年提出的,他们将其概括为核多形性、核深染、明显的核仁、多个核的细胞出现在肝细胞群中或累及整个硬化的结节。

 

  三、AH与肝癌的关系

  AH作为肝癌的癌前病变,已为病理、临床及一些分子生物学研究所证实。

  AH发生于慢性肝炎尤其是硬化的肝脏,且常合并有肝癌。有报道,在肝癌行肝切除的病例中,约20%合并有AH,其中40%为AAH或内包癌结节的AH〔9〕。

  Takayama等〔10〕曾对18个经组织学活检证实的AH进行了严密的临床随访,以AH体积倍增时间,以及影像学特征的改变为指标,了解其癌变情况。经6~50个月(平均21±14个月)的观察,发现9个结节满足癌变的诊断标准,其中7个结节还经病理组织学进一步证实。AH的癌变率第一年为22%,第二年为50%,第三年为80%。AH的体积倍增时间为(231±96)天。作者自1991年以来,曾遇到7例经手术证实的AH,其中4例在慢性乙型肝炎、肝硬化随访过程中发现,2例为小肝癌切除术后随访中发现,另1例为肝癌合并AH。并且术前曾对其中2例AH进行影像学随访观察,分别在初次发现后2个月与2.5个月均出现影像学(MRI)特点的一些改变,其中1例经病理证实已有癌变,另1例为AAH伴有脂肪变。有2例AH经手术切除后,分别于术后半年与1年,肝内出现多发癌灶。上述结果均提示AH与肝癌的发生有密切的关系。

  此外,Terada等〔11〕应用免疫组织化学技术研究了增殖细胞核抗原(PCNA)在AH与小肝癌内的表达。结果表明,AAH的增殖活性大于AH,内 含癌灶AH的增殖活性则大于AAH,而与小肝癌相近。提示了AH→AAH→内含癌灶AH→小肝癌的发展过程,在这一发展过程中AH结节的体积亦随之增大〔9〕。

  还有学者应用原位分子杂交技术研究了HBsAg阳性且内含癌灶的AH结节细胞内HBV DNA片断的整合,发现AH结节内癌细胞所整合的HBV DNA片断与AH细胞完全相同。表明了AH结节内癌细胞的克隆起源是来自AH细胞,亦提示了AH可能是肝癌多中心起源的病理学基础〔12,13〕。

  四、诊断

 AH的检出与诊断主要依靠影像学检查,需注意与小肝癌鉴别,但常常出现困难。

  B超检查:是发现AH的最主要手段。AH可呈低回声、等回声、高回声,边界清楚,甚至周边有晕环〔14,15〕。有研究发现,AH回声高低与其细胞脂肪变性的轻重有关,高回声提示细胞有明显的脂肪变性,且应注意癌变的可能〔16〕。术中超声可明显提高AH的检出率,是目前各种影像检查中最为敏感的检查方法〔17〕。彩色超声多普勒血流检查对AH与肝癌的鉴别有一定价值,有报道79%的小肝癌存在博动性传入的动脉性肿瘤血管和/或与门静脉分支相延续的恒定血流传出血管,而AH则无上述血管〔18〕。肝动脉注射CO2微泡造影B超在小占位性病变的鉴别上更有价值,AH呈小血管型,即在造影过程中,AH结节回声均明显低于周边肝组织,而90%小肝癌则为多血管型,其特点是在动脉期,其增强光点先出现在病灶周围,而后向中央渗入,在病灶中呈柳絮枝状〔19〕。

  CT:由于AH以门静脉供血为主,故平扫与增强CT的检出率均较低,有报道仅为7%(17)。AH可呈低密度或等密度。CTA尤其是CTAP在AH与小肝癌的鉴别上有一定意义。因小肝癌在CTA上多被明显强化,而在CTAP上因其缺乏门静脉血供而被清楚显示。但AH无论在CTA与CTAP上多显示不清。碘油CT检查,AH多无碘油沉积,这与小肝癌有明显碘油沉积不同,有助于二者鉴别〔14,20〕。

  MRI:在AH与小肝癌的鉴别诊断上有较高价值。AH在T1加权呈高信号,T2加权呈低信号。而小肝癌在T1加权可呈低、等、高信号,而在T2加权多呈略高信号,且有时可见周边低信号包膜。但需注意的是,T2加权则呈低或等信号并不能完全排除小肝癌。此外,AAH或AH结节伴有明显的脂肪变性或炎症反应,在T2加权亦可呈稍高信号〔8,21〕。动态观察AH在T2加权的信号改变,对了解AH有无癌变有重要意义。如AH由低信号变为稍高信号,则应注意癌变可能。

  血管造影:AH在肝动脉造影上一般无阳性所见,故诊断价值不大。如果AH有癌变,则有时可见异常血管染色,但敏感性低〔17,22〕。

  B超引导下穿刺活检:具有定性诊断价值,但需保证穿刺到的组织必须足够多,有时还需取周边肝组织进行比较〔23,24〕。

  五、治疗

  由于AH属于肝细胞癌的癌前病变,有较高的癌变率,且术前尚难以与小肝癌鉴别,故对其治疗应持积极的态度。

  对于肝癌术中发现的AH,应争取与主病灶同时切除,但如肝功能条件不允许,或手术切除困难,则可行无水酒精注射或微波固化治疗。

  对于在慢性肝炎、肝硬化随访过程发现的AH,在治疗方法的选择上尚未取得一致意见。有人主张继续随访观察,待确认有癌变证据后再行治疗〔17,25〕。但作者认为,对这类病人的AH亦应积极处理。至少应行B超引导下无水酒精注射治疗,同时应穿刺活检进一步明确有无癌变。如发现有癌变或难以与小肝癌鉴别,则应争取手术切除或微波固化治疗。如肿瘤位置浅表,在有条件的医院则可考虑行腹腔镜下微波固化治疗。如病人一般状态与肝功能条件差,不能耐受手术,可反复行B超引导下无水酒精注射治疗。肝动脉栓塞化疗对AH无效。

  AH病人术后,一定要严密随访,尤需注意多中心性肝癌发生的可能性〔26〕。

  总之,AH作为肝癌的癌前病变已得到证实,并越来越引起重视,但尚有许多疑问有待进一步探讨,如AH的确切癌变率或自然发展过程,以及肝癌源于AH的确切比例等。临床上对AH与小肝癌的鉴别诊断尚存在困难 ,AH影像学检出的敏感性亦有待进一步提高,合理的治疗方法或程序还有待确立与完善。

 

 

 

 

肝细胞不典型增生的研究现状

 

   关键词;肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia)  肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia)这一术语是由Anthony等〔1〕在1973年提出的,他们将其概括为核多形性、核深染、明显的核仁、多个核的细胞出现在肝细胞群中或累及整个硬化的结节。由于细胞核与细胞质的体积都增大,所以核/浆的比例保持正常。1983年Watanabe等〔2〕将这些改变称为大细胞不典型增生。同时,他们提出了第二种肝细胞不典型增生,称为“小细胞不典型增生”。其特征为细胞体积比正常的肝细胞略小,核多形性,核中度增大,核/浆比增加,出现于小圆形病灶内或硬化的结节中。和大细胞不典型增生相比,其核多形性及多核现象较少。

  一、关于名称的统一

  在实验性的肝癌发生中,经常在肝细胞癌发生之前出现结节,但并非总是出现。在人体巨大再生性结节、腺瘤性增生、不典型腺瘤性增生、不典型结节、交界性病变、不典型增生结节等,都是用于描述具有潜在的肿瘤前性结节的术语。近几年来,越来越多的学者认识到,不典型腺瘤性增生,伴异型性的巨大再生性结节以及其他伴异型性的结节属于癌前病变,而一般的腺瘤性增生和无异型性的巨大再生性结节可能不是癌前病变。

  另外,许多研究并没有指明肝细胞不典型增生是在结节内还是在结节外,更为混淆的是有许多结节性病变的名称被用于描述具有癌潜在性的结节。

  为此,1995年世界胃肠学代表大会发起的一个国际工作会议建议为结节性和不典型增生性肝细胞病变提出一个标准的命名〔3〕。他们的意见有:(1)将不典型增生定义为:细胞出现由于假定的基因改变所致的异常生长的组织学特征,或者细胞出现具有基因改变的证据。(2)不典型增生分为:大细胞不典型增生和小细胞不典型增生。(3)以前用于描述结节的大部分术语不再沿用,这些术语包括巨大再生性结节Ⅰ型和Ⅱ型,一般的腺瘤性增生,不典型腺瘤性增生。

  二、肝不典型增生结节与小肝细胞癌的鉴别

  区别高度不典型增生结节与高分化肝细胞癌是困难的。对于任何不典型增生的组织活检,即使出现汇管区,也不能完全排除肝细胞癌的可能。间质或汇管区的侵袭往往提示肝细胞癌的可能。但在活检组织中,很难利用这一依据明确诊断。

  目前看来,诊断恶性的标准主要有:(1)明显的核异型性。(2)核/浆比例增大。(3)核密度比正常高2倍。(4)肝板厚度超过3个细胞。(5)汇管区缺如。(6)网状纤维减少或缺如。(7)大量非伴行动脉。(8)有丝分裂活性增强。

  将来,基因分析技术可能有助于判断肿瘤的分化程度。但是至今为止,尚没有一种分子标记物能用于可靠地鉴别肝细胞不典型增生与高分化肝细胞癌或正常/再生的肝细胞。

  三、肝细胞不典型增生的形态学特征

  肝细胞不典型增生在细针和楔形肝活检组织中具有形态学特征〔4〕,其中包括大细胞不典型增生和小细胞不典型增生,细胞浆嗜碱性,核边集,核浓染与不规则核形,微腺泡,和增宽的小梁等。除了大细胞不典型增生外,其他特征在肝细胞癌附近的结节中的发生率都较高。因此,上述任何一个形态特征都不能独立用于鉴别肝细胞不典型增生与肝细胞癌,但是通过综合判断上述非典型特征后可以较好地用于鉴别诊断,如在肝细胞癌附近52%的结节中具有4个或更多的上述非典型特征。相比之下,只有2%的非肝细胞癌的结节出现4种非典型特征,其中无一例出现4种以上非典型特征。

  在最近法国的一项对肝硬化病人的前瞻性研究中,讨论了是否存在用于鉴定病人具有肝细胞癌发生危险性的因素。Ganne-Carrie等〔5〕对22种与肝细胞癌发生有关的因素进行了评估。两组具有肝细胞癌高低不同危险度的病人可通过基于6种因素的得分情况加以鉴别:年龄≥50岁、男性、食管静脉曲张、凝血酶原活性、血清AFP和HCV抗体。肝大细胞不典型增生对肝细胞癌高危险度的病人具有预测意义,小细胞不典型增生的出现不具备预测意义。作者总结认为,肝组织活检可以鉴别出一组具有肝细胞癌发生高危险度的病例,从而在此基础上采取需要进一步筛选或预防措施。

  四、肝细胞不典型增生与癌变

  人们已认识到,大肠的腺瘤向癌演变以及从宫颈上皮内癌(CIN)向浸润性癌演变的形态学变化。在实验性肝癌发生中,不典型增生灶常出现于癌多步演变的早期,尽管随着致癌物的不同,其组织病理学改变有所不同。将不典型增生的肝组织移植于转基因小鼠模型中出现肝细胞癌,这表明起始细胞产生于不典型增生的早期,并且可进展为肝细胞癌〔6〕。

  对于发生于人的肝细胞不典型增生是否属于一种癌前状态目前仍存在争议。许多研究发现肝细胞不典型增生,尤其大细胞不典型增生通常发现于慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌中,故得出结论:肝细胞不典型增生属于癌前病变〔7〕。但尚未找到支持这一论点的直接依据,于是有人提出大多数肝细胞不典型增生,尤其大细胞不典型增生,可能仅仅为慢性肝损伤的结果。

  Anthony等〔1〕在对乌干达病人的研究中发现肝细胞不典型增生存在于1%的正常肝脏、6.9%的肝细胞癌周的“正常”肝脏、20.3%的肝硬化以及64%的伴有肝细胞癌的肝硬化中。而且他们还发现可能存在从肝硬化�伴不典型增生的肝硬化�肝癌的时间演变过程,并且这3组病人的平均年龄逐渐升高。Anthony等得出结论肝细胞不典型增生,尤其伴有硬化时,往往代表该组病人具有发生肝细胞癌的强危险性。

  应用定期超声波检查以及血清AFP检测的前瞻性研究,Borzio等〔8〕发现伴有肝细胞不典型增生病人发生肝细胞癌的危险性比不伴有肝细胞不典型增生者高4倍,同时伴HBsAg阳性以及年龄超过60岁者,危险性更为增加。根据多项结果分析,肝细胞不典型增生是与肝细胞癌发生有关的最重要的危险因素。所有患肝细胞癌的研究对象都伴有大细胞不典型增生出现,只有2例出现小细胞不典型增生,但这两例同时都伴有大细胞不典型增生。

  在对移植肝脏的研究中,有人发现高度不典型增生的结节与伴随的肝细胞癌密切相关〔7〕。一项移植肝脏非相关性的研究表明从正常肝细胞�不典型增生�癌的过渡与发生在结节内的伴随的隐匿性肝癌有关。Zhao等发现肝大细胞和小细胞不典型增生的细胞群在伴肝细胞癌的硬化肝脏中的出现频率比不伴肝细胞癌者高2倍。许多研究者认为正如实验研究所示,肝细胞癌可能发生于不典型增生的结节、巨大再生性结节外的不典型增生中。

朱刚剑
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