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朱桂华 三甲
朱桂华 主治医师
玉溪市人民医院 风湿免疫科

钙质沉着症

 钙质沉着症

钙质沉着症是不溶性钙盐沉积于组织所产生的疾病 。分为特发性、转移性和营养不良性玉溪市人民医院风湿免疫科朱桂华

简介

  钙质沉着症是不溶性钙盐沉积于组织所产生的疾病。分为特发性、转移性和营养不良性。特发性钙质沉着症多原因不明,转移性钙质沉着症继发于钙磷代谢障碍性疾病,如甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、肾功能不全使磷酸盐潴留等。营养不良性钙质沉着症多继发于皮肤或组织损伤。它们的临床表现基本相似,开始均为皮肤的结节和斑块,大小不一,随后与皮肤粘连,有触痛,最后破溃流出石灰样、奶油样物质

分类

  钙质沉着症是不溶性钙盐沉积于皮肤导致的疾病,看起来类似硬皮病,根据发病机制可分为4种类型:营养不良性、转移性、特发性和医源性。这种疾病在成人中罕见,而在儿童中相对较常见,青少年皮肌炎患者中最高达40%受累。

成人钙质沉着症的预后堪忧

  钙质沉着症可轻可重,目前认为较严重者与基础疾病控制较差和治疗延迟有关。“如果能早期较好地控制疾病,有可能预防钙质沉着症的进展,但即使在控制良好的患者中,该病似乎也有其固有的生命周期。”钙质沉着症的标志为皮肤变硬或皮下丘疹或结节,通常可见于轻微创伤处,如臀部、肘部、膝部和双手。躯干部可有较大的皮下肿瘤沉着。肌肉的钙化通常无症状,仅可偶然在放射学影像中见到。

  尽管钙质沉着症真正的病因学仍不清楚,目前认为是钙磷代谢不平衡所致。营养不良性钙质沉着症的发生理论的核心观点为,软组织炎症或损伤导致组织坏死,损伤的溶菌酶释放碱性磷酸酶。碱性磷酸酶可抑制有机磷——一种晶体形成抑制剂,导致钙质沉积于组织。“一旦钙质沉着开始,通常会不断进展。这种进展是无法遏制的,相当令人头疼。”钙质沉着症的并发症包括疼痛、损毁容貌、顽固溃疡、感染和机械性损伤,尤其是手指和肘部挛缩。

  对于钙质沉着症的治疗,尚无对照研究,仅偶有病例报告。Christopher-Stine医生建议起始治疗采用钙通道阻滞剂地尔硫卓,平均剂量为360mg/d(范围120~480mg/d),序贯使用秋水仙碱0.6mg/d,可加量至1.8mg/d。其他可能的治疗方法包括华法林1mg/d,每月分次静脉注射免疫球蛋白2g/kg,双膦酸盐10mg/d,开始使用硫代硫酸钠10g每周3次并加外用阿巴西普和体外冲击波碎石术(J.Am.Acad.Dermatol.2011;65:15-22;Semin.ArthritisRheum.2005;34:805-12)

  Christopher-Stine医生指出,帕米磷酸钠、硫代硫酸盐/阿巴西普联合和地尔硫卓在儿童患者中有良好反应,但临床医生必须接受成人治疗应答率较低的现实。近期一项病例研究报告,对126岁重度钙质沉着症合并皮肌炎的女性患者给予依替膦酸钠800mg/d,每6个月治疗3个月,疗效非常显著,包括钙质沉着软化、疼痛减轻和关节活动性显著增强(J.BoneMiner.Metab.2012;30:114-8)。每日使用广谱四环素类抗生素二甲胺四环素50mg100mg可降低钙质沉着相关的溃疡和炎症发生率,但仅在9例较轻的硬皮病患者中使钙质沉着中度减少(Ann.Rheum.Dis.2003;62:267-9)

  她认为所有的治疗都值得尝试,而手术摘除可能应作为万不得已情况下的最后一招,因为手术造成的创伤可诱导更严重的钙化、伤口愈合不良和感染。也就是说,当功能减退非常严重时手术可能有利,但最好在很小的部位试行手术。Mayo医院最近报告,在28例接受自身免疫性结缔组织病相关皮肤钙质沉着症手术的患者中,切除有症状病变使22例患者完全缓解

 

 风湿性疾病中钙质沉着症的研究进展

钙质沉着症在风湿性疾病通常见于系统性红斑狼疮、硬皮病或皮肌炎等的皮下组织中可由于反复局部炎症刺激导致肌肉萎缩、关节挛缩和皮肤溃疡。现就风湿性疾病中钙质沉着症的研究进展综述如下。

1、发病机制

营养不良性钙化的病理生理变化包括组织结构性损伤、组织缺血缺氧、组织老化及易于钙化的遗传基因等。不论哪种方式使钙化平衡被打破或钙化启动因子的启动都会出现钙化但详细的机制仍然不明。钙结合氨基酸( CBAA )和羧基谷氨酸被发现在钙沉着病的患者中水平增加[ 1 ] 另外乳碱钙沉着中的巨噬细胞、IL  6IL  、肿瘤坏死因子TNF以及IL 1在血清中的水平[ 2] , 均提示活化的巨噬细胞参与了青少年皮肌炎患者钙质沉着症的发生。另一方面, K im[ 3] 推测细胞凋亡更有可能是生理和病理性钙化的潜在机制。

2、临床特征

2.1 一般特征钙质沉着症可以是一种局限的钙沉着在皮肤及皮下组织中尤其是在指间关节的伸侧面也可以是广泛的沉着于皮肤和皮下组织中在关节周围或是反复损伤组织的深部[ 4] 。钙沉着可蓄积成硬结诱发肌肉的萎缩、挛缩。在一些病例中,钙质沉着症可引起局部炎症反应类似感染。钙化的结晶性代谢物损伤可导致皮肤溃烂。

2.2 系统性硬化病( SSc): 皮下的钙质沉着由羟磷灰石沉着物组成易出现于反复轻微损伤的部位,如前臂、肘、手指等多见于局限性硬皮病患者尤其是抗着丝点抗体阳性患者。Robertson [ 5] 报道25%的硬皮病患者中有钙质沉着症通常是那些局限性硬皮病患者。另有报道假黄瘤样钙化和营养不良性钙质沉着症可见于局限的线性硬皮病[ 6] 。通常钙沉着物仅作为皮下异物存在很少由于羟磷灰石释放到周围组织中引起局部炎症。SSc患者指端的痛性钙化可能是由于局部缺血和神经痛所致。

2.多发性肌炎( PM )和皮肌炎( DM ) : 钙质沉着症通常见于皮肌炎尤其儿童期起病的患者。文献报道, 30% ~ 70%的幼儿皮肌炎患者出现钙质沉着症严重者出现在疾病晚期而致残[ 7 ] 。最初合并钙质沉着时皮肌炎很容易被控制但多数患者在发病初期会延误治疗。钙质沉着可以出现在皮内、皮下、筋膜或者肌肉内多见于反复轻微损伤的部位如肘、膝关节的屈侧面或臀部。合并症有皮肤溃疡并可引流出钙样物质、继发感染及关节挛缩导致躯体功能障碍等[ 8] 。钙质沉着症在幼儿皮肌炎患者中有以下几种不同的形式表皮分散的小的斑块或通常位于四肢末端不影响功能的小结节当沉着物出现于关节周围时会干扰关节活动偶尔在皮肤溃疡处有代谢物出现弥漫的沉着物沿着肌筋膜分布可限制关节活动并导致疼痛混合型包括以上三型。泛发的浅表钙化或X线提示骨骼外带状和网状钙化灶见于严重但不典型的红皮症患者。

2.4. 系统性红斑狼疮( SLE ) : 钙质沉着症在SLE患者的临床表现类似于其在SScDM 中的描述,有皮下钙化、溃疡形成以及局部感染或挛缩。Okada[ 9] 报道在SLE 患者中有40% 的异位钙化的高患病率其中7%累及周围的血管, 33% 累及关节周围的区域, 17%位于其他软组织( 7% 为多发) ; 同时报此类患者因钙化的斑块导致狼疮患者冠脉疾病的早发而这越来越成为狼疮患者疾病活动和死亡的主要原因。文献报道, 1 例老年狼疮患者有脑部钙化情况[ 10] , 但血管和神经系统钙化与关节周围和软组织钙沉着之间是否有联系还少有报道。

3、治疗

对于阻止和减少钙沉着症的治疗现在还无公认的药理学标准。华法林、秋水仙碱、丙磺舒、二膦酸盐、地尔硫的试用都获得了一定程度的成功[ 11] 。米诺环素[ 5] 、氢氧化铝[ 12] 和水杨酸疗法是减少GCGA 分泌的有代表性的附加治疗手段。积极治疗幼儿皮肌炎患者的目的在于迅速完成和完全控制肌肉的炎症改善预后和减少钙质沉着的发生。

3.1. 华法林华法林可影响参与谷氨酸羧化作用的酶。一个试验性研究选择了4例皮肌炎或硬皮病的患者每天服用1mg 华法林18 个月结果显示, 2例在浓缩尿中查GCGA 降低接下来进行的双盲安慰剂研究发现接受华法林1mg /d的患者在18个月后经ECT发现放射性核素摄取降低而接受安慰剂的患者未发现这种变化这种小剂量华法林的治疗未发现不良反应[ 1] Cuk ierman[ 13] 报道了3例系统性硬化患者中有2例用小剂量华法林治疗后果好。

3.秋水仙碱钙沉着引起炎症是导致与钙质沉着症相关的病死率明显增加的原因。依赖于细胞膜的白细胞趋化和吞噬作用可被秋水仙碱所抑制[ 2 ] 。因此临床上秋水仙碱用于抑制继发钙沉着的炎症、假性痛风和钙化性滑膜炎。

3.3 丙磺舒丙磺舒是一种氨苯磺胺的衍生物抑制尿酸在近端小管的重吸收。Eddy [ 14 ] 报道了1例严重的幼儿皮肌炎钙质沉着症患者经丙磺舒250~ 1500mg /d治疗获得成功。

3.4. 二膦酸盐二膦酸盐减少了钙循环对巨噬细胞吞噬系统有强大的影响作用。最近二膦酸盐用于治疗皮肌炎患儿和钙质沉着症患者在炎症、异位钙化、改善活动范围等方面疗效显著[ 2] 。与二膦酸盐制剂的作用机制相比氨基二膦酸盐在抑制酶活性和细胞凋亡方面具有更好的效果因此氨基二膦酸盐在本病的治疗中具有更好的效果。

3.5. 地尔硫: Farah [ 15] 报道了例硬皮病CREST型患者应用地尔硫240mg /d, 治疗5,临床进展停止而且软组织病灶放射性骨扫描摄取减低。Palm ieri[ 16] 治疗了例原发性或CREST相关的钙质沉着症患者, 240~ 480mg /d, 治疗1~ 12随着钙质沉着的减少延长地尔硫的治疗。文献报道1例皮肌炎患儿应用地尔硫治疗, 5mg /( kg.d) , 治疗21个月后有显著好转[ 17 ] 。相反也有人提出与SSc相关的钙质沉着症用地尔硫治疗是无效的[ 18] 

3.6. 氢氧化铝文献报道氢氧化铝治疗DM 相关的钙质沉着症疗效好且无不良反应但机制不明,考虑可能与磷结合铝盐有关[ 19] Park[ 20] 报道用这种方法长期治疗有严重皮下钙化的SLE 患者能缓解病情减少病灶的大小和软化沉积物坚硬度但是不能完全缓解。

3.7. 米诺环素小剂量米诺环素治疗SSc中的钙质沉着症有效且耐受性好。例患者最早起效时间为治疗后1个月平均消退时间为月[ 5] 

3.8. 皮质激素的靶点注射皮质激素可以有效缓解和控制钙质沉着症并减少SSc 继发的钙质沉着症。

3.9. 新的可能的钙质沉着症治疗方案许多新的小分子生物试剂仍在经受评价中如环孢素A、静脉内的免疫球蛋白和肿瘤坏死因子拮抗剂等[ 21] 。他克莫司、霉酚酸酯、来氟米特等药物在治疗原发性疾病继发钙质沉着症的患者中是否有价值还在进一步的研究中。

三 肿瘤样钙质沉着症

肿瘤样钙质沉着症( tumoral calcino sis, TC) 是一种发生于大关节附近但并不累及关节滑膜的特发性软组织钙质沉着性疾病。TC是一种很少见的疾病又名瘤样钙化症、钙化性胶原溶解、臀石等

1899年由Duret首先描述,1943年由Inclan命名。本病发病原因不明可能与下列因素有关钙磷、胆固醇代谢异常关节附近胶原纤维对刺激所作出的反应性钙化遗传因素认为是一种常染色体显性遗传性畸形所致,与遗传相关的家族性肿瘤样钙盐沉着症(familial tumoral calcinosisFTC)。FTC 包含种亚型,即分别由GALNT3 基因或SAMD9 基因突变所致,前者多伴有高磷酸血症,后者则无 外伤因素为反复轻微损伤造成局部营养障碍而引起。其他的因素可能还包括红细胞生成素的升高、免疫系统功能紊乱等。

TC 可发生于任何年龄但以10-20岁为多,女性多于男性家族性发病者占33%-50%TC 多见于儿童和青少年,无明显的性别差异。目前病例报道多集中于黑色人种,在非洲和新几内亚多发,欧洲和北美洲较少。大部分患者健康情况良好,钙沉着部位可出现肿胀、疼痛、被覆皮肤溃疡、瘘管形成或局部有白垩样物质流出。  

关于本病的发病机制目前认为病灶处存在大量壁菲薄、通透性高的毛细血管血液往复循环于其中时携来丰富的钙及磷酸根离子免疫组化显示病变钙化灶边缘的组织细胞样细胞源自中胚叶为前骨母细胞其主要产生碱性磷酸酶而不产生有机的骨基质。因而在局部促成大量钙质沉着但无骨化改变。  

Slavin等按照临床表现将TC 患者分为种类型:(1)患者在20岁前出现多发性病变。部分患者血磷酸盐轻至中度升高,还可出现125 二羟基维生素D3 升高。病变多位于大关节附近,表现为皮下缓慢性生长、质地坚韧的钙化性肿块,常与其下的筋膜、肌肉或肌腱紧密相连,但不累及骨和关节。此型可认为是先天性钙代谢异常,按常染色体显性遗传,有家族发生的倾向。(2)患者发病年龄范围很大,无高磷酸盐血症,但是血清钙盐可升高。(3)病变为继发于肾功能衰竭、各型结缔组织病、进行性骨干发育异常或唐氏综合征等疾病,患者常伴有高钙血症或高磷酸血症。  

病理上将TC 分为活动期和静止期呈多囊性或实性前者囊壁及间隔内衬肉芽组织后者仅有纤维组织和胶原纤维构成。T C 的病理特点为成纤维组织和胶原纤维组成的包膜内填充乳白色石灰样糊状钙化沉积物及淡黄色乳糜状液体囊内见大小不等的钙化灶囊壁可见上皮细胞和多核巨细胞。  

X线检查是诊断TC的基本方法其表现为关节旁关节伸侧软组织中呈大小不一的钙化结节集结而成的分叶状团块呈“卵石样”,“桑葚状”,范围较广者可呈“流注状”;病变一般不累及邻近关节或骨骼。CT 线平片表现一致CT 对病变部位、形态及范围的显示更为全面能清楚显示病变与邻近关节及骨骼的关系。MRI具有多参数、多序列、多方位成像的功能可根据信号判断组织成分由于肿瘤主要由纤维包膜包裹的钙化沉积物及淡黄色乳糜状液体组成内有纤维间隔,因此T1WI 肿瘤呈不均匀低信号, T2WI 呈不均匀高信号肿瘤包膜呈长T1 、长T2信号。MRI对观察肿瘤边缘及肿瘤与关节、骨骼的关系价值大能多方位显示病变不累及关节或骨骼对诊断有较大帮助。  

肿瘤样钙质沉着症是由于多部位的羟磷灰石结晶组成的以关节周围钙化的软组织肿块为特征性的疾病、多数与磷酸过高所致的异常磷酸盐代谢有关,通常发生于肩髋等大关节。特发性肿瘤样钙质沉着症有家庭倾向,多见于肾病患者,继发性钙质沉着症的鉴别诊断,包括骨肉瘤、软骨肉瘤及滑膜肉瘤的软组织钙化和骨化,也包括良性软组织肿块中的营养不良和代谢所致的钙化或骨化,也可伴随临近的骨侵蚀,但硬皮病易累及手部,而肿瘤样钙质沉着症的特征性X线表现,即在肿块中发现不规则分叶状肿块被纤维分隔,形如鹅卵石或“鸡笼”样表现。但其他疾病,如硬皮病的肿块亦呈分叶状,导致了肿瘤样钙质沉着症与其他疾病鉴别上的困难。  

本病的治疗方法是彻底切除病灶特别是彻底刮除位于松质骨内的钙化物质以防术后形成窦道或复发。

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