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朱桂华 三甲
朱桂华 主治医师
玉溪市人民医院 风湿免疫科

低磷骨软化症的发病机制、诊断和治疗进展

    人体的血磷代谢经肠-骨-肾-甲状旁腺的调节。肠道可通过细胞主动摄取或旁细胞渗透被动吸收食物中的磷。血磷水平由甲状旁腺激素(PTH)、骨和肾精确调节。PTH可刺激磷的释放和肾脏骨化三醇的合成。反之,低血磷浓度和低骨化三醇水平刺激PTH的合成。在骨骼,PTH可能通过刺激成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)合成来增加骨吸收,从而使磷释放。在肾脏,FGF-23抑制磷重吸收和1α,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]合成,同时FGF-23负反馈抑制PTH的合成和释放。FGF-23分泌由骨骼信号系统(DMP1和PHEX)负反馈调节,由系统性因素[如血清无机磷(Pi)、1,25(OH)2D3、PTH(作用不肯定)]正反馈调节。总而言之,磷代谢有多器官精密调控,血磷异常时需要考虑骨、肾脏、胃肠道、甲状旁腺等器官系统的疾病。 玉溪市人民医院风湿免疫科朱桂华

    低磷血症原因繁多。低磷骨软化症是由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化或佝偻病为主要特征的一组疾病。肾脏丢失磷是主要原因。表现为广泛骨痛和肌无力、步态异常,可出现身高变矮,骨密度明显降低。化验检查血磷降低,尿磷增加,血钙正常或偏低,血碱性磷酸酶升高。影像学检查提示骨小梁模糊、骨盆及椎体变形,多处自发骨折,长骨钙化带毛糙,干骺端增宽呈杯口畸形,骨干末端与相邻骨骺骨化中心之间距离增宽,骨皮质变薄,可有脊柱弯曲,脊椎双凹,椎间盘增宽等。假骨折(Looser带)呈垂直于骨表面的骨折样透亮线,是重要特征。 

     在儿童,常见的是先天性或遗传性疾病,如PHEX突变导致的X-连锁低磷佝偻病、FGF23突变导致的常染色体显性低磷佝偻病、以及分子遗传学较为复杂的遗传性Fanconi综合征等,在这些疾病中,FGF-23的浓度都有异常的变化或增高或降低。成人起病的低磷血症多由获得性因素导致,如肿瘤相关低磷骨软化、获得性Fanconi综合征,在前者FGF-23浓度升高,在后者FGF-23浓度降低。获得性Fanconi综合征与遗传性Fanconi综合征相似,均表现为葡萄糖尿、全氨基酸尿、近端肾小管酸中毒,所不同的是前者多因接触重金属、化疗药物或抗逆转录病毒药物引起。淀粉样变性、干燥综合征也可以导致获得性Fanconi综合征。 

     肿瘤相关低磷骨软化症(TIO)于1947年首次被报道, 是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加造成的获得性低血磷性骨软化症。它的临床特征是骨痛呈渐进性发展,多在四肢和负重关节;尿磷排泄明显增多,血磷明显减低,血钙一般正常;ALP升高;常规补磷及活性维生素D效果差;血浆1,25-OH-VitD水平减低,少数可伴有继发性甲状旁腺功能亢进;可发现相关肿瘤,常常小而隐蔽,肿瘤切除后症状和生化检查可在短期内显著改善。 

     产生TIO的肿瘤大部分来自间叶组织,以血管瘤或血管内皮瘤多见,占50%以上,其次是纤维瘤或纤维肉瘤。肿瘤多为良性,体积小,生长隐蔽而缓慢,有时在低磷骨软化多年后才被偶然发现。只有10%左右为恶性。肿瘤多见于四肢,其次为头、颈、颌、面部,可附着于骨骼表面,也可位于软组织浅层或深层。协和医院的临床病例统计(姜艳,等. 2014)共纳入94例青春期后发病且无骨骼疾病家族史的低磷骨软化症患者,共有40例确诊为TIO。四肢肿瘤占25例(62.5%),头部占13例(32.5%),躯干仅2例(5%)。最多见的病理类型为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤,共25例,恶性肿瘤只有4例(10%),与国外报道相符。 TIO的发病机制主要是肿瘤细胞分泌过量的FGF-23,并且不受血磷和1,25(OH)2D3的调控。升高的FGF-23抑制PTH合成,使肾脏磷重吸收和1,25(OH)2D3分泌异常减少,导致低血磷。为了升高血磷水平,骨骼被吸收,造成骨软化。

    TIO的治疗关节是去除肿瘤,但因肿瘤通常较小,且隐匿于间叶组织中,常规局部的影像学定位诊断困难。近年来研究表明,多种间叶组织来源的肿瘤上可表达生长抑素受体,可使用生长抑素受体显像来寻找肿瘤。奥曲肽是生长抑素类似物,可与生长抑素受体结合,可用于生长抑素受体显像。奥曲肽显像的阳性率38.5—86.3%。联合111In-OCT SPECT/CT和(FDG)PET/CT检测的阳性率为 64.5%。68Ga DOTA-TATE(另一种奥曲肽) PET-CT显像可进一步提高检测阳性率。

     当遇到具有TIO症状体征的患者时,首先检测血、尿磷、血1,25(OH)2D3浓度、骨密度,确定低磷骨软化诊断。除外肾病、遗传性因素后,可初步考虑为TIO。这时,需要行奥曲肽显像等功能定位初步判断肿瘤位置,然后行局部MRI和/或CT进一步精确定位,或可检验局部静脉血样FGF-23水平间接判断。切除肿瘤后随访血磷、FGF-23水平,若恢复正常则明确为TIO。有些肿瘤难以定位或切除,则予中性磷合剂、活性维生素D对症治疗,随访、重复定位诊断。 

     总而言之,低磷血症可由一组复杂的疾病引起,主要是肾-骨-甲旁腺磷代谢失调所致。FGF-23是血磷调节的关键分子。成人发病的低磷骨软化症需要考虑TIO。生长抑素显像是诊断TIO的关键。未发现肿瘤的患者需密切随访。


转自北京大学第三医院风湿免疫科 - 手牵手博客站 - Powered by 91sqs

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