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慢性乙型肝炎抗病毒药物治疗

朱清静 主任医师 武汉市医疗救治中心 中西医结合肝病科
2009-06-04 6169人已读
朱清静 主任医师
武汉市医疗救治中心

抗病毒治疗的目的是:①抑制病毒复制,减少传染性;②改善肝功能;③减轻肝组织病变;④提高生活质量;⑤减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。

 (一)、抗病毒治疗的一般适应证

一般适应证包括:(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml);(2) ALT≥ 2×ULN;如用干扰素治疗,ALT 应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;(3) 如ALT <2 ×ULN, 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死。武汉市金银潭医院中西医结合肝病科朱清静

具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA 阳性,且ALT 异常,也应考虑抗病毒治疗。

应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高,也应排除因应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST 水平可高于ALT ,对此种患者可参考AST 水平。

(二)、抗病毒治疗应答

治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。

(一) 单项应答

1.病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,或较基线下降≥2 log10。

2.血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg 转阴或HBeAg 血清学转换或HBsAg 转阴或HBsAg 血清学转换。

3.生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT 和AST 恢复正常。

4.组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

(二) 时间顺序应答

1. 初始或早期应答(initial or early response) 治疗12 周时的应答。

2.治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。

3.持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6 个月或12 个月以上,疗效维持不变,无复发。

4.维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,或ALT 正常。 

5.反弹 (breakthrough) 达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBV DNA 水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT 升高。有时也指ALT 和AST 复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。

6.复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答,但停药后HBV DNA 重新升高或阳转,有时亦指ALT 和AST 在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。

(三)联合应答 (combined response) 

1.完全应答(complete response, CR) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT 恢复正常, HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换; HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT 恢复正常, HBV DNA 检测不出 (PCR 法)。

2.部分应答(partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT 恢复正常,HBV DNA<105 拷贝/ml ,但无HBeAg 血清学转换。

3.无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。

(三)、干扰素治疗

荟萃分析表明,HBeAg 阳性患者经普通干扰素α (普通IFN α) 治疗4~6 个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA 转阴率 (杂交法) 分别为37% 和17%,HBeAg 转阴率分别为33%和12%,HBsAg 转阴率分别为7.8% 和1.8% ,其疗效与基线血清ALT 水平和肝组织学病变程度呈正相关。有关HBeAg 阴性患者的4 次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90% ,但持久应答率仅为10%~47% ( 平均24%)。有人报道,普通IFNα 疗程至少1 年才能获得较好的疗效。

普通IFN α (5MU 皮下注射,每日1 次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT 升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%。

国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48 周并停药随访24 周, HBeAg 血清学转换率为32%;HBeAg 阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48 周后随访24 周,HBV DNA<2×104 拷贝/ml 的患者为43%,随访48 周时为42%。亚太地区一项II 期临床研究显示,每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治疗24 周,随访24 周时的HBeAg 血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%,P<0.05)。单用PegIFNα-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎52 周,停药后随访26 周,两组HBeAg 血清学转换率均为29%。PegIFN α-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎

对普通IFNα治疗后复发的患者,再用普通IFNα治疗仍可获得疗效,亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗。

(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT 水平;(2) HBV DNA< 2×108 拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好;(8) 无HCV、HDV 或HIV 合并感染者。其中治疗前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12 周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。

(二) 干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

 治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1 个月,应每1~2 周检查1 次血常规,以后每月检查1 次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT 、AST 等,治疗开始后每月1 次,连续3 次,以后随病情改善可每3 个月1 次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(4) 其他,每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5)应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

(三) 干扰素的不良反应及其处理

干扰素的主要不良反应包括:

1.流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN α,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。

2.一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,应降低IFN α 剂量;1~2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因(GM-CSF) 治疗。

3.精神异常可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应,但对症状严重者,应及时停用IFN α。

4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。

5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。

(四) 干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0 × 109/L 和治疗前血小板计数<50 × 109/L。

干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L 特别是以间接胆红素为主者。

(四)、核苷(酸)类似物治疗

(一) 拉米夫定 (lamivudine) 

    国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平, HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16% 、17% 、23%、28%和35%;治疗前ALT 水平较高者,一般HBeAg 血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。

 对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG 联用,可明显降低肝移植后HBV 再感染,并可减少HBIG 剂量。

 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66%), 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA 和ALT 水平升高,个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 

    目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制, 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 10="" 96="" hbeag="" mg="">0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此,对应用阿徳福韦酯治疗者,应定期监测血淸肌酐和血磷。

阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

(三) 恩替卡韦 (entecavir) 

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明,成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBVDNA 复制,疗效优于拉米夫定;III 期临床研究表明,对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制。对初治患者治疗3年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8% 。我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

(四) 替比夫定

替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体,是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。Ⅲ期临床试验数据显示,在接受替比夫定的患者中,体内乙肝病毒载量降低至用PCR方法检测不到(即300拷贝/毫升以下)的比例显著高于拉米夫定,但其耐药率并不低于拉米夫定,成人和青少年(>=16岁)本品的推荐剂量为每日1次,每次600mg。

(五)应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访

治疗前检查:(1) 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外,有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。

治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次,连续3 次,以后随病情改善可每3 个月1 次;(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。

无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者,于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA ,或HBV DNA 下降<2 log10 者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3 个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。

(五)、关于联合治疗

1.不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎。对IFN α、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究。

2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者。

3.有研究报道,拉米夫定和胸腺肽α1 的联合治疗可提高持久应答率,但尚需进一步证实。

4.干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 

(六)、抗病毒治疗的推荐意见

(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者,应动员其做肝组织学检查,如肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死者,需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者,建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT ≥2×ULN,且同时HBV DNA 阳性,可用IFN α 或核苷 (酸) 类似物治疗。

(二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者

对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2×ULN 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿,选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者,经监测病情3 个月,HBV DNA 仍未转阴,且ALT 异常,则应抗病毒治疗。

1.普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6 个月。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者,可改用其他抗病毒药物。

2.PegIFN α-2a 180 μg,每周1 次,皮下注射,疗程1 年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。

3. 拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。治疗1 年时,如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,ALT 复常,HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者,建议继续用药,直至HBeAg 血清学转换,经监测2 次 (每次至少间隔6 个月),仍保持不变者可以停药,但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。

4.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。

5.恩替卡韦 0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ,每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。

6.替比夫定600mg,每日1 次口服,疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯。

(三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者

HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2ULN ,但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4,或G2 炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点,因此,应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法),ALT 复常。此类患者复发率高,疗程宜长,至少为1 年。

因需要较长期治疗,最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBVDNA 阳性,且ALT 异常,也应考虑抗病毒治疗。

1.普通IFN α 5MU ,每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1 年。

2.PegIFN α-2a 180μg,每周1 次,皮下注射,疗程至少1 年。

3.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服,疗程至少1 年。当监测3 次 (每次至少间隔6 个月)HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药。

4.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服,疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯。

5.恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ,每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。

1.  替比夫定600mg,每日1 次口服,疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯。

(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml,HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml,ALT 正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。

1.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。无固定疗程,需长期应用。

2.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服。无固定疗程,需长期应用。

3.替比夫定600mg,每日1 次口服,疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯。

4.干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。

(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 

治疗指征为HBV DNA 阳性,ALT 正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求,抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,属禁忌证。

对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

(六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者,即使HBV DNA 阴性和ALT 正常,也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定,每日100 mg ,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者,可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。

(七) 肝移植患者

对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者,应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg 口服,术中无肝期加用HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ,以后每周800 IU) ,并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ,术后半年内最好大于500 mIU/ml) ,但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

(八) 其他特殊情况的处理

1.普通IFNα治疗无应答患者经过规范的普通IFNα治疗无应答患者,再次应用普通IFN α治疗的疗效很低。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗。

2.强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α,连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐。

3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现“反弹”, 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。

4.停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定治疗,或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证,亦可用IFNα治疗。

(九) 儿童患者

12 岁以上慢性乙型肝炎患儿,其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似,剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。

本文系朱清静医生授权好大夫在线(m.haodf.com/touch)发布,未经授权请勿转载。

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朱清静 主任医师

武汉市医疗救治中心 中西医结合肝病科

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