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朱苏宝
朱苏宝 主任医师
未收录医院 结核病科

2.非结核分支杆菌病诊断与处理指南

一、绪论

 

分支杆菌属内除结核分支杆菌复合群(包括结核分支杆菌、牛分支杆菌、非洲分支杆菌、田鼠分支杆菌) 和麻风分支杆菌外统称为非结核分支杆菌( nontuberculous mycobacteria ,NTM) ,其中部分是致病菌或条件致病菌。非结核分支杆菌病多继发于慢性肺病如支气管扩张、矽肺和肺结核,是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus ,HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome ,AIDS)的常见并发症,也可以是因消毒不严而引发的院内感染。未收录医院结核病科朱苏宝

根据NTM 的生长速度,伯杰系统细菌学手册(Bergy′smanual of systematic bacteriology) 将其分为快速生长型和缓慢生长型。Runyon 分类法则将NTM分为四群: Ⅰ群———光产

色菌,如猿猴分支杆菌、堪萨斯分支杆菌、海分支杆菌; Ⅱ群———暗产色菌,如苏加分支杆菌、蟾蜍分支杆菌、瘰疬分支杆菌、戈登分支杆菌; Ⅲ群———不产色菌,如鸟分支杆菌复合群(M1avium complex ,MAC) 、玛尔摩分支杆菌、土地分支杆菌、溃疡分支杆菌、嗜血分支杆菌; Ⅳ群———快生长菌,如偶然分支杆菌、龟分支杆菌、脓肿分支杆菌、耻垢分支杆菌。

近年来,NTM病疫情呈现上升趋势。日本NTM 病的患病率由1971 年的0182/ 10 万上升到1997 年的3152/ 10 万,是25 年前的318 倍。AIDS 的出现更是加剧了NTM病的流行,美国的研究表明HIV 阳性者是感染NTM病的高危人群,尤以MAC 为甚,其感染所占比例可高达95 %以上。

我国1979 年第一次全国结核病流行病学抽样调查发现,山东、山西、江苏、吉林、陕西、湖南、上海、北京六省二市的682 株抗酸杆菌中NTM检出率为413 %。1990 年对27 个

省、市、自治区进行第三次全国结核病流行病学抽样调查的结果表明,NTM 总感染率为1514 %。其中感染率最高的省份为浙江省(4419 %) ,海南省次之(4318 %) 。西藏自治区的

NTM感染率最低,为119 %。总的趋势是,南方高于北方,沿海高于内地,气候温和地区高于寒冷地区。感染率随年龄增长而上升,60 岁开始下降。性别和民族与NTM感染率之间无明显关系。

我国已报告的NTM 病以肺病为多,尤其是MAC 肺病,快速生长的偶然分支杆菌和龟分支杆菌肺病并不少见,全身性NTM播散型者也有存在。值得警惕的是,国内已发生数起因手术或注射引起的术后感染,其中最严重的一起是1997年某医院292 例手术中共发生168 例术后脓肿分支杆菌院内感染暴发。

1987 年我国在海南召开的全国非典型抗酸菌病研讨会制定了非典型分支杆菌病诊断标准及其处理措施。随后,1993 年在黄山市召开的非典型抗酸菌会议上正式将非典型抗酸菌定名为非结核分支杆菌,与国际命名相一致。

纵览国内外NTM病的流行趋势及其研究发展,我国现行的NTM病的诊断标准及其处理措施已显不足,有必要加以修正,以适应当前国际发展趋势和实际工作的需要。

二、定义

非结核分支杆菌:指结核分支杆菌复合群(结核分支杆菌、牛分支杆菌、非洲分支杆菌、田鼠分支杆菌) 和麻风分支杆菌以外的其它分支杆菌。

非结核分支杆菌感染:感染了NTM,但未发病。

非结核分支杆菌病:感染了NTM,并引起相关组织、脏器的病变。

三、NTM的生态环境与传播

大部分NTM是腐物寄生菌,存在于自然环境中,如水、土壤、灰尘等。

迄今尚未证实NTM可以通过人进行传播,但可通过动物传播给人。如海分支杆菌主要经皮肤感染,从事捕鱼和养鱼者中本病多见。又如曾有报道家禽饲养者中,MAC 发病率较高。

NTM的疏水特性形成的生物膜使其可持续生存于供水系统中。某些NTM如MAC、蟾蜍分支杆菌、偶然分支杆菌和龟分支杆菌对消毒剂及重金属的耐受性使其生存于饮水系统中。有研究指出MAC 的分布直接与其对重金属的需求和代谢有关,如水中锌浓度。因医院供水及饮水系统使用的镀锌管道可使NTM长期生存,这可能是医院内感染的主要来源之一。在土壤和自然水源中发现的迅速生长的分支杆菌,如偶然分支杆菌、龟分支杆菌和脓肿分支杆菌等,是院内感染中最常见的NTM。调查研究证明,自来水、由自来水制成的冰块、经处理的透析用自来水和作为诸如龙胆紫溶剂等用的蒸馏水是院内感染的病原菌来源。蟾蜍分支杆菌是一种嗜热菌,是在管道供热水中唯一被发现的NTM。

现在普遍被接受的观点是,人可从环境中感染NTM 而患病,水和土壤是重要的传播途径。

四、NTM的致病性致病性NTM主要侵犯肺部,不同菌种的侵犯部位趋向性不尽相同。

1. 引起肺部病变的菌种:主要菌种:MAC ,堪萨斯分支杆菌,脓肿分支杆菌,蟾蜍分支杆菌。次要菌种:猿猴分支杆菌,苏加分支杆菌,玛尔摩分支杆菌,偶然分支杆菌,龟分支杆菌。

2. 引起淋巴结炎的菌种:主要菌种:MAC ,瘰疬分支杆菌。次要菌种:偶然分支杆菌,龟分支杆菌,脓肿分支杆菌,堪萨斯分支杆菌。

3. 引起皮肤病变的菌种:主要菌种:海分支杆菌,偶然分支杆菌,龟分支杆菌,脓肿分支杆菌,溃疡分支杆菌。次要菌种:MAC ,堪萨斯分支杆菌,土地分支杆菌,耻垢分支杆菌,嗜血分支杆菌。

4. 引起播散性病变的菌种:主要菌种:MAC ,堪萨斯分支杆菌,龟分支杆菌,脓肿分支杆菌,嗜血分支杆菌。次要菌种:偶然分支杆菌,蟾蜍分支杆菌。

值得注意的是,海分支杆菌、偶然分支杆菌、龟分支杆菌和脓肿分支杆菌还趋向侵犯医源性创伤或注射部位引起院内感染。

五、病理改变

NTM与结核分支杆菌在菌体成分和抗原上多具共同性,但其毒力较结核分支杆菌为弱。NTM病的病理所见与结核病很难鉴别,但干酪坏死较少,机体组织反应较弱。

肺部病变既有在健康肺组织上形成的原发感染,如堪萨斯分支杆菌;又有在以往肺气肿、支气管扩张病变的基础上形成的继发感染,如瘰疬分支杆菌和MAC 等。目前尚不了解呼吸道以外NTM感染的发病进展形式。

NTM病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应, 以类上皮细胞、Langhan 巨细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应,以浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、胶原纤维增生为主的硬化性反应等三种病理组织变化。此外,NTM病变尚可发生非坏死性组织细胞反应、中性粒细胞浸润、嗜酸粒细胞增多等,有的缺乏类上皮细胞反应。肺部病变为肉芽肿性,有类上皮细胞和淋巴细胞聚集成结节状病灶,但不如结核结节典型。肺内亦可见坏死和空洞形成,常为多发性或多房性,侵及两肺,位于胸膜下,以薄壁为主,洞内坏死层较厚且较稀软,与肺结核空洞有所不同。

六、临床表现

NTM病具有与结核病临床表现相似的全身中毒症状和局部损害表现,主要侵犯肺,在无菌种鉴定结果的情况下,可被误诊为结核病。NTM肺病多发生于原有慢性肺部疾病,如支气管扩张症、尘肺、肺结核愈后的患者等。NTM病皮肤和骨骼病变多发生于创伤后或使用皮质类固醇的患者。而在AIDS 和免疫受损宿主中,NTM病通常表现为播散性。

NTM病因感染菌和受累组织不同,其临床表现各异。

1. NTM肺病:为类似肺结核的慢性肺部疾病。胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞,纤维硬结灶、球形病变及胸膜渗出相对少见。病变多累及上叶的尖段和前段。患者可无任何临床症状或仅有咯血。

2.NTM淋巴结炎:多见于儿童颈淋巴结炎,也有成人病例的报道。耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累。多为单侧无痛性淋巴结肿大,常有窦道形成。

3. NTM皮肤病:NTM可引起皮肤组织感染。局部脓肿多由偶然、龟分支杆菌引起。海分支杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病。溃疡分支杆菌可引起Bairnsdale 溃疡(在澳大利亚称Searl 病,在乌干达称Buruli 溃疡) 。堪萨斯、苏加、嗜血分支杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。

4.NTM骨病:堪萨斯分支杆菌和MAC 可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、腰椎感染和骨髓炎,土地分支杆菌引起滑膜炎和骨髓炎,次要分支杆菌引起化脓性关节炎,偶然、龟分支杆菌引起牙感染。

5. 播散性NTM 病:可表现为播散性骨病、肝病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等。

6. 其他NTM病:可由MAC 引起泌尿生殖系感染,偶然分支杆菌引起眼部感染,林达分支杆菌(M1linda) 引起胃肠道疾病。副结核分支杆菌和斑尾林鸽分支杆菌(M1wood pigeon)与克隆病有关。

七、诊断标准

(一)NTM感染:人体感染NTM后只有极少数人发病,全国感染NTM者估计在1 亿以上,而目前国内文献报道的患者数仅百余例,不能代表全貌,但感染NTM而不发病或未被发现的现象大量存在也是客观事实。

同时具备以下两项条件者可诊断为NTM感染: (1) NTM皮肤试验阳性。(2) 缺乏组织、器官受到非结核分支杆菌侵犯的依据。

(二)NTM病可疑者:重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病患者。(1) 痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者。(2) 痰液显微镜检查发现菌体异常的分支杆菌。(3) 标本分支杆菌培养阳性,但其菌落形态和生长情况与结核分支杆菌复合群有异。(4) 初治结核病患者首次分离出的分支杆菌对抗结核药物耐药。(5) 接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者。(6) 经支气管卫生净化(toilet) 处理后痰分支杆菌不能阴转者。(7) 有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者。(8) 医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。

具备以上条件之一,即为NTM病可疑者。

(三)NTM病:按肺内、肺外分述。

1.NTM肺病:具有呼吸系统和(或) 全身性症状,经放射影像学检查发现有肺内病变,已排除其他疾病,在确保标本无外源性污染的前提下,符合以下条件之一者结合放射影像学和临床做出NTM肺病的诊断: (1) 痰NTM培养3 次均为同一致病菌。(2) 痰NTM培养2 次均为同一致病菌,1 次抗酸杆菌(AFB) 涂片阳性。(3) 支气管灌洗液NTM 培养1 次阳性,阳性度2 + 以上。(4) 支气管灌洗液NTM培养1 次阳性,AFB 涂片阳性度2 + 以上。(5) 支气管肺组织活检物NTM培养阳性。(6) 肺活检见与NTM改变相似的肉芽肿,痰或支气管灌洗液NTM培养阳性。

2 肺外NTM病:具有局部和(或) 全身性症状,经相关检查发现有肺外组织、器管病变,已排除其他疾病,在确保标本无外源性污染的前提下,病变部位组织NTM培养阳性,即可做出肺外NTM病的诊断。

无论NTM肺病,还是肺外NTM病,均需进行NTM菌种鉴定。

八、治疗

多数NTM对抗结核药物耐药,用抗结核药物治疗疗效不佳。

NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础,是有效化疗的障碍。为了克服药物进入细胞的屏障,主张应用破坏细胞壁的药物如乙胺丁醇( EMB) 与作用机制不同的其他药物如链霉素(SM) 、利福平(RFP) 等联用。目前已研制新的药物运载方法以克服细胞壁通过障碍,如将抗结核药物加入脂质体等。NTM的获得性耐药,多由使用单一药物预防和治疗引起。

近年出现了一些抗生素新药,其中一些对NTM病有效。如利福类的利福布丁(RFB) 、利福喷丁(RPE) 、苯恶嗪利福霉素1648 (KRM21648) ,氟喹诺酮类(FQ) 的环丙沙星(CIP) 、氧氟沙星(OFLX) 、左氟沙星(LVFX) 、司氟沙星(SPFX) 、莫西沙星(MXFX) ,新大环内酯类的克拉霉素(CTM) 、罗红霉素(RTM) 、阿齐霉素(ATM) ,另外还有头霉素类的头孢西丁(CXT) 、头孢美唑(CMZ) ,碳青霉烯类的亚胺培南/ 西司他丁(imipenem ,IPM) 等。

除上述抗生素外,最近也发现了对NTM 有活性的老一代抗生素。如磺胺类中的磺胺甲 唑(SMZ) 及其加增效剂的复方磺胺甲 唑(TMP/ SMZ,SMZco) ,四环素类的多西环素

(又称强力霉素,DCC) 和米诺环素(minocycline ,MOC) ,氨基糖苷类的妥布霉素(TOB) 和阿米卡星(AMK) 等。

我们必须重视所应用药物可能存在的药物毒性和药物的相互作用。由于NTM的耐药模式可因亚群的种类不同而有所差异,所以治疗前的药物敏感试验仍是十分重要的。

目前对NTM 病的合理化疗方案和疗程还没有一致标准,多主张4~5 种药物联合治疗,在抗酸杆菌阴转后继续治疗18~24 个月,至少12 个月。治疗中避免单一用药,注意药物的不良反应。

(一) 缓慢生长NTM病:主要包括:

1.MAC病:MAC为引起NTM病的第一位病原菌。在美国MAC 引起约80 %的NTM淋巴结炎,单纯经外科手术切除可治愈95 %的颈淋巴结炎。肺部感染通常发生于具有基础肺病的病例,一般为缓慢的发展过程。

新的MAC 病的治疗方案建立在最近对AIDS 患者播散型MAC 治疗试验的基础上,治疗方案至少包括ATM(500mg ,1 次/ d) 或CTM(500 mg ,2 次/ d) 在内的两种或两种以上药物。EMB(15 mg·kg- 1·d - 1) 可作为次选药物。以下一种或几种药物可以作为第二、第三或第四线药物加入:氯法齐明(CLO ,100 mg ,1 次/ d) ,RFB (300~600 mg ,1 次/ d ;国内仅有RPE ,对MAC 体外试验效果亦好) ,RFP(600 mg ,1 次/ d) ,CIP(750 mg ,2 次/ d) 。在某些情况下应用AMK (715~10 mg·kg- 1·d - 1 ) 。应用异烟肼( INH) 和吡嗪酰胺( PZA) 无效。CTM+ RFB方案对于儿童淋巴结炎有效。

免疫机制正常者应该接受至少18~24 个月的治疗,

AIDS 患者须终身服药。

2. 堪萨斯分支杆菌病:堪萨斯分支杆菌为光产色菌,是引起NTM病的第二位主要病原菌。体外试验结果表明,该菌绝大多数对RFP 敏感,对INH、EMB、SM轻度耐药,惟独对PZA 完全耐药。

堪萨斯分支杆菌肺病的标准治疗方法是INH(300 mg ,1次/ d) 、RFP(600 mg ,1 次/ d) 、EMB(15 mg/ kg ,1 次/ d) ,疗程18个月。对不能耐受INH的患者,应用RFP 和EMB 治疗,最初3 个月加或不加SM 治疗。如分离菌株对RFP 耐药,可用INH(900 mg ,1 次/ d) 加维生素B6 (吡哆醇,500 mg/ d) 、EMB(25 mg·kg- 1·d - 1 ,注:该剂量不是一个安全的剂量,必须密切监督该药物的眼毒性反应) 和SMZ(310 g/ d) 18~24 个月。该治疗方案可和SM 或AMK联用,每日用药或每周用药5次,连用2~3 个月,然后间歇使用SM或AMK至少6 个月。

目前尚不了解AIDS 合并堪萨斯分支杆菌播散型病变的最佳药物选择和疗程。

3. 海分支杆菌病:表现为肢体皮疹,尤其在肘、膝以及手足背部,可能发展至浅溃疡和疤痕形成,也有肺部感染的报告。主要采取外科清创治疗,对微小损伤可单纯医学观察。可接受的化疗方案:DCC(100 mg ,口服,2 次/ d) 加SMZco (TMP160 mg/ SMZ 800 mg ,2 次/ d) ;或RFP(600 mg/ d) 加EMB(15 mg·kg- 1·d - 1 ) ;总疗程至少3 个月。最近研究表明,CTM(500mg/ d) 单药治疗海分支杆菌可能有效。

4. 瘰疬分支杆菌病:NTM淋巴结炎中瘰疬分支杆菌感染占第二位,也有肺部感染的报告。体外试验对INH、RFP、EMB、PZA、AMK、CIP 耐药,对CTM、SM、红霉素( ETM) 敏感。对局部病变手术清除。药物治疗可用CTM加CLO ,伴或不伴EMB 和INH、RFP、SM加环丝氨酸(CS) 等化疗方案均可考虑使用,疗程据情而定。

5. 溃疡分支杆菌病:溃疡分支杆菌可引起Bairnsdale 溃疡。该菌体外试验对RFP、SM、CLO 敏感。化疗方案为RFP加AMK(715 mg/ kg ,1 次/ 12 h 或2 次/ d) 或EMB 加SMZco 3次/ d ,疗程4~6 周,结合手术清除。

6. 其他:蟾蜍分支杆菌、苏加分支杆菌、玛尔摩分支杆菌、猿猴分支杆菌、嗜血分支杆菌和土地分支杆菌引起的肺部或肺外播散型感染,在加拿大、英国和欧洲的报道越来越多。AIDS 患者,尤其易患播散型疾病,初始治疗应包含INH、RFP 和EMB ,加或不加SM 或AMK。最佳疗程仍未知,但至少18~24 个月。也有建议对播散型猿猴分支杆菌病与对播散型MAC 病治疗一样,开始即应用CTM + EMB + CLO + SM或AMK四种药物联合治疗。

(二) 快速生长NTM病:偶然分支杆菌、龟分支杆菌、脓肿分支杆菌均为快速生长NTM,对传统抗结核药物高度耐药,但对某些抗生素敏感。

1. 偶然分支杆菌病:体外试验对DCC、MOC、CXT、IMP、SM、TMP/ SMZ、CIP、OFLX、ATM、CTM敏感。治疗上以外科清除感染部位,同时用AMK+ CXT+ 丙磺舒2~6 周,然后口服TMP/ SMZ或DCC 2~6 个月。建议试用新大环内酯类治疗。

2. 龟分支杆菌病:对AMK、CTM、ATM 敏感,对CXT、FQ耐药。外科清除有助于CTM对皮下脓肿的治疗。CTM的应用方法为:500 mg ,口服,2 次/ d ,6 个月。

3. 脓肿分支杆菌病:脓肿分支杆菌一般对AMK、CXT 敏感,有时对ETM敏感。任何治疗方案必须包括对感染伤口的外科清创术或异物切除。起始治疗可应用AMK加CXT(12 g/ d) 。可根据临床好转情况和药物敏感试验结果,考虑改用两药联合口服治疗,如CTM加FQ。严重病例的疗程至少3 个月,骨骼感染至少6 个月。

九、预防

预防NTM引发的院内感染关键要抓好医院用水和医疗器械的消毒工作。消毒液的配制必须严格按要求进行,规范操作。医疗器械消毒后最好采用灭菌水冲洗,以防止二次污染。

对于HIV/ AIDS 患者,可以考虑预防性使用抗生素,以减少发生播散性MAC 病的机率。可选用药物主要有RFB (300mg/ d) 、ATM(1 200 mg/ 周) 和CTM(1 000 mg/ d) ,ATM或CTM既可以单用,也可以与RFB 联合使用。

所有CD4 + < 50 的患者均需进行预防性治疗,尤其是有机会感染病史的患者。

在做好预防工作的同时,还要注意加强NTM 的检测工作。各大区,甚至有关省、市,应在现有的基础上重点培训和装备已有一定基础的检验中心,做好NTM菌种鉴定工作,并逐渐推广,使NTM 能及时检出,并能进行各种NTM 致病菌种的药敏试验,以提高对NTM病的处理能力和水平。

 

附:经国际细菌命名委员会审定的NTM(表1)

 

表1  国际细菌命名委员会审定的NTM

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菌种种类      菌种名称    菌种英文名称      菌种种类         菌种名称             菌种英文名称  

快速生长NTM 脓肿分支杆菌  M abscessus        快速生长NTM    金色分支杆菌         M aurum

龟分支杆菌    M chelonae                          赤塔分支杆菌         M chitae

汇合分支杆菌  M confluentis                        迪氏分支杆菌        M diernhoferi

诡诈分支杆菌  M fallax                            产鼻疽分支杆菌      M farcinogenes

微黄分支杆菌   M flavescens                        偶然分支杆菌     M fortuitum

马达加斯加分支杆菌M madagascariense               新金色分支杆菌    M neoaurum

副偶然分支杆菌 M parafortuitum                     外来分支杆菌     M peregrinum

草分支杆菌    M phlei                             塞内加尔分支杆菌   M senegalense

耻垢分支杆菌  M smegmatis                        抗热分支杆菌      M thermoresistibile

缓慢生长NTM   亚洲分支杆菌  M asiaticum         缓慢生长NTM   鸟分支杆菌         M avium

隐藏分支杆菌1 型 M celatum type 1                 隐藏分支杆菌2 型    M celatum type 2

库氏分支杆菌   M cookii                            胃分支杆菌          M gastri

日内瓦分支杆菌  M genavense                      戈登分支杆菌         M gordonae

爱尔兰分支杆菌M hiberniae                         插入分支杆菌       M interjectum

中间分支杆菌M intermiedium                        胞内分支杆菌        M intracellulare

堪萨斯分支杆菌M kansasii                         玛尔摩分支杆菌         M malmoense

海分支杆菌M marinum                            不产色分支杆菌  M nonchromogenicum

副结核分支杆菌M paratuberculosis                  瘰疬分支杆菌    M scrofulaceum

猿猴分支杆菌M simiae                            苏加分支杆菌   M szulgal

土地分支杆菌M terrae                             通俗分支杆菌   M triviale

溃疡分支杆菌M ulcerans                            蟾蜍分支杆菌    M xenopi

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