慢性粒细胞白血病治疗新进展：第52届美国血液病学年会热点

肖慧芳综述 朱雄鹏审校

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病,以9号和22号染色体异位形成费城染色体（Ph）为特征，该异位形成一种新的BCR-ABL融合基因，此基因编码的融合型蛋白能导致髓系造血的异常克隆性增殖。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的出现是CML治疗史上的一座里程碑，目前TKI成为新诊断的CML慢性期（CML-CP）患者的标准治疗方案。然而，一部分CML患者对TKI耐药，导致治疗无效或复发。因此，寻求新的治疗方案至关重要。我们依据第52届美国血液病学年会(ASH 2010)的最新资料，对上述问题进行探讨，并对CML治疗的最新进展及新药应用作一介绍。

1 第一代TKI伊马替尼(Imatinib)

1.1 伊马替尼的治疗方案

伊马替尼是目前 CML-CP患者的一线治疗方案，但应用标准剂量（400mg/d）12个月时，其主要分子学缓解率（MMR）却不足50％。伊马替尼剂量增加能否获得更好的疗效？在本届大会上，Casado等^[1]比较了大剂量伊马替尼 600mg/d 或800mg/d与标准剂量400mg/d的疗效。结果显示：前者的完全分子学缓解（CMR）率明显高于后者（72％、48％），更为重要的是，前者能更快的达到MMR或CMR。尽管低于标准剂量（300mg/d或低于300mg/d）的伊马替尼疗效欠佳，但对于不能耐受此剂量的患者而言，似乎也是有效的方法。

JALSG CML202研究显示，300mg/d组与400mg/d组的总的生存（OS）率及无加速或急变进展生存 (FFP) 率差异无统计学意义，但是无事件生存（EFS）率方面，前者劣于后者；同时，两组的血浆药物谷浓度分别为439-2140ng/mL，710-2420ng/mL，虽前者相对低于后者，但是两组间差异无统计学意义^[2]。该研究表明，增加伊马替尼的治疗剂量可提高疗效，但对于不能耐受标准剂量的患者，低于400mg/d的剂量是可以接受的，最佳的方法是根据伊马替尼的血浆药物浓度以及患者的耐受程度决定伊马替尼的用量。

1.2 对TKI治疗反应的预测

尽管大部分CML患者应用伊马替尼作为一线治疗能获得较好的疗效，但是仍有一部分患者疗效欠佳。因此，应寻找一些预测方法早期识别那些疗效欠佳的患者以指导治疗方案的选择。Sokal、Hasford评分系统对于预测TKI的疗效是有用的，低危组能较高危组更快获得相同的临床疗效，而且低危组对于TKI治疗反应好，能取得更高的完全细胞遗传学缓解（CCR）率及主要细胞遗传学缓解（MCR）率^[1,3]。因此，根据以上评分系统进行危险度分层，然后制定不同的治疗方案是至关重要的，尤其是高危组，可联合其他的治疗方法以提高治疗的敏感性。Nicolini等^[4]研究表明，早期达到MMR（服药3个月时）是预测无进展生存（PFS）率及无治疗失败生存（FFS）率的一个重要方法。

1.3 伊马替尼的用药安全性

伊马替尼的毒副作用包括血液学及非血液学不良反应，如骨髓抑制、肝脏损害、胃肠道反应、体液潴留、严重皮疹等 ^[5]，但大多数通过对症处理可控制。伊马替尼治疗有效的CML患者都必须长期持续服药，但长期用药是否会增加第二肿瘤的发生率？在本届大会上Gugliotta等^[6]的研究显示，长期应用伊马替尼并不增加第二肿瘤的发生率，尤其同以前的报道相比，不会增加泌尿系统肿瘤的发生率。另一研究发现，伊马替尼治疗高龄(>75岁)CML患者仍然有效，并且没有年龄的上限，即使非常高龄的患者亦可应用，但应该适当减少起始剂量^[7]。

1.4 CML患者伊马替尼治疗的耐药机制

伊马替尼治疗CML总的耐药率可达15％-25％。Iamtinib治疗耐药可分为原发耐药及继发耐药。最常见的耐药机制是BCR-ABL激酶点突变，这些突变阻止或减弱了伊马替尼与BCR-ABL激酶的结合，使之不能发挥药效，而且BCR-ABL激酶突变位点复杂^[8]。其次，BCR-ABL基因组的扩增、药物转运途径的改变、细胞增殖分化信号通路的异常等都在耐药的发展中起着不同的作用。同时，由于伊马替尼不能清除CML干细胞，故静止的、未分化的CML干细胞可能是伊马替尼耐药的另一个重要机制^[9，10]。有研究表明骨髓基质细胞因子（BMSF）是导致伊马替尼原发耐药的一个重要因素^[11，12]。NRF2（nuclear factor erythroid-2 p45-related factor 2）急性应急途径表达的上调可能是另一个独立于BCR-ABL突变的耐药机制^[13]。

2 第二代TKI

2．1 尼罗替尼（Nilotinib）

尼罗替尼是第二代TKI，它是伊马替尼的衍生物，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼更强，其在体外的作用效果超过伊马替尼的30倍，可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性，但对T315I型突变无效。尼罗替尼能够抑制BCR-ABL、C-KIT和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的活性，但对SRC家族激酶无效，对Y253H/F、E255V/K和F359突变耐药，对处于静止期的原始白血病细胞无效。ENESTndⅢ期试验表明，尼罗替尼治疗CML-CP能较伊马替尼更有效，并且能更早的达到分子学反应。分别给予尼罗替尼300mg 每日2次、400mg 每日2次治疗，随访18.5个月时，进展为加速期（AP）和/或急变期（BP）的发生率分别为0.7％、0.4％，明显低于伊马替尼组^[14]。另一研究显示，使用尼罗替尼导致的BCR-ABL基因突变也较伊马替尼低^[15]。最新的Ⅱ期临床试验应用尼罗替尼 400mg 每日2次一线治疗CML，研究表明，治疗12个月时MMR为96％，CMR为41％，获得MMR的患者无一例疾病进展^[16]。

尼罗替尼治疗剂量标准化问题仍有待于进一步研究。Conneally等^[17]的研究表明，尼罗替尼300mg 每日2次治疗CML是安全有效的。尼罗替尼的血浆药物浓度越低、疾病预后积分越高，治疗疗效就会越差。但是高血浆药物浓度在提高治疗疗效的同时，也带来较大的不良反应，主要为胆红素的异常，故长期用药、维持合适的血浆药物浓度及监测不良反应对于提高临床疗效至关重要^[18]。应用尼罗替尼治疗，患者耐受性好，副作用多为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ-Ⅳ级不良反应少，且经对症处理或适当减量后可耐受，即使对于高龄、合并糖尿病者亦能应用^{[16，19，20]}。

2.2 达沙替尼（Dasatinib）

达沙替尼是一个强效的、多作用靶点的BCR-ABL激酶抑制剂。在体外，其作用约为伊马替尼的325倍，尼罗替尼的16倍。因达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能结合，故它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都有效，但对T315I、F317L、V299L突变无效。同时，达沙替尼可透过血脑屏障，故对合并中枢神经系统受累的CML病人可能有效。一项回顾性研究显示，对于BCR-ABL激酶突变大于1个者、仅1个突变者以及无BCR-ABL激酶突变者，其24个月的MCR率分别为52.2％、56.4％、65.0％，CCR率分别为36％、45％、56％，PFS率分别为57％、73％、83％；同时，达沙替尼对于有或无BCR-ABL突变的CML患者均有效，但对于突变大于1个者缓解率相对较低^[21]。Ⅲ期DASISION随机对照研究，比较了应用达沙替尼100mg/d、Imatinb400mg/d 治疗初诊CML-CP患者的疗效，随访18个月时发现：达沙替尼组的CCR率、MMR率分别为78％，57％，较伊马替尼组的70％、41％高，并且达沙替尼组能更快的达到CCR、MMR，两组患者耐受性均好 ^[22,23]。

达沙替尼的治疗剂量方面。目前其治疗CML-CP的标准剂量为100mg/d，AP/BP为140mg/d，但部分患者对标准剂量不能耐受，需要调整用量。Seguro等 ^[24]对于不能耐受标准剂量的患者进行了减量治疗，结果表明对于第一代TKI耐药的患者使用低剂量的达沙替尼可能无效，但低剂量的治疗方案对于维持CCR是有效的。应用达沙替尼治疗的安全性方面，对于有基础心血管疾病的患者，液体潴留及心脏副作用，包括心绞痛、心力衰竭的发生率相对较高。总的来说达沙替尼作为有心脏病和（或）其他伴发疾病合并症的CML-CL患者一线治疗的不良反应是可耐受的，其他伴随疾病不会影响其治疗反应性及安全性^[25]。

达沙替尼及尼罗替尼治疗耐药或不能耐受伊马替尼的CML患者，二者在有效率、生存率方面差异无统计学意义^[27]，并且联合应用可抑制许多伊马替尼耐药的突变，包括T315I突变以及可克服获得性TKI的耐药性^[27]。

2.3 博舒替尼（Bosutinib）

博舒替尼是一种口服的SRC和BCR-ABL双重抑制剂，能抑制伊马替尼耐药的多种BCR-ABL突变（如Y253H/F、E255V、E255K、F359V、D276G），但对于T315I突变无效。与其他TKI不同的是，其对PDGFR、C-KIT抑制活性很低，使得其副作用相对较低。Ⅱ期临床研究显示，对达沙替尼、尼罗替尼耐药或不能耐受的CML患者，给予博舒替尼 500mg/d 治疗24周时，其MCR率为26％；获得MCR的患者中位随访23个月时仍处于MCR状态。主要不良反应为：胃肠道反应（包括腹泻、恶心、呕吐）、皮疹、头痛、疲乏、液体潴留、骨髓抑制、肝氨基转移酶升高等。不良反应多为Ⅰ或Ⅱ级，Ⅲ或Ⅳ反应发生率低。此研究表明，博舒替尼治疗其他两种二代TKI耐药或不能耐受的CML-CP患者，约1/3的患者可获得MCR^[28]。

2.4 巴氟替尼（Bafetinib）（INNO-406）

巴氟替尼也是一种双重的SRC和BCR-ABL激酶抑制剂，能抑制SRC家族中的LYN激酶，C-KIT以及达沙替尼耐药的F317L、F317V突变，但对于T315I突变仍无效。在体外，该药作用约为伊马替尼的25-55倍。因其可透过血脑屏障，故对于伴发中枢神经系统受累的CML可能有效^[29]。Kantarjian等^[30]设计的Ⅰ期临床试验表明，应用巴氟替尼治疗一代或其他二代TKI耐药CML-CP的MCR率为19％，治疗CML-AP/BP无效。此研究同时推荐的Ⅱ期研究治疗剂量为240mg 每日2次。

3 第三代TKI

第二代TKI对大多数伊马替尼耐药的BCR-ABL激酶突变有效，但对于T315I突变均无效。第三代TKI如AP24534，VX-680，PHA-739358，PPY-A，XL-228，SGX-70393，FTY720和TGl01113、DCC2036等对T315I突变型均有效。Cortes等^[32]研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，可评价的32例患者中，94%获得了CHR，63％获得了MCR。11例T315I突变的MCL-CP患者，11获得了CHR，9例获得了MCR,并推荐45mg/d作为进一步研究的剂量。Redaelli等^[33]发现了一种新BCR-ABL突变，即P-loop突变L248R，此突变对一代、二代TKI均高度耐药，但对AP24534、DCC2036敏感。

4 TKI时代的造血干细胞移植

在TKI正式应用于临床之前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一可治愈本病的方法。而现今，造血干细胞移植已退居二线，其适应症为：（1）Sokal评分高危而移植风险较低的CML-CP患者，如果有HLA相合的同胞供者，可选择一线allo-HSCT；对于HLA不相合者不推荐HSCT，但因经济原因或患者强烈意愿选择移植时可考虑移植；（2）CML-AP/BP、伴随BCR-ABLT315I突变、对第二代TKI耐药或不能耐受的CML-CP患者可考虑行HSCT。关于CML-AP，Jiang等^[33]的回顾性研究显示，对于预后不良/中度危险者，allo-HSCT、TKI治疗5年的EFS率、OS率、PFS率方面，分别为66.7％、9.3％（P＝0.034），100％、17.7％（P＝0.008），100％、17.7％（P＝0.006），提示HSCT对于预后不良及预后中等的CML-AP者优于TKI治疗，但对于低危CML-AP者TKI仍应作为首选；治疗过程中严格进行微小残留病（MRD）监测，若病程中出现TKI耐药情况时考虑行HSCT。移植前建议给予TKI治疗至少达到CHR，且在移植前TKI停药至少2周，移植前TKI的使用不会影响移植的疗效，不会增加非复发死亡率（NRM），只有移植前患者处于的缓解状态会影响NRM^[34]，不能接受TKI者亦需应用其他方法到达CHR后再接受移植。

5 新的治疗靶点

尽管TKI的出现是CML治疗史上的里程碑，但是TKI对于静止的、未分化的白血病干细胞（LSC）无效，不能清除LSC。一旦停止用药，LSC就有可能成为复发源，导致疾病复发，故寻找新的治疗靶点成为今年研究热点。Hedgehog、β-转化生长因子/转录因子FOXO3a及Wnt/β-catenin信号通路在维持正常造血干细胞（HSC）及CML干细胞的稳态方面及干细胞的增殖方面起着重要的作用，故针对各信号传导途径的靶向治疗可能成为CML治疗的新靶点。本届大会上，报道了一些相关靶向治疗的基础研究，显示了针对这些信号传导途径的靶向治疗具有临床应用前景^[35-39]。

抗CD₃₃单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是由抗肿瘤抗生素棘孢霉素偶联人源化抗CD₃₃单克隆抗体组成的新型生物治疗药物，已由FDA批准用于治疗大于60岁、CD₃₃抗原阳性、初次复发且无法适用其他化疗的急性髓细胞性白血病患者^[40]。有研究应用流式细胞仪技术发现CD₃₃抗原高表达于未分化的CD₃₄₊/CD_38-CML祖细胞表面；同时，该研究发现抗CD₃₃单抗可抑制CML细胞的生长（13例CML-CP，3例CML-AP），抗CD₃₃单抗及TKI联合使用可增强抑制CML细胞生长的能力，具有协同作用^[41]。因此抗CD₃₃单抗具有应用前景，有望成为一种新的治疗靶点，但有待进一步试验证明。

6 总结与展望

CML的治疗正在进入一个崭新的时代，我们依据本届年会对CML的TKI治疗（包括一代至三代TKI的治疗方案、疗效及安全性）、HSCT的适应症以及新治疗靶点的研究等进行了介绍。相信随着对CML研究的不断深入、TKI耐药机制的不断明确，以及靶向药物的不断出现，CML治疗方面会有更多治疗方案、更多新药出现。

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