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张建东 三甲
张建东 主任医师
山东省千佛山医院 肿瘤放疗科

脑胶质瘤放疗规范

多学科协作个体化的综合治疗是目前胶质瘤最可靠的治疗手段,综合治疗主要是指:手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗等几大手段的综合运用。包括神经外科、神经肿瘤、病理/分子神经病理、放疗、神经影像和支持治疗团队(麻醉、ICU、康复、神经心理、护理)等众学科

虽然目前我们在胶质瘤的基础研究领域取得了长足地进步,但总的治疗效果,特别是恶性胶质瘤的疗效仍然不能令人满意。手术、放疗、化疗的联合治疗仍然是胶质瘤的一线治疗方案,目前靶向治疗在临床上已经取得了令人鼓舞的临床治疗效果,是胶质瘤治疗的发展方向之一。放射治疗作为胶质瘤不可或缺的治疗手段之一,其治疗作用早已得到了肯定,随机试验显示术后放疗对生存有明显的益处表1,图1。但在目前,关于胶质瘤的放射治疗还有许多问题需要进一步研究。如1对胶质瘤的边界的确认,靶区的认识和勾画;2从物理学角度加强对肿瘤的放射治疗效果,提高靶区照射量,降低正常脑组织的受照射量;3放射增敏剂的应用;4放射治疗和化疗、靶向治疗药物的联合应用;5放射性损伤的预防和放射防护剂的研究;6粒子治疗的探索等等。相信这些问题的突破,必将带来胶质瘤放疗效果的根本改变。山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)肿瘤放疗科张建东

 

放疗在治疗脑恶性胶质瘤中的作用

  报告人                   方案                           结果

Andersen(1)         放射治疗                    明显延长存活期

Walker(2)           BCNU                        放射治疗明显延长患者存活

RT                          期,优于单存应用BCNU,并

RT+BCNU                     与放疗加BCNU组无区别

 


1. Andersen AP, et al. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol. 1978;17:475-484.

2. Walker MD, et al. J Neurosurg. 1978;49:333-343.

 


一,放射治疗方式简介

1,常规分割的外照射(EBRT)

①    胶质瘤的主要放射治疗方式,1次/日,1.8-2.0Gy/次,5次/周

②    照射剂量通常为45-60Gy,分割25-30次,超过5-6周完成。单次分割剂量超过2Gy,照射总量超过-60Gy,都会增加CNS晚期毒性发生的危险

③    应用三维治疗计划可减少正常脑组织受到高剂量照射的体积

④    RTOG 7401: 超过600 例GBM患者常规分割的外照射,60 Gy和 70 Gy组中位生存期分别为9.3月和8.2月,无差异

⑤    RTOG 8302 :(前瞻性随机的I/II期试验) 747 例HGG患者采用超分割放疗给予总剂量分别为64.8Gy,72Gy,76.8Gy和81.6Gy,均为每日2次,每次1.2Gy,而加速超分割放疗给予总剂量分别为48Gy,54.4Gy,每日2次,每次1.6Gy,中位生存期在治疗组间未见显著差异,这一结果引出III期临床试验,比较常规放疗60Gy,每日1次,共30次和超分割放疗72Gy,每日2次,每次1.2Gy,共60次完成[209],未发现生存差异。

⑥    LGG也有很多试验验证高低照射剂量的差异。见表2

       

 

 

 

低级别胶质瘤病人术后放疗的Ⅲ期试验

研究组别

治疗方法

病例数

5年生存率(%

EORTC22845

观察中a

157

66

 

54 Gy (30 次)

157

68

EORTC22844

45 Gy (25 次)

171

58

 

59.4 Gy (33 次)

172

59

NCCTG

50.4 Gy (28次)

101

72

 

64.8Gy (36次)

102

64

EORTC欧洲癌症研究与治疗组织 NCCTG,:癌症治疗组北部中心 a:进展后放疗

⑦以上Ⅲ期临床试验显示,改变照射分割方式,提高照射剂量均不能提高疗效

2,小野立体定向(分次/单次)照射:FSRT/SRS

①    其在胶质瘤治疗中的作用争议较大,效果不确定。

②    主要应用于以下2个方面:胶质瘤普通外照射后的局部补量;复发胶质瘤的治疗。

③    图2,表3显示RT与RT+SRS的治疗效果无显著差异

 

外照射与外照射+SRS治疗效果的比较

Souhami(RTOG 93-05)(1)                           Laperriere(2)

RT alone (n = 70): 13.5 mos           RT alone (n = 69): 13.2 mos 

SRS + RT (n = 69): 13.6 mos            SRS + RT (n = 71): 13.8 mos

P = 0.64                                 P = 0.49

1. Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.

2. Laperriere NJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41:1005-1011.

④    RTOG90-05建议,针对最大直径为≦20mm,21–30mm,31-40mm的肿瘤,SRS单次治疗的最大耐受剂量分别为24Gy,18Gy,15Gy[213]

⑤    前瞻性地研究RTOG0023探讨了采用FSRT推量的作用。76例术后有残存肿瘤的GBM病人,接受标准放疗50Gy,而后行FSRT推量4次,每周1次,在放疗后3-6周完成。FSRT单次分割剂量为5Gy或7Gy,累积剂量达70Gy-78Gy,共29次,6周以上完成。中位生存期为12.5月。和以往RTOG的数据相比未见生存的优势。在亚组分析中,显示肿瘤全切除的病人中位生存期为16.6月,而以往数据为12.0月(P=0.14),提示肿瘤负荷小的病人可能在这项治疗中获益。

总之,对FSRT/SRS的作用,尚未取得共识,分歧明显,我们建议可以个体化地试用于体积较小肿瘤的治疗。

3近距离放疗:(后装插植和粒子植入等)和放射性胶体

①    选择近距离治疗的标准为:肿瘤应局限于一侧大脑半球,未穿过胼胝体,无转移,肿瘤小于5-6cm,CT或MRI上显示范围清晰,肿瘤位于可以插植的部位。

②    国立卫生研究院脑瘤协作组(Brain Tumor Cooperative Group National Institutes of Health)87-01随机前瞻性试验中,Selker等报告在299例新确诊的恶性胶质瘤病人,行手术,外照射和BCNU化疗后,接受或未接受125I的组织间放疗以推高剂量。中位生存期分别为68.1周和58.8周(P=0.101)。与以往常规治疗相比,组织间放疗推量不延长生存。而年龄,KPS和病理才是重要的预后因素。见图3                                                   

③    对于复发的恶性胶质瘤病人,Tatter等借助膨胀的球样导管给予含有125I有机物的水溶液使其充盈,是一种新的近距离放疗方法。Riva等向的病灶内直接注射放射性的免疫球蛋白治疗原发和复发恶性胶质瘤病人。这些方法还需要随机的前瞻性研究以便进一步的评价。

4,粒子治疗

如采用中子,质子,氦离子,其他重粒子,负∏介子和硼化合物产生的热中子(硼中子俘获治疗)治疗胶质瘤。到目前为止,多数研究还停留在Ⅰ和Ⅱ期试验以探索最佳的剂量给予方式,疗效和安全性。尽管理论上有剂量分布和/或放射生物学效应的优势,但多数试验未能延长生存。

胶质瘤的侵袭路径

   胶质瘤的瘤细胞具有增殖与迁移特性,既可以随着脑脊液沿着神经轴进行迁移,又可沿白质的神经纤维侵润性生长,临床上胶质瘤侵袭的范围已远远超出影像所显示的肿瘤边界,对此的充分认识,十分有助于肿瘤靶区的勾画

有如下三种途径:

1沿血管外膜侵袭:无规律可循。

2脑脊液播散:少枝来源的胶质瘤,男性,手术导致脑室开放等是高危因素

3沿神经纤维传导束侵袭:沿脑白质纤维浸润性生长是胶质瘤最常见的生长方式,低级别胶质瘤更易见。

①    左右脑-经胼胝体:前交叉纤维/后交叉纤维

②    同侧脑半球

a.    钩状束

b.   上纵束

c.    下纵束

d.   皮质脊髓束

e.    U型纤维/短纤维

正确评价3D-CRT/IMRT在胶质瘤治疗中的临床价值

1高剂量分布区与靶区的三维形状的适合度比常规治疗大有提高,进一步减少周            围正常组织和器官卷入射野的范围,较好地保护了正常组织。尽管3D适形放疗或IMRT可给予更高的放疗剂量,而且不增加周围组织的危险,但这些推高剂量的方法,其疗效尚未得到证实,因此在应用时应慎重,特别是这些治疗还会增加额外的昂贵费用。

2采用3D适形放疗或IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势。主要

  有以下几个原因:

①胶质瘤的真正(实际)边界无法有效确认,目前通常采用的抑水像(FLAIR)或T2像上的异常显示外扩1-3cm的区域作为CTV(的靶区),并(尚)不能包括所有的亚临床病灶。例如,Pirzkall等认为代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2像定义的区域外,其报道88%的病人有此表现。蛋氨酸和/或胸腺嘧啶脱氧核苷的PET显像对肿瘤显示有帮助

②胶质瘤侵袭,播散的规律不能准确预知。

③胶质瘤放射致死量与正常脑组织耐受量的巨大的差异。

胶质瘤以上这些增殖和迁移的特性,使得依赖于3D-CRT/IMRT技术的肿瘤局部的高剂量并没有带来总生存时间大的获益。

靶区勾画

1靶区的定义:预留边界是因为以下两个主要因素,临床靶区(CTV)的不精确性和剂量测定的误差。因此应建立各放疗机构自己专门的规范。

2 LGG胶质瘤:通常可采用抑水像(FLAIR)或T2像上的异常显示外扩1-2cm的区域作为CTV。

3 HGG胶质瘤:最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2-3cm,而后缩野推量时,仅包括强化肿瘤外2cm根据实践,普遍规定CTV的外扩不应跨越不连续的解剖结构,或不可能被肿瘤侵袭的区域。不必常规包括颅骨,除非怀疑肿瘤直接侵袭。也有些例外,如经“交叉”侵至对侧半球(前交叉纤维/后交叉纤维)或幕上皮质肿瘤侵袭到后颅窝或脑干(皮质脊髓束)均不常见。

4 综合CT和MRI扫描的图像(CT-MRI融合技术),可获得更理想的3D治疗计划。

举例:

5额叶LGG (PTV1)

6枕叶HGG(PTV1+ PTV2)

7枕叶HGG(PTV1+ PTV2)

8  RTOG –恶性胶质瘤靶区勾画指南

PTV1= GTV + 水肿 + 2 cm 边界

    or  PTV1=GTV+ 2.5 cm 边界(如无水肿)

        PTV1= 46 Gy /23 f

•          PTV2= GTV+ 2.5 cm 边界

        PTV2= 14 Gy /7 f

放疗前准备

1积极改善患者的一般状况:特别是纠正贫血状态,控制血糖,平衡电解质,对增强放疗效果减轻反应有帮助。皮下积液、硬膜下(外)积液、颅内血肿均不是放疗的绝对禁忌症,但需要评估这些术后并发症对放疗的影响。同时应十分重视患者精神状态的调整,对于疾病和治疗的恐惧与压力均可能导致机体状况迅速恶化。因此加强心理辅导,增强患者自信心是放疗前不可缺少的准备工作之一。

2完善放疗前检查:术后MR或CT是必须的,手术前、后肿瘤的位置会发生飘移,对照术前、后MR/CT等影像学资料来确定临床治疗靶区(CTV)。

3根据现有的临床资料确定治疗方案:包括放疗时机,治疗目的(根治性放疗或姑息性放疗),选择适当的治疗方式(单独外照射或化疗、外照射+FSRT/SRS,和TMZ同步等)。

  放疗时机

1  HGG建议术后4周内尽快放疗。既往的回顾性研究和前瞻性研究都已经证实了术后立即放疗在高级别胶质瘤治疗中的作用,它可以显著提高患者的生存时间,是影响高级别胶质瘤预后的独立因素。

2  LGG的放疗时间尚有争议。弥漫侵袭性低级别肿瘤的治疗,特别是干预的时间仍有争议。临床病程并不相同,有的病人未经任何治疗仍可获得长期生存,而另一些病人尽管接受治疗还会出现病情进展。通常,早期干预多因为病人症状增加,影像学进展,和有向高级别肿瘤转化等高危特征。

3 低级别胶质瘤生长相对缓慢,对于术后放疗时机既往研究结果并未得到一致的答案。多数回顾性研究结果表明:低级别胶质瘤术后立即放疗患者的中位生存时间、5年存活率,癫痫的控制明显高于术后延迟放疗(肿瘤有复发迹象时再行放疗)的患者。而部分回顾性研究结果显示二者并无显著性差异,但术后立即放疗患者组中迟发性放射并发症显著升高,主张术后延迟放疗。因此有学者主张对于低级别胶质瘤患者首先根据已知影响愈后的因素,将其归类为高风险患者或(和)低风险患者,对于高风险患者应给予术后立即放疗以期带来最大的获益,而对于低风险患者可延迟术后放疗。

TMZ及同步放化疗

1 GBM化疗的意义。许多早期的回顾性和前瞻性试验显示,GBM病人在手术后辅助亚硝基脲化疗和放疗,与术后单纯放疗相比,长期生存获益有限。至到2005年Stupp等在N Engl J Med 杂志上发表了在EORTC脑部放疗组和加拿大国立癌症研究院(NCIC)指导下的GBM III期协作组试验(EORTC 22981/26981和NCIC CE.3)的结果,才重新定义了化疗在GBM中的作用。这项试验显示了GBM病人接受替莫唑胺同步化放疗+替莫唑胺辅助化疗,带来了明显的生存益处,并被许多国家和组织推荐为GBM的标准治疗方案。

2 TMZ的临床。替莫唑胺是一种可通过血脑屏障的口服吸收的烷化剂,有较好的耐受性和低毒性在这个试验中573例病人随机分为两组,一组接受标准的单纯放疗(总剂量60Gy,单次分割2Gy,每周5次,6周完成),另一组标准放疗同时给予替莫唑胺(75mg/m2/day),放疗结束后维持给药6周期(150-200mg/m2/day,第1天至第5天给药,28天为1周期)。化放疗联合组和单纯放疗组比,中位生存期明显延长。2年生存率分别为26%和10%(P﹤0.0001)。联合组的3或4级血液毒性发生率为可接受的7%,而单纯放疗组没有3或4级血液毒性。

3 MGMT的意义。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)是一种DNA修复酶,其在细胞中的表达水平不同,可用来解释病人对化放疗的不同反应。在替莫唑胺治疗中,O6位上的鸟嘌呤被认为是其毒性启动的关键,可发现放疗时增加替莫唑胺治疗,仅对MGMT启动子甲基化的病人有延长生存的作用。在其亚组中(组中为MGMT启动子甲基化的病人),放疗同步给予替莫唑胺的病人和仅单纯放疗的病人相比,总的中位生存期分别为21.7月和15.3月(P=0.007)。而MGMT非甲基化的病人,放疗同步给予替莫唑胺和单纯放疗相比,中位生存期分别为12.7月和11.8月,差异未达到统计学显著意义。

4 MGMT是否甲基化,是目前判断GBM+TMZ同步放化疗是否获益的最佳指标,但不是唯一指标。天坛医院胶质瘤治疗中心2008年7月在Neurological   research 上发表文章,初步认为突变型P53表达情况影响胶质母细胞瘤患者治疗的预后,可能同MGMT一同参与替莫唑胺的耐药机制

5 有关TMZ作用的临床许多试验正在进行中,主要集中在以下几个方面:

①GBM标准治疗方案中,TMZ作用在同步放疗阶段,还是辅助化疗阶段?

②改变TMZ辅助化疗阶段的剂量对生存时间的影响

③TMZ在AA/AOA/LGG治疗中的Ⅲ期临床

④TMZ同步放化疗和靶向制剂如贝茷单抗,尼妥珠单抗的联合应用

八 复发/假性进展

1 假性进展的定义:在恶性胶质瘤患者TMZ放/化疗后常常很快出现原有增强病灶体积变大,甚或出现新的增强病变的现象,由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展,学者称之为假性进展。假性进展属于与治疗相关的反应,与肿瘤进展无关。它并不是肿瘤的真正地生长,而是个可逆的影像学变化。2006年Chamberlain等定义了HGG Temo-RT后的此现象为Pseudo-Progression (PsPr)

2假性进展的临床特征

假性进展多见于治疗结束后2个月内,且多无临床症状和体征。发生率与放疗剂量有关,似乎与年龄,照射体积无关,但MGMT甲基化患者假性进展发生率明显高于非甲基化者,同时假性进展的发生意味着生存时间的延长。和传统概念的放射性坏死相比,即使不予治疗增强病灶的体积也可缩小或保持稳定。

3假性进展的发病机制

假性进展的机制目前还未完全阐明,很可能是因为明显的局部组织反应(包括炎性成分,水肿和血管渗透性异常等)所致,是亚急性放射反应和治疗相关性坏死之间的过渡。替莫唑胺联合放疗对肿瘤细胞和血管内皮细胞的损伤高于单纯放疗,这可能是其与治疗相关的早期坏死发生率高,且发生时间提前的原因。

4 假性进展的发生率

①多项研究显示替莫唑胺联合放疗,假性进展发生率高于单纯放疗

②Wit等的文献显示单纯放疗后有9%的患者发生假性进展;Taal 和 Brandes等报道替莫唑胺联合放/化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展

③Taal 等2008年发表在“Cancer”上的一项研究显示,替莫唑胺联合放疗后出现病灶扩大的患者中有50%为假性进展。

5  PsPr/ PD的鉴别

①假性进展是回顾性的影像学评价,有过抗肿瘤治疗的影像,无法正确评估

②临床症状和体征不能判断复发/假性进展

③MR灌注,MRS,DWI,FDG-PET帮助不大,仅是参考资料,运用新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸,18F-乙基酪氨酸对鉴别有帮助。

④在此我们强调医生的经验很重要。

6替莫唑胺联合放疗后出现早期疾病进展的处理

①如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变,原则上应继续使用替莫唑胺辅助化疗。

②如患者增强病灶体积进行性增大和或神经症状明显,可选择活检或手术

③如术中发现病变主要为坏死灶,则有理由继续替莫唑胺辅助化疗

低级别胶质瘤LGG

1 LGG的预后因素。

低级别胶质瘤生长缓慢,手术和放疗干预的时间仍有争议。良好预后的影响因素:年轻,良好的神经状态,少枝神经胶质亚型,和低分裂指数,1p和19q杂合性缺失,肿瘤全切;预后不良因素:年龄大于40,肿瘤大于6cm,跨叶,临床表现有神经功能障碍,Ki-67(MIB-I)指数超过3%,肥胖细胞亚型,非初次手术,术后肿瘤残余

2 治疗要点

①尚无标准治疗方案。

②全切后是否放疗,是早期放疗还是延迟放疗有争议,但对于有以上高危因素的患者仍主张积极放疗/化疗:

③    低级别胶质瘤部分切除,需在分子病理指导下放/化疗。

④    功能区的肿瘤术后即使有残留,也不推荐采用FSRT/SRS推高剂量。

⑤    少枝胶质细胞瘤全切如MGMT(-),1p/19g丢失 可先化疗,复发后可选择补充放射治疗。

⑥    少枝全切高危患者如MGMT(-),1P/19q丢失可放/化疗选择其一。

⑦    照射剂量45-54 Gy常规分割,不推荐高剂量照射。

⑧    Ⅱ期试验显示替莫唑胺对新确诊和复发的低级别胶质瘤病人有效,

⑨    替莫唑胺尚未行Ⅲ期试验,

3 以下肿瘤全切无需放疗

①毛细胞型星形细胞瘤/Pilocytic Astrocytoma该肿瘤常见于儿童和青少年,按2007年WHO分级为I级,但其亚型毛细胞黏液型星形细胞瘤为Ⅱ级。常见于中线部位如下视丘、小脑,脊髓内的毛细胞型星形细胞瘤,常见于老年患者,肿瘤大体为局限性肿瘤,显微镜下仍存在一定程度的脑实质浸润,手术全切是根治的最好方法。但下视丘,脊髓内毛细胞型星形细胞瘤很难做到全切,未全切的患者应采用局部放疗

②(儿童)小脑星形/Pediatric Astrocytoma of Cerebellum通常呈大囊小结节占位,切开囊后切除囊壁上的结节通常可获治愈,囊壁强化的肿瘤,完整切除整个囊是必要的。

④    室管膜下巨细胞型星形/Subependymal Giant cell Astrocytoma该肿瘤多见于年轻人,是结节性硬化症错构瘤性病变的一部分。其被WHO归为局限性星形细胞瘤,目前尚无恶变报道,手术全切可以根治。

⑤    胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNETs)

⑥    室管膜下瘤和室管膜瘤/Subependymoma & Ependymoma

⑦    黏液乳头型室管膜瘤/Myxopapillary Ependymoma

⑧    脉络丛乳头状瘤 /Choroid Plexus Papilloma

⑨    节细胞瘤Gangliocytoma

 

高级别胶质瘤(HGG

1 胶质母细胞瘤(GBM)

①标准治疗方案:DT 60Gy/30f/6w, TMZ75mg/m2/d同步放疗,随后TMZ150-200mg/m2/d行6周期的辅助化疗。

②尽管多个研究认为,GBM可能广泛播散,但仍推荐局部放疗,

③ MGMT低表达者获益更多,无分子病理者视为高表达。

 

2 老年胶质母细胞瘤

①年龄是GBM 生存时间最重要的独立因素。

②有不良预后因素且因生存期有限不能接受常规治疗的病人,可采用短程放疗以达到姑息的目的。

③适应症:老年(﹥65岁),特别是一般情况不佳的病人,术后放疗改善有限,或因放疗而加速其神经系统症状的恶化

④姑息短程放疗,30Gy/10f/2w;40Gy/15f/3w,和常规分次相比,生存时间相近

⑤强调:病例的选择,不推荐TMZ同步化疗。

3 间变少枝±星形(Anaplastic Oligodendroglioma±Astrocytoma,AA/AO.)

①尚无标准治疗方案。

②TMZ同步放化疗是否获益有待3期临床试验确认。

③MGMT低表达者,谨慎推荐试用TMZ同步化疗。

④DT60Gy/30-33f/6-6.5 w,常规分割

⑤少枝来源且1p/19q杂合性缺失的肿瘤患者对放化疗均敏感,预后良好。

十一 大脑胶质瘤病

大脑胶质瘤病是一种的少见疾病,呈弥漫性生长,累及多部分脑结构(超过2 个脑叶)没有神经元和正常结构

1有特殊的分子遗传学变化: TP53突变90% ;EGFR过表达15%GC ;无PTEN突变95%;WHO分类III级;CD44表达65%,与GC的侵袭性有关;无MMP-9表达;有L1表达,与GC的侵袭性有关

2 影像学变化:在MRI-T2加权像和FLAIR像为典型的弥漫的信号增高,在T1加权像病变区为低信号或不显示。

3 放疗。Perkins等[175]回顾了M.D.Anderson医院收治的30例接受放疗的大脑胶质瘤病病人。87%的病人为暂时的影像学改善或疾病稳定,70%的病人获得临床改善。年龄不足40岁和组织学为非胶质母细胞瘤的病人,其总生存可获显著延长。

4化疗。在法国的一项研究中63例大脑胶质瘤病病人接受PCV方案或替莫唑胺化疗客观有效率为33%,影像学有效率为26%,两组未见显著差异。中位无进展生存和总生存分别为16月和29月。不考虑两组用药的差别,有少枝胶质细胞成分的病人,中位无进展生存和总生存的获益更佳。

5组织学为低级别或少枝胶质细胞亚型为预后有利因素。

6放疗对预后的影响无Ⅲ期试验结果

7我们主张活检,有占位效应或神经症状者可手术部分切术,在分子病理指导下放/化疗。

 

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张建东
张建东 主任医师
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