奥沙利铂联合希罗达同步放疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效观察

【摘要】目的：评价局部晚期（T₁N₁M₀,T₂N₁M₀,T₃N₁M₀,T₄任何NM₀；II_b-III）食管鳞癌（OSCC）奥沙利铂联合希罗达 (XELOX)同步放疗的疗效、生存期和安全性。材料与方法：2003年7月-2008年12月间，病理证实的46例OSCC患者，影像学（CT、MRI）证实不能手术切除，应用奥沙利铂85 mg/m²，ivdrip d_1、21、41；希罗达850mg/m²，po d_1-14，21-35。第1周期化疗的同时行放疗，靶区为可见肿瘤原发灶、转移淋巴结、淋巴引流区，2Gy/次，每周5次，总剂量Dt60-64Gy。放疗期间行2周期化疗，结束后辅助2周期化疗。结果: 完全缓解率(CR，14例) 32.6%，部分缓解率(PR，24例)55.8%，有效率(RR，38例)88.4%，无变化率(NC，3例)7.0%， 疾病进展率（PD，2例）4.7%；进食梗阻缓解率90.3%，胸背部疼痛全部完全缓解率100%。1、2、3年局部控制率分别为71.5%、39.6%、33.5%；1、2、3年生存率分别为79.9%、44.8%、40.1%。

结论：奥沙利铂联合希罗达同步放疗治疗OSCC可以耐受，可提高局部控制率和延长生存期，明显缓解症状，提高生活质量。

【关键词】 食管肿瘤/放射疗法；食管肿瘤/化学疗法；预后；奥沙利铂/希罗达

Study of Oxaliplatin plus Capecitabine combined with concurrent radiotherapy for treatment with the locally advanced oesophageal squamous cell cancer

Wang cai-xia, Department of Oncology,Provincial Hospital affiliated to Shandong University; Zhang Jian-dong,Department of Radiation Oncology, Qianfoshan Hospital affiliated to Shandong University,jinan 250014,China

【Abstract】 Objective:To evaluate the efficacy of Oxaliplatin plus Capecitabine combined with concurrent radiotherapy for treatment with advanced oesophageal ___________________________________________________________________

作者单位：王彩霞：山东大学附属省立医院肿瘤中心,济南市经五路纬七路324号 250021

通讯作者：张建东：山东大学附属千佛山医院肿瘤中心放疗科，济南市经十路66号，邮编:250014

squamous cell cancer(OSCC). Materials and Methods:Between July 2003 and December 2005, 46 patients with advanced oesophageal squamous cell cancer were irradiated to a dose of 60-64 Gy/30-32f，target including the primary tumor and the lymph nodes of > or = 10 mm in short axis，and received concomitant chemotherapy.Oxaliplatin 85 mg/m²，ivdrip d_1、21、41；Capecitabine850mg/m²，po d_1-14，21-35. Results: CR32.6%，PR55.8%，RR88.4%，NC7.0%，PD4.7%；，Obstruction response rate 90.3%，pain complete response rate 100%.The1-,2-and3-year local control rate was71.5%、39.6%、33.5% respectively； The1-,2-and3-year survival rate was 79.9%、44.8%、40.1% respectively.Toxic and adverse effects were radiation-induced esophagitis,leucopenia,nausea,vomiting and anorexia.There were no treatmen related death.Conclusions: Oxaliplatin plus Capecitabine combined with concurrent radiotherapy may be an effective and well-tolerated regimen in patients with locally advanced oesophageal cancer.

【Key words】 oesophageal neoplasmas/radiatherapy; oesophageal neoplasmas/chemotherapy；prognonsis；Oxaliplatin/Capecitabine

手术切除是治疗食管癌的主要方法，OSCC大部分已经失去手术切除的机会，同步放化疗是被认为是标准的治疗方法，但至今没有标准的化疗方案。我们于2003年7月～2008年12月期间对46例OSCC进行奥沙利铂联合希罗达同步放疗的研究，现将结果报告如下。

材料与方法

1．入组标准：患者为初治，病理证实为食管鳞癌，年龄≤70岁，KPS≥70分，病变长度≤12厘米，影像学（CT、MRI）分期为局部晚期（T₁N₁M₀,T₂N₁M₀,T₃N₁M₀,T₄任何NM₀；II_b-III），不能手术切除。X线片显示无食管瘘及食管穿孔征象，无活动性食管出血，血常规WBC≥4.0×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L ，肝肾功能正常，无严重内科疾病；未接受过胸部放疗和全身化疗。近3个月体重下降≤10%。

2．2003年7月～2008年12月，46例OSCC患者进入此项研究。

3．治疗方法：放疗应用德国产西门子PRIMUS直线加速器6MV-X线，靶区以食管吞钡片和CT 可见的肿瘤大小实际侵犯范围设野。包括CT片显示短径≥1cm肿大淋巴结、和可触诊的锁骨上转移淋巴结，原发灶上下外放3cm

详细见表1.

特征	性别		年龄（岁）	病变部位			临床分期
	男	女	（中位值）	颈段	胸上段	胸中段	ⅡB	IIIA	IIIB
例数	38	8	56	9	16	21	11	17	18
比例	82.6	17.4		19.6	34.8	46.7	23.9	36.9	39.1

和侧界1cm的区域，加预防照射的淋巴引流区（胸上段和颈段预防双侧锁骨上区域）。考虑到摆位误差并外放0.5cm。采用前后两野等中心对穿照射，为减少靶区的热点，适当应用楔形板或整体挡铅技术，2Gy/次，每周5次，肿瘤总剂量Dt60-64Gy，锁骨上区域预防量50 Gy。脊髓照射剂量限制≤45 Gy。在放疗的第1天行奥沙利铂联合希罗达方案化疗，奥沙利铂85 mg/m²，ivdrip d1_、21、41；希罗达850mg/m²，po d_1-14，21-35。放疗期间行2周期化疗，结束后辅助2周期化疗；奥沙利铂130 mg/m²，ivdrip d₁，希罗达1600mg/m²，po d_1-14，21天为1周期。每2周食管吞钡X线摄片评价疗效。放化疗过程中出现的并发症积极对症支持治疗，每周称体重、纠正脱水和电解质紊乱，应用VitB6，HT3受体阻制剂止吐，H₂阻滞剂，质子泵抑制剂预防溃疡，每周查血常规。

4．疗效评价：近期疗效评价按万钧等^[1]食管癌放疗后近期疗效评价表准，将放疗结束后食管吞钡片检查结果分为CR、PR、NC和PD，有效率为RR (CR+PR) 。局部控制率为食管吞钡X线片及（或）胸部CT显示肿瘤完全消退或放疗结束时有肿瘤残存，但肿块稳定或体积不增大或区域淋巴结复发的时间比率。生存率。毒副反应：放疗毒性按照RTOG放射反应评价标准^[2]。

5．随访及统计学处理:随访至至2008年12月，全组病例随访4～66个月，中位随访时间为22个月，失访2例，因毒性反应退出1例，43例完成随访，随访率93.5%。应用SPSS12.0统计软件包处理，用Kaplan-meier计算生存率和局部控制率。

结 果

1．近期疗效：所有患者均完成放疗，1例因为血液毒性放疗过程中仅行1周期化疗，1例因为急性放射性食管炎、食管梗阻加重停止口服希罗达。CR(14例) 32.6%， PR (24例)55.8%，RR (38例)88.4%，无变化(NC，3例)7.0%，PD(2例)4.7%。 31例进食梗阻患者中有28例患者缓解，占90.3%；11例背部疼痛全部完全缓解，缓解率100%。

2．局部控制率和生存率：局部控制率根据治疗前后及复诊时X线、胸部CT、病理检查及患者症状主诉等综合判断，1年局部控制率71.5%，2年局部控制率39.6%，3年局部控制率为33.5%； 1年生存率79.9%，2年生存率44.8%，3年生存率为40.1%。

3．毒副作用：所有患者均可评价毒副反应，最常见的是急性放射性食管炎，发生率100%，III级以上18.6%，经激素、抗生素等积极对症治疗后完成治疗；骨髓抑制最常见的是白细胞降下降，发生率65.1%，III级以上22.5%；血色素降低发生率23.3%，III级以上10.0 %。胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐、食欲下降，且多为轻中度，用药结束后或对证处理后症状即可消失。手足综合症发生率16.3%，III级以上4.4%，全组无明显过敏反应，无治疗相关性死亡。

讨 论

不能手术切除或由于内科原因不能手术的食管癌患者，放疗为常规选择，但5年生存率仅5%-8%^[3]。主要死亡原因为局部未控、复发和远处转移。

放化综合治疗食管癌是利用放疗与化疗互补和协同作用，提高食管的局部控制率，消灭照射野外微小转移灶，减少远处转移，从而达到提高食管癌疗效的目的。1984年Thomas等^[4]就报道了丝裂霉素联合5-FU 同步放疗的实验，Herskovic^[5]和Kaoru Ishida^[6]等也证实了顺铂联合5-FU同步放疗治疗食管癌较单纯放疗好的结果。RTOG 92-07随机Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果，奠定了同步放化疗在美国和欧洲等国家的局部/区域食管癌的非手术治疗标准方案^[7]的地位。

顺铂与5-FU联合是食管癌最常应用的方案，但其有效率仅30-50%。影响5-FU疗效的药物浓度与时间关系中，时间是主要因素，静脉注射后可在短时间内获得较高的血药浓度，但存在半衰期短（15-50分钟），脂溶性低，毒副作用大的缺点。希罗达是新一代氟尿嘧啶类药物，已经被NCCN指南推荐为结直肠癌辅助和一线治疗首选。希罗达可上调人结肠癌CXF280异种移植物中的胸苷磷酸化酶（TP酶）^[8]，Cassidy等^[9]发现奥沙利铂联合希罗达比单药最大剂量具有更大的抑制肿瘤的作用，而联合应用疗效更强。

希罗达可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代5-Fu^[10]。Diaz-Rubio等^[11]较早证实奥沙利铂联合希罗达治疗食管癌的Ⅰ期临床试验，表明希罗达1000 mg/m² 每日2次口服，持续1-14天，并奥沙利铂 130 mg/m²第一天, 21天循环, 患者耐受性好，剂量限制毒性为腹泻，为今后的临床实验提供了基石，而且有多家临床实验证实，希罗达与放射治疗同步治疗的安全性和可行性^[12]。

我们应用XELOX方案同步放疗，希望在较高局部控制率和生存率的基础上，进一部减少远处转移而提高生存率。我们在Diaz-Rubio等^[11]方案的基础上适当减少剂量，在同步放疗时期内改奥沙利铂为85 mg/m² d_1、21、41；希罗达改为850 mg/m²，每日2次口服，持续14天；放疗结束后再恢复为标准的剂量。

研究显示，XELOX方案同步放疗显示了好的疗效，1、2、3年生存率较国内张建宇等^[13]报告的高，考虑到张是按照顺铂联合5-FU同步放疗的结果，可以看出常规分割放疗同步XELOX方案高于常规分割放疗同步PF等方案的疗效。但是与赵快乐等^[14]报道后程加速超分割放疗同期化疗的生存期无明显差异。因此，XELOX方案联合非常规分割如后程加速超分割放疗的治疗方案值得进一步研究。

本组最常见的毒副作用是急性放射性食管炎，发生率100%，我们减少同步放疗时的化疗剂量，III级以上仅发生17.4%，在积极对症处理下，轻者应用激素、抗生素和局部麻醉药等即可停止；重症患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，没有出现应用胃造瘘解决饮食问题的患者，仅有1例出现影响口服希罗达的患者。可见本化疗方案的剂量限制性毒性是急性放射性食管炎，只要密切观察病情，及时处理，患者可耐受。骨髓抑制等其他的反应在积极治疗下，均安全接受了足量的化疗。

结果显示, XELOX方案同步放疗60-64Gy,可以作为局部晚期食管鳞癌的选择治疗手段，应根据患者的体质状况、心肺功能等综合考虑，确定个体化治疗方案，提高食管癌患者的生活质量，减轻痛苦，延长生存期。

【参考文献】

1 万钧，肖爱幼，高淑珍，等.食管癌放疗后近期疗效评价标准——附1000例分析.中国放射肿瘤学，1989，3:205-207.

2 CoxJD,Stetz J,Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group(RTOG) and the Eoropean Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC).Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31:1341-1346.

3 Brenner B, Ilson DH, Minsky BD. Treatment of localized esophageal cancer.Semin Oncol. 2004;31:554-565.

4 Thomas G, Dembo A, Beale F, et al.