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丁金旺 三甲
丁金旺 副主任医师
浙江省肿瘤医院(中国科学院大学附属肿瘤医院) 头颈肿瘤外科

血清CEA升高诊断甲状腺髓样癌3例诊治分析

 

     甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是一种起源于甲状腺C细胞的少见恶性肿瘤,约占甲状腺癌的5-8%[1]。血清降钙素和癌胚抗原(CEA)是MTC主要的肿瘤标记物。现回顾性分析以血清CEA升高为首要表现的3例MTC的临床资料,来探讨该病的诊治特点。浙江省肿瘤医院(中国科学院大学附属肿瘤医院)头颈肿瘤外科丁金旺

1.     病例资料

1.1                   一般资料

收集以血清CEA升高为首要表现的MTC 3例,其中男2例,女1例,年龄分别为59岁、37岁、54岁。本组3例入院前均有血清CEA升高史,病程最短1月,最长24月,CEA升高范围16.95~313.21μg/L(参考值:0~5μg/L),其他肿瘤指标AFP、CA199、CA242、CA125、CA153均正常。本组1例患“慢性胃炎”10余年,1例有“胆石症、甲亢”病史,其中2例患者的父亲均有消化道恶性肿瘤史(分别为食管癌、胃癌)。体检除1例触及左侧甲状腺一枚3.5cm质硬结节外,其余2例均未触及甲状腺明显结节;3例均未触及颈部明显淋巴结肿大。

1.2                   诊治经过

3例患者入院后全部行胸、腹部及盆腔CT扫描未见明显异常,胃镜、肠镜仅提示慢性胃炎、慢性肠炎,未发现消化道肿瘤性病灶,腹部、泌尿系超声未见异常,1例女性患者行乳腺及妇科超声检查均属正常改变。排除CEA升高常见的肿瘤后进一步检查甲状腺超声发现2例甲状腺单发结节,1例双侧叶多发结节,上述结节直径0.8 cm ~3.8cm,以中低回声为主,边界欠清晰,形态不规则,CDFI均显示结节内部及周边血流信号较丰富,其中1例结节内伴多发钙化灶。颈部增强CT提示甲状腺病灶密度均偏低,病灶大小同超声所见,增强后有不同程度强化,3例均发现患侧颈部淋巴结略肿大,增强后可见强化。本组3例甲状腺功能及抗体均无异常。术前3例患者血清降钙素均明显升高,分别为:>2000ng/L、361.00ng/L、150.63 ng/L(参考值:0~8.4 ng/L)。术前拟诊甲状腺肿瘤行手术治疗。1例行甲状腺全切术加左颈改良式淋巴结清扫,1例行右侧甲状腺腺叶峡部切除加右颈改良式淋巴结清扫,另一例因术中冰冻提示结节性甲状腺肿仅行右侧甲状腺腺叶、峡部及左甲状腺部分切除,术后常规病理证实甲状腺髓样癌后再行右颈改良式淋巴结清扫术。

1.3                   结果

本组3例患者术后病理证实为甲状腺髓样癌,均为单侧单发病灶,大小分别为3.5cm×2.5cm×2.0cm、1.5 cm×0.8 cm×1.0cm、0.8cm×0.6cm×0.5cm,免疫组化:CEA(+),Calcitonin(+),Syn(+),TTF1(+),CgA(+),TG(-)。行颈部改良式淋巴结清扫的3例患者中术后仅1例发现淋巴结转移(3/19)。术后监测随访血清降钙素和CEA均降至正常范围,值得一提的是同一病例血清CEA下降的速度较降钙素缓慢,本组3例患者血清降钙素在术后1月内全部恢复正常,而CEA降至正常范围至少需要1月,最长3月。术后随访至今,3例均健在,未出现复发及远程转移。

2.     讨论

2.1                   MTC概述

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞),是一种相对少见的甲状腺神经内分泌肿瘤,在甲状腺癌中所占的比例,一般认为在3 %~12 % ,国外文献报道为5 %~8%。MTC因其发病率不高,加之部分病例比较隐匿,临床诊断比较困难,容易将MTC诊断为甲状腺良性肿瘤、未分化癌、低分化滤泡癌及恶性淋巴瘤等,误诊率较高。MTC分为散发性和家族性两大类,散发性甲状腺髓样癌(SMTC)临床最多见,约占MTC的70 %~80 %,发病高峰年龄为50~60岁,女性稍多,常累及一侧腺体,不伴其他内分泌疾病。本组3例属SMTC,平均年龄50岁,均为单侧单发病灶,除MTC外未发现其他内分泌肿瘤证据,与文献报道相符。家族性甲状腺髓样癌(FMTC)仅占20 %~30 %,属于常染色体显性遗传病,发病年龄较SMTC提前约10~20 岁,男女发病率无差别,大多数存在多中心病灶,易累及双侧腺体。MTC的预后较分化型甲状腺癌差,据统计,5、10、15年生存率分别是78%、61.4%、57.5%。

2.2                   血清降钙素、CEAMTC的关系

MTC属APUD系肿瘤,能合成和分泌多种生物活性物质,包括降钙素、癌胚抗原(CEA)、促肾上腺皮质激素、组织胺、淀粉样蛋白、生长抑素、前列腺素和血管活性肽等。其中血清降钙素和CEA在大多数MTC患者中表达增高,是MTC常用的肿瘤标记物。

血清降钙素作为MTC最理想的诊断指标,不仅能反映临床上明显的原发、继发灶存在,而且能提示亚临床病灶、术后残留、微灶转移。在未经刺激的情况下,血清降钙素水平>100 ng/L,则提示存在MTC。对于基础降钙素正常,但临床上怀疑者或基础降钙素稍高者,应行五肽胃泌素激发试验。另有研究发现血清降钙素升高的水平与肿瘤负荷正相关,即肿瘤越大、存在区域淋巴结转移或者远处转移则增高更明显。术后监测血清降钙素,是判断肿瘤是否彻底切除、有无复发或转移的良好指标。本组3例术前血清降钙素均超过100 ng/L,且降钙素水平随着病灶直径增大而显著升高,由于其半衰期仅10~20min,故根治性手术后可迅速下降,本组最短1例术后4天,最长仅1月即全部恢复正常,支持上述观点。但是,包括美国ATA在内的甲状腺结节治疗指南均未常规推荐降钙素检测,且由于MTC病例数不多,许多医院仍未开展该项业务,因此临床上容易造成MTC漏诊或者误诊。

CEA由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞合成,在妊娠前6个月内CEA 含量增高,出生后血清中含量极微或者不存在。CEA是一种器官非特异性肿瘤相关抗原,目前已广泛应用于结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的辅助诊断、疗效评价和复发转移监测,但CEA在甲状腺肿瘤中的应用则较少。事实上,甲状腺癌CEA水平升高并不少见,有文献报道超过50%的MTC存在血清CEA的高表达,表达水平与降钙素具有同步性。有学者通过进一步研究发现血清CEA与降钙素可联合用于评估MTC病人的危险度分层,即根据两者升高的水平判断是否存在颈淋巴结转移或者远处转移。此外,术后随访监测CEA变化也有助于检验是否存在病灶残留以及病情有无进展(如复发及转移)。由于血清CEA半衰期较降钙素长,约为2~8天,因此MTC术后血清CEA恢复正常的时间将更长。本组3例患者均以血清CEA升高为首要表现,且2例存在消化道疾病史及家族史,诊治初期筛查重点均集中于上述提及的常见肿瘤,入院行胃镜、肠镜、胸腹部CT及乳腺、妇科超声等检查未发现异常后才将诊断思路转向甲状腺肿瘤,通过检测血清降钙素,临床考虑MTC,采取及时有效的手术治疗后所有患者的血清CEA及降钙素在术后3个月内全部恢复正常,随访中也观察到血清CEA下降的过程较降钙素滞后。这提醒临床医生,当面对CEA异常的病人时,我们要拓宽诊断思路,除了考虑常见的消化道、呼吸道及泌尿生殖系统等常见肿瘤外,还应注意检查甲状腺以排除MTC的可能性,检测血清降钙素将有助于MTC的诊断。

2.3                   治疗

MTC对化疗、放疗及131I治疗均不敏感。根治性手术是目前MTC首选的治疗措施。但是,对于MTC的手术方式及淋巴结清扫范围,学术界一直存在争议。MTC呈多中心性,在FMTC 中累及双侧腺叶者可达80 %~90 % ,SMTC 亦有20 %累及双侧腺叶。在淋巴结转移方式上,有研究表明,单侧、肿瘤直径< 2cm的MTC,发生中央区和颈侧区的淋巴结转移率分别是68. 4 %和79 %,对侧区的淋巴结转移率为42%。从预后看,国内外的临床资料显示:预后最好的患者是行甲状腺全切和功能性颈清的年轻患者,故手术彻底性是影响预后的重要因素。因此,有些学者主张对所有MTC患者均行甲状腺全切术及功能性颈清扫,以确保手术的彻底性,从而降低复发率,改善预后。由于国内绝大多数为SMTC,一味推行甲状腺全切加功能性颈清可能导致部分患者接受不必要的手术切除范围,术后出现甲状腺功能不足和甲状旁腺功能低下等并发症的风险也大大增加,有文献报道,该术式术后甲状旁腺功能低下等严重并发症的发生率可高达22 %,因此认为局限于单侧原发灶的MTC可行患侧甲状腺腺叶峡部切除及患侧中央区淋巴结清扫术,而对于肿瘤较大(>2cm)、突破包膜甚至侵及周围组织以及颈淋巴结转移者则考虑甲状腺全切术的基础上行功能性颈清扫。对于FMTC家族中RET突变者,90%以上最终将发展成MTC,因此一旦发现RET突变阳性则需早期预防性手术以提高疗效。

丁金旺
丁金旺 副主任医师
浙江省肿瘤医院(中国科学院大学附属肿瘤医院) 头颈肿瘤外科
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