转移性肾细胞癌治疗现状及发展方向

―――转移性肾细胞癌个体化治疗新时代

张军一 郑大勇 编译

南方医科大学南方医院，广州，510515

近年来转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma, RCC)治疗上的进展，显著改变了人们对RCC治疗现状的认识。过去相当长一段时间内，都因为RCC化疗高度耐药和生物治疗疗效的边缘获益问题，而认为RCC并无有效的全身治疗手段。但是最近靶向药物的出现，使得人们对RCC全身治疗的认识有了很大改变。随着此类药物的不断涌现，一些临床问题也不断被提及出来。本文就目前提出的一些临床问题进行简单综述。

一、RCC靶向治疗的重要靶点

近年来，肿瘤学基础研究领域的重点进展之一，就是发现了肿瘤细胞赖以生存的重要细胞信号通路。针对这些通路的信号阻断剂，可有效导致肿瘤细胞的生存障碍。当然，这种通路常常不是唯一的。这是产生分子靶向治疗理念的重要基础，它有两方面的基本理论前提：一是所发现的细胞信号通路确实是肿瘤细胞存活所必需，二是靶向该信号通路的阻断剂作用于瘤细胞后，可以有效导致瘤细胞的死亡。幸运的是，在RCC中发现了具有上述要求的两个信号通路：血管内皮生长因子(VEGF)通路和哺乳动物雷帕霉素靶点通（mTOR）路。

VEGF通路和mTOR通路在胞内发生信号传递时，在低氧诱导因子(HIF)层面上发生作用交叉。HIF活性部分受到VHL基因所调节。VHL属于抑癌基因，在90％的散发性透明细胞RCC患者中存在VHL的杂合性缺失(LOH)，而残留的VHL等位基因可通过两种机制失活：其中约80％通过突变失活，而剩下的5％～10％通过甲基化而导致基因静默^[1]。在生理条件下，VHL参与HIF的水解过程；当VHL功能失活时，HIF不能被及时降解，故导致胞内低氧反应通路持续活化。对于mTOR通路，实际上，胞内有很多其下游分子，其中就包括HIF的过表达^[2]。mTOR可以磷酸化p70S6激酶并使其活化，导致某些核糖体蛋白及转录延长因子的含量增加，进而导致HIF表达水平升高；mTOR还可以促进真核细胞eIF-4E复合体的解离，从而游离出eIF-4E蛋白，而目前则知道该蛋白可以促进多种细胞周期调节蛋白在翻译水平的增加，其中包括c-myc、cyclin D1和鸟氨酸脱羧酶等。活化的HIF可以定位于胞核，导致VEGF转录水平的持续升高。实际上，RCC是所有实体肿瘤患者中，体内循环VEGF水平和瘤组织本身VEGF表达水平最高的^[3]。而VEGF可以作用于表达于血管内皮细胞表面的VEGF受体而促进血管渗透性增加和内皮细胞的增殖和迁徙。

二、RCC患者整体治疗目标的确定

对RCC患者合适的治疗目标应该是尽可能延缓肿瘤进展速度，尽量延长患者达到致死性肿瘤负荷(lethal tumor burden)所需的时间，而同时最大可能改善患者生活质量。在实现该目标的手段中，最理想的当然是使其达到治愈标准的无瘤状态，但就目前临床手段而言，这对绝大多数RCC患者并不现实；而实际上，在实现该目标过程中，需要临床医师对患者每种治疗策略的选择标准、风险/收益比要非常熟悉，但这也是非常困难的，因为对于目前的这些新理念的治疗手段而言，上述情况仍没有清晰界定，需要临床医师不断从实践中总结并紧紧跟踪相关领域的最新进展。此外，对于不同患者而言，致死性肿瘤负荷的具体情况也各不相同，因此在制定具体治疗策略时，需要高度个体化。

三、减瘤性肾脏切除术在转移性RCC中的临床意义

基于实现RCC整体治疗目标的要求，在转移性RCC患者中实施减瘤性肾脏切除术(debulking nephrectomy) 临床上是可行的，实际上这已经成为世界上个别肿瘤中心目前对转移性RCC患者的标准处理手段^[4,5]。有两个大型临床实验证实了这个结论，对这两个实验的汇总分析表明^[6]，转移性RCC患者接受减瘤性肾切除手术＋IFN-α治疗与单纯接受IFN-α治疗相比，具有总生存上的优势，中位生存期为13.6个月vs. 7.8个月，但客观有效率方面两组之间未见显著差异。患者因接受手术而受益的原因不清楚，可能的解释是：①患者通过手术减轻了瘤负荷，有效延长了再次发展为致死性肿瘤负荷的时间；②手术有可能改变了肿瘤局部免疫微环境，使得原来局部存在的免疫耐受得到了逆转（该假设已经有临床证据支持）^[7]；③在部分患者中发现因手术带来的轻度肾功能不全和患者体内的长期偏酸性内环境，有利于抑制肿瘤浸润^[8]；④另外，肾脏切除术可以降低内源性促血管形成蛋白水平，特别是VEGF水平，从而有利于控制瘤组织的血管化，并提高抗VEGF治疗的疗效。当然，上述观点还缺乏随机、对照临床研究的证据支持。

由此，理论上可采取两种不同的临床治疗策略。其一是患者先接受减瘤性肾切除术，之后接受全身治疗。入选标准包括：ECOG评分0～1分；肿瘤负荷主要位于肾脏并可被切除；肾外病灶瘤负荷较小，并相对稳定；无其他明显的器官功能障碍。可以看出，这种所谓的选择标准其实是相当主观的，因此，在具体实施前，往往需要患者与临床医师的反复沟通、衡量利弊，也要求不同学科医师之间的良好沟通。另一种策略是患者先接受全身药物治疗，再根据情况接受减瘤性肾切除术，这样做的好处是在实施手术前对患者的治疗反应性及肿瘤进展情况有比较好的评估，以利于更好的选择可接受手术的患者。但是，目前还无法确定手术治疗的具体时机。目前正在转移性RCC患者中进行两项临床实验以对该治疗理念进行评价：一个是比较手术＋sunitinib与单纯sunitinib治疗差异；另一个是sunitinib单药与sunitinib+手术的差异。

四、转移性RCC患者药物治疗开始的时机

虽然目前已经出现治疗RCC有确切疗效的药物，但是这些药物都无法产生理想的CR反应，治疗的最大特点都是以控制疾病进展为主，治疗所需的时间相对较长，因此用药前必须仔细衡量患者的可能收益、患者的瘤负荷状况、可能的毒副反应、患者的生活质量以及相关的治疗费用。临床上，确实存在一小部分RCC患者的瘤负荷较小，病程较长，对于这部分患者，总体的治疗目标应该是控制肿瘤负荷，最大程度保存患者生活质量，而不建议过早开始药物治疗。这方面已经有相应的临床证据支持：这种情况下，即使在明确肿瘤进展后再开始抗肿瘤治疗，患者也可最大程度临床获益。例如，在sorafenib的临床实验中^[9]，28名患者先接受12周的sorafenib治疗后接受安慰剂治疗，待疾病进展后再重新开始sorafenib治疗。这些患者再次应用sorafenib后，中位进展时间为24周，与持续不间断sorafenib治疗患者的PFS时间基本一致。这表明，有些患者可能并不需要持续的药物治疗，完全可以在临床确认疾病进展后再开始药物治疗，而获得相同的临床收益。但是，这种治疗理念在临床应用时要特别小心，因为患者的肿瘤负荷状态、疾病的进展速度都是高度个体化的，并且根据应用的药物不同，可能产生的结局也有所不同，而且，目前这方面也还没有足够的临床证据将具体情况充分阐明。

五、在转移性RCC患者中目前认为有效的全身治疗策略

㈠细胞因子疗法

过去的相当多的临床实验均证实，采用内分泌疗法和化疗对转移性RCC患者基本无效，而采用IFN-α和IL-2治疗，可使患者有边缘收益。多个III期临床实验及荟萃分析表明，与不治疗相比，采用IFN-α治疗可以使患者获得一定的生存优势。（见表-1）。采用大剂量IL-2疗法，与低剂量IL-2疗法（皮下注射或门诊病人）相比，可获得明显的总体控制率，且5～7％的患者可达到CR^[10]。可达到CR患者一般具有的临床特征是：既往未经过治疗的年轻患者、病理类型多是透明细胞癌、ECOG评分0分、仅有负荷较轻的肺转移。由于可实现CR的患者群体极少，并且治疗实施难度很大，因此大剂量IL-2疗法并未得到广泛开展。

关于细胞因子联合应用的问题，也开展了很多临床实验，但都没有证实联合应用的优越性，这其中只有IFN-α与贝伐单抗联合治疗观察到了阳性结果^[11]。目前研究的主要方向是如何确认因接受细胞因子治疗而最大获益的患者人群的特征，例如，有回顾性分析发现，表达碳酸酐酶IX（也称为G250）的患者接受IL-2治疗时，可获得较高的客观缓解率^[12]，目前正进行相关的前瞻性实验证实该观点。此外，细胞因子疗法与靶向治疗的联合应用，也是目前的研究热点之一。

因此，总体来讲，细胞因子疗法在转移性RCC患者中的治疗地位仍未能完全确立，尚需要进一步完善。但如前所述，尽管细胞因子疗法整体疗效不明显，由于确实可以在极少数患者中产生显著而持久的CR反应，因此，对这部分患者临床特征的阐明是极其重要的临床问题。另外，大剂量IL-2与靶向治疗联合应用的问题还需要进一步探索，但是至少有一些研究可能不支持两者的联合应用^[13]。

㈡靶向治疗

转移性RCC中研究的比较多的靶向治疗靶点是VEGF通路和mTOR通路。针对VEGF受体胞内酪氨酸激酶的小分子抑制剂已经在临床上广泛应用，包括sunitinib(SUTENT^TM，索坦)和sorafenib（NEXAVAR^TM，多吉美）。需要明确的是，这两种药物并非仅针对VEGF受体系统，实际上，sunitinib和sorafenib都是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但两者之间作用靶点的倾向性稍有差异，这也导致两者的临床疗效的差异和毒副反应的差异性。临床研究表明，在既往经细胞因子治疗失败的患者中采用sunitinib仍然有效，并且在未治疗患者中，sunitinib与IFN-α相比也有显著的PFS和OS优势^[14]；虽然sorafenib同样在既往经细胞因子治疗失败的患者中观察到疗效，但在未治疗患者中未能证实由于IFN-α^[15]。同样，在既往细胞因子治疗失败的患者中，采用贝伐单抗单药治疗，也观察到了疗效，并且在未治疗患者中，采用贝伐与IFN-α联合在PFS及OR上优于IFN-α治疗^[16]。两者联合的生物学机理目前不明。在高危患者中，采用temsirolimus(TORISEL^TM)治疗，其PFS和OS值要优于IFN-α单药治疗^[17]；而在sunitinib和sorafenib治疗失败的患者中，采用另一种mTOR抑制剂everolimus治疗，与安慰剂相比，仍可观察到PFS优势^[18]。

表-1 转移性RCC的全身治疗现状

ORR, objective response rate, 客观有效率；PFS, progression-free survival, 无进展生存；OS, overall survival, 总生存

六、转移性RCC患者的临床治疗策略：

根据在临床实验中的RECIST评价标准，靶向药物在转移性RCC中的客观缓解率可以大致分为如下等级：仅1％的是everolimus，接近10％的有sorafenib、贝伐单抗和temsirolimus，接近40％的sunitinib。尽管客观缓解率不同，但是上述各种药物均可以使60％～75％的患者在药物治疗开始后有某种程度的肿瘤负荷下降；并且与对照组相比，均可以使治疗组患者PFS延长一倍。因此，治疗选择的关键之一是患者需要减瘤的程度。对于肿瘤负荷大、症状比较重的患者，采用sunitinib治疗比较合适，可以比较迅速控制瘤负荷。另外的情形是，如果患者有可能在接受药物治疗后控制肿瘤负荷，从而提高接受巩固性转移灶切除手术(consolidative metastasectomy)减瘤的可能性，那么这种情况下接受sunitinib治疗则可能比较合适。目前越来越多的临床证据开始支持靶向治疗＋巩固性转移灶外科减瘤的治疗策略^[19]，这种治疗模式有可能提高可接受外科减瘤患者的比例，同时也可能提高外科减瘤后处于无瘤状态患者的比例。另外需要考虑的是如何保持那些经过长时间治疗患者的生活质量的问题，这包括给药方案的选择、对毒副反应的控制、以及如何有效控制瘤负荷的问题。

另外，在治疗决策时，需要考虑的是患者预后不利风险因素的数量及程度。目前应用最多的算法是MSKCC中心的算法^[20]，需要考虑的因素有KPS评分小于80分、LDH高于正常值1.5倍，血红蛋白低于正常下限、血钙水平大于100mg/L、从诊断至治疗开始时间不足1年以及转移病灶多于3个。通过该算法，可以将接受靶向治疗的患者临床受益分为三类。最明显的是，当上述危险因素超过3个时，临床实验证实temsirolimus可使患者获得肯定的OS收益；另外的临床实验提示，sunitinib也有可能使高危患者显著收益，但需要进一步证实。

RCC患者的组织病理类型也很重要。如前面提及，RCC中因存在VHL突变而导致VEGF表达水平显著升高，但是这似乎仅见于大细胞性RCC，因此，临床上采用抗VEGF治疗疗效最好的患者也应该是病理为单纯性大细胞RCC患者。但是，临床研究却发现，在非大细胞RCC患者中也见到比较好的临床疗效，推测可能是与HIF活化有关^[21]。mTOR介导的HIF活化可能可以解释为什么在非大细胞性RCC患者中也观察到靶向mTOR药物治疗有效的原因，该现象在一项temsirolimus的III期临床中被确认。目前倾向认为，对于非大细胞性RCC患者，建议参加最新临床实验而争取最大受益几率。

选择某种治疗策略的最重要出发点是斟酌能否使患者获得最大的OS时间。但是，对于靶向治疗，实际情况要相对复杂。在sunitinib的III期临床中观察到，与对照组IFN治疗相比，sunitinib治疗组的OS为26.4个月，IFN治疗组OS为21.8个月（p=0.051）。虽然p值似乎没有达到统计学显著水准，这可能主要是因为接受IFN治疗组患者在疾病进展后又接受其他靶向药物治疗的缘故，从而降低统计学效力^[22]。在一项关于sorafenib的实验中，对于既往治疗失败的患者，接受sorafenib治疗与安慰剂组相比，OS为17.8个月vs.15.2个月，p=0.51；但是在将对照组患者交叉入组后再分析，OS为17.8个月vs.14.3个月，p=0.03^[23]。由此看出，在目前状况下进行的关于靶向治疗的III临床实验中，所采取的对照组揭盲后交叉进入治疗组的方式，有可能造成OS观察值的偏差。但是，尽管因此获得的数据不能断定哪种药物，或哪种用药序贯顺序可以使患者获得最大OS收益，但是通过与历史对照数据相比，我们仍可以比较有把握的判定靶向治疗药物确实可以有效延长转移性RCC患者的生存时间。

七、如何使接受治疗的患者获得最大收益

为使患者获得最大临床获益，维持治疗非常重要。例如，在部分II期临床实验中发现，sunitinib及其代谢产物的AUC值，与患者的临床客观缓解率和PFS有显著相关性。虽然这个现象目前暂时未在其他药物中观察到，但可以肯定的是需要足够剂量的药物以维持最佳血药浓度，以获得可能的最佳治疗效果。通常，开始靶向治疗后的第一个月非常重要，此时要积极处理药物毒副反应并做必要的剂量调整。表-2列出了部分药物的用药策略。一些少见但严重的毒副反应限制了靶向药物在RCC患者中的足剂量应用，目前对这类毒副反应发生的机制还不是非常情况，但临床应用时需要予以高度关注，这包括使用抗VEGF制剂时可能出现的心血管毒性、出血、以及肠穿孔等，和使用mTOR抑制剂时可能出现的间质性肺炎等。目前认为，在III期临床实验中，可能30～40％的接受靶向治疗的患者需要接受剂量调整，并且据估计，在大规模临床应用中，需要进行剂量调整的患者比例还要高于这个数字。但不管患者如何进行剂量调整，在保证充分疗效的情况下，要积极处理可能的毒副反应，以使患者最大可能接受长期维持治疗。

八、终止治疗时机以及后继治疗的选择

除维持治疗外，患者何时可以终止治疗，或某种治疗失败后下一步治疗的选择，也是临床上非常重要的问题。虽然在影像学上观察到肿瘤体积大小的变化是判定肿瘤进展的最客观证据，但是对于靶向治疗来讲，常常观察到的是病灶外形的变化，而并非显著的瘤体积变化，因此不能用传统的RECIST评判标准一概而论。实际上，对相当一部分既往影像学上报告为肿瘤进展的患者，经过再次评估发现，虽然伴有瘤体外形增大，但其内部的坏死部位也相应增大，而目前恰恰认为这正是预后良好的标志。这提示临床医师在阅读传统影像报告时，要自己亲自阅片，以免出现判定偏差。目前发现，不少进行靶向治疗的患者，肿瘤局部往往经历影像学上的先消退、随后缓慢增大的过程，该过程在RECIST评判标准下很容易达到瘤体增大20％的进展评判标准，但是，这部分患者实际上正在从靶向治疗中获益，因为肿瘤进展速率是受到显著抑制的。在转移性RCC中，实际上还没有具体标准来判定靶向治疗是否已经出现耐药。治疗决策很大一部分取决于医生的临床经验，特别需要医师在继续用药而带来的毒副反应、风险/收益比和可以选择的后继治疗之间进行反复权衡。经常会遇到的情况是，进行靶向治疗的患者中，原发病灶控制的情况很好，但是出现新的远处器官转移，特别是CNS的转移。这种情况下的治疗决断，目前还没有足够经验，此时需要临床实施的丰富经验进行灵活处理。

目前，无论是回顾性临床研究还是前瞻性临床研究，都支持在RCC患者中采用序贯应用靶向药物治疗的策略^[24]，但是缺乏具体的临床指导。没有证据显示哪些药物之间的序贯更加优越，以及哪种序贯顺序更加合理。一项Everolimus的III期临床实验中证实，对于sunitinib或/和sorafenib治疗失败的RCC患者，采用everolimus治疗效果优于安慰剂，但是PFS获益属边际获益^[25]。而且，尽管从理论上可行，但实际上不可能临床验证所有靶向药物的可能序贯组合的有效性。但是，至少在RCC中证实了肾癌细胞对VEGF通路及mTOR通路的高度依赖性，因此有可能通过对这两条通路的抑制，使患者达到最大临床获益状态。目前正进行相关前瞻性临床实验以验证该观点。

九、展望

目前，对转移性RCC中靶向VEGF及mTOR通路的治疗策略的风险/收益分析已经相对比较充分，需要进一步深入研究的是如何寻找到有效的提示治疗预后或药物临床反应的有效分子标记。此外，一些新的靶向VEGF和mTOR通路的药物也正逐步进入III期临床并有可能获得批准用于RCC治疗，这包括pazopanib(GW-786034，GSK公司)和axitinib(AG-13736，辉瑞公司)。对于这些药物的临床有效性及优越性的评估，需要在大规模患者人群基础上进行充分评估。对于采用靶向药物能否作为辅助药物，降低局限性RCC患者术后复发风险的问题，目前还没有临床结论。对于这部分患者，目前的标准临床策略仍然是手术后的密切随访，即使对于临床高危的患者，也没有采用靶向治疗做为辅助治疗的依据。目前正在进行相关临床实验以回答这个问题。另外，靶向治疗药物的联合应用也正在临床实验中。初步的临床实验结果发现，不少联合策略在药物剂量上不能被有效耐受，仅有少数联合方案观察到相对较好的效果，但这至少是令人鼓舞的一个方向，因为理论上，联合治疗的临床收益显然要高于序贯治疗策略，因此，目前也还没有一个比较成熟的联合治疗方案。另外一个需要注意的问题是，对于特殊患者人群（如出现CNS转移的患者）的治疗决策问题。有证据提示，对于出现CNS转移的患者，在采用局部处理措施后（外科手术、适形放疗），再用sunitinib或sorafenib治疗可能有效。最后需要注意的问题是，如何在肝肾功能不良患者中确定安全药物剂量的问题。