舒尼替尼治疗晚期肾癌一例报告及文献回顾

南方医科大学南方医院肿瘤中心 张军一 谢剑明

摘要：2008年7月我科收治一例女性、35岁，肾癌术后8月腹膜后淋巴结转移的患者，病理：肾细胞癌部分透明细胞改变，自2008年7月出现下腹痛，PETCT证实腹膜后淋巴结转移，2008-7-19开始舒尼替尼治疗剂量为50mg，1/日，口服，连服四周停二周为一疗程，三个疗程后因为皮肤毒性及外周血出现III毒性，剂量调整为25-37.5mg/日口服；剂量调整后，皮肤的改变明显减轻，影像学检查病灶稳定，每三个月复查评价疗效及毒副反应，2009年6月CT评价疗效为稳定，皮肤和外周血的毒性为II度，甲状腺功能的变化表现为TSH升高，T3、T4降低，无临床症状，未作处理。晚期肾癌的一线治疗可选择舒尼替尼，本例患者应用舒尼替尼治疗取得病情稳定的疗效近一年。药物的毒副作用常常影响患者坚持治疗，及时调整治疗方案，对症处理副作用，能使患者坚持治疗，且取得病情稳定的疗效。

关键词：肾透明细胞癌 舒尼替尼

2008年7月我科收治一例肾癌术后淋巴结转移患者，用舒尼替尼治疗近一年，2009年6月复查病情稳定，同时也观察到其有皮肤、外周血象、甲状腺功能的变化等毒副反应，经过及时调整治疗方案，患者能坚持治疗，并取得病情稳定的疗效。

一、临床资料

患者，女，35岁患者2007年10月体检超声检查发现左肾肿物，于2007-10-30当地医院行左肾癌根治术，病理诊断：肾细胞癌，部分呈透明细胞癌改变，部分呈乳头状癌改变；淋巴结3/4见癌转移。术后予以IL-2/CIK治疗及定期复查。2008-07-09出现左下腹疼痛，在我院PETCT检查发现左侧髂血管旁见多个肿大淋巴结，呈高代谢状态，范围约8.2×2.4×2.6cm。诊断：肾癌术后腹膜后淋巴结转移。2008-7-19开始舒尼替尼治疗剂量为50mg，1/日，口服，连服四周停二周为一疗程，三个疗程后因为皮肤毒性及外周血出现III毒性，剂量调整为25-37.5mg/日口服；剂量调整后，皮肤的改变明显减轻，影像学检查病灶稳定，每三个月复查评价疗效及毒副反应，2009年6月CT评价疗效为稳定（见附图），皮肤和外周血的毒性为II度，无需特别处理。

毒副反应观察：

皮肤毒性：主要表现为服药后3周出现皮肤变黄，半年后略减轻，3月后出现手足综合症在足底出现角质增生，以足底受力部位明显，严重时有足底脱皮，水泡，疼痛，影响行走，调整药物剂量后减轻症状，服药6周后出现头发变白，以发根为明显。

血液学毒性：主要表现为白细胞和血小板降低，在II-III毒性之间，白细胞在2.0-40G/L，无粒细胞缺乏引起的发热，血小板在25-70G/L，没有皮肤出血，偶有牙龈出血。

甲状腺功能的变化：服药后出现TSH的改变呈降低后升高的变化，血清T3T4的变化，观察到一次升高，未见甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的临床表现。

胃肠道未见明显毒性，偶有腹泻；心血管系统：心脏功能、心肌酶谱、血压无变化；治疗初期有轻微的疲乏感。

二、讨论

肾癌（renal cell carcinoma，RCC）约占成人恶性肿瘤的3％，每年全世界有近10万名患者死于肾癌，并且肾癌的发病率呈逐年上升趋势。对于大部分早期局限性肾癌患者，外科手术是一种可靠的治愈手段，但其中有20～40％的患者出现局部复发或远处转移，对于术后出现转移的晚期肾癌用常规的治疗（化疗、放疗、细胞因子等方法）治疗疗效仍不理想。近年来，随着对肾癌发病机理研究的不断深入，针对肾癌发生中信号转导通路关键分子的靶向治疗进展迅速，美国FDA先后批准了四种新药Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus及Bevacizumab用于肾癌的治疗，为晚期肾癌的临床治疗提供了更多的选择。其中Sorafenib（索拉非尼）、Sunitinib （舒尼替尼）¹已经在中国上市。舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断VEGF、PDGF的功能，有很强的抗血管生成作用，能抑制肿瘤细胞增殖。舒尼替尼常见的不良反应包括²：疲劳、胃肠道症状(恶心、腹泻、呕吐)及手足综合征。不良反应严重度多为1~2级，并且可通过调整舒尼替尼剂量或对症治疗缓解。不良反应处理的及时处理可降低不良反应的严重程度及其对患者的影响。

苹果酸舒尼替尼（Sunitinib malate，Sutent）2008年5月已在国内上市。目前该药已被全球两大权威指南即EAU、NCCN推荐为晚期肾细胞癌的一线治疗用药。2007年ASCO会议公布了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的国际多中心开放对照Ⅲ期临床试验结果显示舒尼替尼与干扰素想对照在临床获益率上有明显的优势，且副作用可以耐受。 D.J.George等报告了Sunitinib治疗贝伐单抗失败的转移性肾癌的Ⅱ期研究的结果，共入组61例患者，PR23%，SD57%，中位有效时间为36周，PFS为30周，结果显示两药无交叉耐药性。另一项Sunitinib二线治疗细胞因子治疗失败的转移性肾癌Ⅱ期试验发现，168例可评价的患者，有效率45％，中位PFS为22.3个月，中位有效持续时间11.6个月，2年生存率为48％。Sunitinib vs IFN-α一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究发现，患者能否从Sunitinib的治疗中获得更长的PFS，主要决定于治疗开始时患者的血红蛋白，血钙、ECOG、转移部位的数量以及从诊断转移到开始治疗的时间。在2008年ASCO会议上多篇文章报道了舒尼替尼在晚期肾癌治疗中在PFS、OS上与细胞因子和安慰剂对照有明显优势，长期服用严重的毒性没有累加作用，主要影响患者坚持治疗的毒副反应为：3/4级衰弱、乏力、呕吐、高血压、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。Sunitinib与贝伐单抗联合I期临床试验初步结果：当给予两药标准的剂量全量时毒副作用较大，需要减少Sunitinib的剂量或终止研究。

近年来，肾癌的分子靶向治疗研究取得了许多突破性进展，经III期临床试验证实多种分子靶向药物用于晚期肾癌的治疗取得了可靠的效果。根据MSKCC预后因素，Sunitinib及Bevacizumab联合干扰素推荐用于晚期肾癌中低危初治患者的一线治疗，temsirolimus被推荐用于高危初治患者的一线治疗。对于细胞因子治疗失败的患者，首选Sorafenib作为二线治疗，此外还可选择Sunitinib或Bevacizumab作为二线治疗方案。对Sorafenib、Sunitinib、Bevacizumab或Temsirolimus治疗失败的患者，推荐参加临床试验，或序贯使用其他的TKIs或VEGF抑制剂。分子靶向药物的进一步研究与应用必将为晚期肾癌患者带来更多的福音。

靶向治疗是一种全新的治疗模式，与传统的抗肿瘤化疗药物在作用机制，用药方法及毒副作用有明显的不同，其评价疗效的标准也有区别，文献报道靶向治疗常常表现为稳定，肿瘤病度在CT的表现为CT值不同，在肿瘤中心去出现坏死甚至液化区和本例患者的疗效评价表现为肿瘤大小稳定，肿瘤密度不匀。舒尼替尼常见的不良反应包括^3、4：疲劳、胃肠道症状(恶心、腹泻、呕吐)及手足综合征，在日常临床实践中最值得关注的毒副反应：血液学毒性，胃肠道反应，口腔炎，乏力及其相关不良事件，高血压及其他心血管系统不良反应，皮肤改变：皮疹和手足综合征。本例患者曾出现III度皮肤改变和血液学毒性，影响患者的生活质量及坚持治疗的信心，经过调整每日用药的剂量，毒副反应明显减轻。也有甲状腺功能的变化，⁴文献报道甲功的改变往往发生于第2周期后，表现为先出现甲亢(较轻且有自限性)， 之后迅速变为甲状腺机能减退，几乎都是1/2级, 无3/4级的报道，发生机理不明，甲状腺功能的变化也许与治疗疗效相关，有甲状腺功能改变提示有较好的疗效，本例患者也出现TSH的变化，但无临床症状。本例患者自改用连续每天口服25-37.5mg舒尼替尼后，患者可以耐受毒副反应，近半年来的疗效评价显示病情稳定。在临床实践中需要及时调整服药的剂量和方案，小剂量连续口服或许优于说明书推荐的50mg/日连服四周停2周的方案。