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宗祥龙 三甲
宗祥龙 副主任医师
北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心

腹腔内温热化疗防治胃癌术后腹膜复发的

    胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居各类肿瘤的前列,术后复发率高,其中尤以腹膜复发最为多见,弥漫型、低分化型和Borrman Ⅳ型胃癌术后的腹膜复发率高达60~70%;肠型和高分化型胃癌术后的腹膜复发率略低一些,约为20~30%。总的进展期胃癌术后的腹膜复发率为50%。由于传统治疗方法,手术、放疗、化疗等对腹膜转移灶的疗效不显著,故如何采取积极有效的措施,以达到防治胃癌腹膜转移复发已成为当今肿瘤外科急待解决的一个重要课题。近年发展起来的腹腔内温热化疗技术(Intraperitoneal chemo- hyperthermia, IPCH)是目前颇受重视的治疗手段,它综合了区域性化疗、热疗的抗癌作用,并充分利用了热疗与化疗的协同作用,北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心宗祥龙

    无论在预防或治疗进展期胃肠道癌瘤术后腹膜的转移或复发中,均具有显著疗效,且毒副反应小,操作简便,已成为一种比较理想的外科辅助疗法。

二、胃肠道癌瘤术后腹膜复发的机制

   目前得到广泛认同的造成胃肠道癌瘤术后腹膜复发的主要机制为"种子-土壤"学说,首先系癌细胞脱落入腹腔内,形成复发的"种子";腹膜为间皮组织,由扁平间皮细胞和结缔组织组成,间皮细胞间的连接为桥粒和疏松组织,表面有丰富的微绒毛,向下依次为基底膜和由大量胶原纤维构成的间质组织,其间包含有纤维母细胞、少量巨噬细胞和淋巴细胞。腹膜表面由于受到手术解剖等机械性损伤,使腹膜间皮下结缔组织裸露,形成了癌细胞易于种植的"土壤"。目前已证实在腹腔内的游离癌细胞有能力存活。同时,手术的创伤和创面愈合过程可以促进癌细胞种植于腹膜。在创面愈合的早期、血浆纤维蛋白大量外渗,形成所谓"诱捕肿瘤细胞沉淀"(deposit that trap tumor cells),纤维蛋白样渗出液包裹肿瘤细胞形成"保护隔离层",阻止机体免疫活性细胞的吞噬作用。在该过程中由于癌细胞表面存在多种粘附分子,进一步促进着床于腹膜并进而增殖,整合素(整合蛋白,integrine)可促进肿瘤细胞对蛋白的依附;炎性细胞浸润以及生长因子的刺激易使肿瘤细胞种植于腹膜、生长增殖。创面愈合所形成的瘢痕组织进一步包裹和保护了肿瘤细胞。上述因素造成了常规的腹腔内灌洗并不能清除这些癌细胞。

癌细胞脱落入腹腔内的主要途径包括:(1)癌瘤侵犯至浆膜层,即有可能脱落入腹腔内。Mikarni等依据国际胃癌TNM新分期法,发现限于粘膜层(T1)、肌层(T2)的胃癌121例中无1例发现腹腔内游离癌细胞;而癌瘤侵及浆膜层(T3),腹腔内游离癌细胞检出率为17.7%,一旦癌瘤穿透至浆膜外(T4),则该检出率即升至75%。所以,浆膜面脱落癌细胞应是“种子”的主要来源。Kainara等发现,脱落入腹腔内癌细胞的数量与胃浆膜受侵范围、肿瘤的生物学行为等有关。胃浆膜受浸润面积<lOcm2组,腹腔游离癌细胞的检出率为22%; 10-20cm2组为24%,>20cm2组则高达72%;(2)膈腹膜和大网膜富含淋巴管,手术进程中,被切断组织中的淋巴管及血管内癌栓细胞可随淋巴液和血液溢大腹腔内,随着肿瘤的进展,淋巴管及血管内癌细胞增多,故术中溢人腹腔内的机会亦明显增加。临床上发现某些胃癌并未侵及及浆膜,日后也发生腹膜的种植性复发,显然与此因素有关;(3)术中随胃肠液溢入腹腔内。

三、IPCH的发展概况和作用机制

肿瘤热疗是指用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度,利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。这是一个大家既熟悉又陌生的名词。几千年前,古希腊、埃及、中国和日本都有使用热水浴治疗各种疾病的记载。众所周知,感染性疾病在发热后机体会产生免疫。直到在抗生素诞生前,热疗一直是治疗各种感染性疾病的常用方法。奥地利医生Jauregg曾给一些病人接种疟疾患者的血液,造成其疟疾感染,诱发高热,用以治疗中枢神经系统的梅毒感染,后来此方法成为当时治疗中枢神经系统梅毒感染的标准疗法,挽救了不少患者的生命。Jauregg也因此而获得了1927年的诺贝尔医学及生理学奖。上世纪初用Coley毒素注射使肿瘤患者发热对部分患者起了治疗作用。回顾医学史记载肿瘤自然消退的病例常发生于细菌感染高热之后。但近百年来,肿瘤的治疗仍然以手术、放疗和化疗为主,在众多教科书中很少见到“肿瘤热疗”这个陌生的词汇。经历了默默无闻的百余年的发展,它已渐渐走上医学舞台,成为一项值得关注的肿瘤治疗技术。近年来热疗基础研究更新了许多概念,填补了一些空白,热疗与免疫、热疗与热休克蛋白(Hsp)等细胞素的产生、肿瘤特异性抗原等之间的关系正在不断被揭示。1988年Fujimoto利用热疗能增加抗癌药疗效,综合地把热疗和化疗相结合,首次利用手术加腹腔持续热灌注化疗技术治疗胃肠恶性肿瘤,打破了传统的肿瘤热疗只作为放化疗增敏剂的概念,使腹腔内温热化疗技术(Intraperitoneal chemohyperthermia, IPCH)逐渐发展为预防和治疗胃肠道肿瘤腹膜复发和转移的一种重要要综合疗法。

胃癌术后腹膜转移复发的主要机制乃腹腔内游离癌细胞种植于腹膜表面,并进而增殖成癌性结节。通过静脉途径的全身性化疗对防治腹膜转移复发的疗效不甚理想,主要原因有二: 1) 血液中的化疗药物不能直接作用于腹腔内游离癌细胞; 2) 种植于腹膜表面的细小癌灶内因缺乏新生血管,故难以形成有效的药物浓度环境。Yonemura等用CDDP,MMC和VP-16的全身性联合化疗方案治疗进展期胃癌,发现原发癌灶、肝转移灶、淋巴结转移灶都有较高的反应率,分别达到75%,81%和71%,而对腹膜转移灶的反应率最低,仅为18%,且无论采用何种全身性化疗方案,均不能延长腹膜转移病人的生存期。另有研究发现应用常规动脉内化疗治疗腹膜转移复发,也难以达到满意的疗效。腹膜系经多重动脉供血营养,其中脏层腹膜的血供主要来源于腹腔动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉,而壁层腹膜则由膈下动脉、腰动脉、腹下动脉和解动脉等供血。通常采用的动脉内介人化疗主要系选择性地将导管插人至原发癌灶的营养动脉内并注入化疗药物,直接作用于腹膜的面积极为有限。Ohoyama等报道联合应用5-FU,CDDP与VP-16经腹腔动脉或胃左动脉介人治疗一组进展期胃癌,结果发现原发肿瘤、淋巴结转移灶、肝转移灶的反应率分别为32%,54%和33%,而腹膜转移灶仅为14%,且经该方案化疗后,所有10名腹膜转移者均在13个月内死亡,故应用动脉内介入治疗腹膜转移复发灶同样具有较大的局限性。

1980年Spratt首次开展腹腔灌注化疗,目的就是为了解决腹腔种植癌灶,但疗效并不理想。随着“腹膜切除术”、“体腔内免疫治疗”等新的技术手段的出现,腹腔内温热化疗技术(Intraperitoneal chemohyperthermia, IPCH)也在上世纪八十年代应运而生,IPCH是应用腹腔内机械性灌洗,温热效应及化疗药物的一种综合疗法。

IPCH的作用机制主要是基于温热对癌细胞的多重效应。在分子水平,温热效应能促使癌细胞膜上的蛋白质变性,使得维持细胞内自稳状态的某些分子复合物如受体、转导或转录酶的功能失调,干扰蛋白质、DNA和RNA合成;在细胞水平,温热效应能激活溶酶体、破坏胞浆和胞核,且由于癌细胞分裂过程中的S期和M期对温热特别敏感,故温热效应可直接导致S期或M期癌细胞死亡;在组织水平,温热效应能干扰肿瘤组织内糖的无氧酵解,造成氧分压和pH值下降,导致瘤内酸环境;此外,癌组织受温热效应作用后,不能像正常组织那样通过扩张血管来散热,造成肿瘤组织内微小血管内栓塞,进而加重了癌细胞缺氧、酸中毒和营养摄人障碍,最终亦可导致肿瘤细胞变性、坏死。

另一方面,由于存在着"腹膜-血浆屏障"作用,经腹腔内使用化疗药物可以在局部达到较高的药物浓度,而在外周血管内保持着较低浓度,依据化疗药物分子量和亲脂性的不同,腹腔内与血浆中的化疗药物浓度可相差数倍至数十倍不等。Fujimura等用3OOmg顺铂(CDDP)作腹腔内温热化疗术,术毕时腹腔内药物总浓度和游离药物浓度分别为12.2ug/ml和10.1ug/ml,而血浆中则分别为2.1ug/ml和1.0ug/ml;用30ug丝裂霉素(MMC)灌洗后,腹腔内和血浆中的药物浓度分别为1.0和0.05ug/ml,由于存在这样一个药物浓度梯度差,腹腔内注人的温热化疗药物不仅可直接增强杀瘤效应,且又不会导致严重的全身性毒副反应。此外,温热效应还可大大提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性,由此产生的效果不是单纯的累加作用,而是倍增关系。例如在43℃条件下,肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加至78%,药物的细胞毒作用也从30%提高至50%左右。

温热效应还可以刺激机体免疫系统的功能。热疗时产生的热休克蛋白在细胞坏死时可被释放入血,可全面激活机体免疫系统以消除体内肿瘤细胞。热休克蛋白本身不具有抗原性,但可以作为抗原多肽伴侣,抗原递呈细胞(APC)的成熟,而产生肿瘤特异性免疫反应。这些免疫反应包括:自然杀伤细胞、CD4和CD8细胞的激活,IL-12等细胞因子的释放等等,从而对体内同时存在的肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用。热疗可以增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性从而增强机体免疫监视功能。肿瘤细胞进入血液循环系统后要面临机体内的各种淋巴细胞的免疫反应,NK细胞作为第一线的免疫反应细胞,不需激活即可发挥非特异性杀伤效应,所以血液中NK细胞的活性是决定肿瘤细胞发生血行转移的重要因素之一。实验证实,发热样的全身热疗(Fever-Like WBH,39.8±0.2℃)能使肿瘤组织内部内源性或外源性NK细胞的数量增加,诱发细胞凋亡。全身热疗还能促使机体白细胞进行重新分布。淋巴细胞需要通过高内皮静脉(High endothelial venues)进入二级淋巴器官(淋巴结、脾脏和派伊尔小结)。实验表明,热疗通过刺激淋巴细胞内L-选择蛋白增加、刺激整合素依赖性(Integrin-dependent)淋巴细胞与高内皮静脉的粘附作用,促进淋巴细胞向二级淋巴器官移动,从而增强机体免疫监视作用。

热疗对抑制肿瘤转移同样具有疗效。恶性肿瘤的转移和种植播散有赖于癌细胞分解细胞外基质、突破肿瘤基底膜。癌细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMP)是肿瘤侵袭转移过程中降解细胞外基质的重要酶类,基质金属酶的活性与肿瘤的侵袭转移密切相关。实验证实,把肿瘤细胞加温至42℃/3小时能降低肿瘤细胞内部cAMP浓度,因而明显抑制肿瘤细胞I型基质金属蛋白酶的基因表达和蛋白质合成,进一步抑制明胶酶原A的激活。同时,体外肿瘤细胞的侵袭性实验表明,42℃/3小时的热效应能明显抑制肿瘤细胞的侵袭活动。从而抑制肿瘤的转移倾向。新生血管的形成是肿瘤转移的关键环节,通过新生血管可将肿瘤细胞转移到其它部位,并可使肿瘤组织获得新的营养和氧气而不断生长。新生血管的生成受正负调节因子的共同调控,VEGF、bFGF、IL-8等为促进因子,其中VEGF被认为是作用最强、特异性最高的促进因子,实验证明,42℃/4小时能抑制癌细胞VEGF基因的表达和VEGF的合成。对肿瘤患者进行42℃×60分钟×4次(1次/周)全身热疗,病人血清VEGF浓度明显下降,并基本接近正常水平。

四、IPCH操作系统和常用药物介绍

从上述研究结果可以看到,IPCH是一项仅有十多年发展过程的新技术,是针对胃癌腹膜转移和复发灶具有多重疗效的技术。也正由于IPCH是相对较新的治疗技术,目前仍处在不断改进和摸索当中,常用的操作技术和方法较多,但基本步骤大致相同,下面就此作一简介。

IPCH主要在胃肠道癌瘤切除术毕后即刻开始,且仍需在全麻状态下进行。首先,给病人头枕冰袋,背垫冷水袋,使体温降至31.0℃-32.0℃,其目的在于避免因腹腔内升温对大脑神经中枢的不利影响。然后分别在左、右膈下腔隙内(输入端)和盆腔Douglas窝(输出端)置无菌硅胶管(内径0.8cm、外径1.0cm)3~5根,连接于一可调温灌流驱动装置,使灌流驱动装置、管道及腹腔组成一个循环系统。操作时需注意:(1)控制腹腔内输入、输出端灌流液温度分别在44.0℃~49.0℃和41.0℃~43.O℃之间,使腹腔内液体的温度恒定在(43.0±1.0)℃,以确保疗效和安全性达到最佳状态。(2)通常IPCH的治疗时间维持在1~2小时,故选用的化疗药物应不依赖于细胞增殖周期,而以具有直接细胞毒作用的药物为宜,例如MMC、CDDP或依托泊苷(etoposide)等。图1显示的即是腹腔灌注化疗设备的基本工作流程。

图1   腹腔灌注化疗设备工作流程示意图

容量选择:含有高浓度的抗癌药液在腹腔均匀分布,使整个腹膜腔和腹腔脏器表面与之相接触是腹腔内化疗的根本基础。为了使灌流液体与腹膜面有足够的接触面积,以充分发挥IPCH的表面效应(surface reaction)。为此,临床上常采用腹腔扩容器(peritoneal  cavityexpander,PCE),并采用开放式灌流,腹腔内灌注的液体增至lOL以上,从而大大增加腹膜面与液体的接触面积,避免腹腔内存在IPCH灌注的"死腔"。根据腹腔液流体动力学研究表明,只有注入大容量液体达到腹腔膨胀时才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体力学发现,至少需灌注2000ml液体才能克服腹腔内液体的自由流动阻力,确保液体在腹腔内均匀分布。所以,开放腹腔灌注具有灌注量大、均一性好的优点,但同时也存在易污染、医护人员直接接触化疗药物,且必须在术后进行等缺点。而封闭腹腔灌注可以克服上述缺点,并可重复进行,但灌注量有限制,均一性差。为解决这些问题,在封闭腹腔内进行正压灌注正在尝试中,希望可以在封闭腹腔内灌注较大量的液体,并是灌注液在腹腔内均匀分布。

药物选择:腹腔内化疗液主要由抗癌药和溶剂组成。等渗溶液应用较普遍,常为生理盐水或林格氏液或1.5%Inpersol溶液。高渗溶液具有强化药物分布的作用,目前正在尝试中。抗癌药以腹腔内药代动力学为指导,主要依据以下几点选择:(1)药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞。(2)药物必须有低的腹腔通透性。(3)药物必须很快从血浆中清除。(4)药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。根据上述原则,胃癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物是顺铂(CDDP)、丝裂霉素(MMC)等。多种化疗药物正进行Ι、II期研究,如卡铂,奥铂,吉西它滨CPT-11等。目前有人根据腹腔清除大分子物质比小分子慢的特点,腹腔内化疗中应用一些大分子的生物制剂如干扰素、白介素-2、单克隆抗体等,以增强抗癌的治疗效果。

在实施IPCH治疗过程中,应该密切观察腹腔内温热状态下对病人重要器官的影响,保证治疗的安全性。术中监护的重点是:(1)回心血流的温度,可采用经肺动脉内置导管的直接测温法或在食管下端插入温度计的间接测温法,回心血流的温度不得高于41℃,以策安全。(2)心功能指标,包括血压、心率、心功能指数(cardiacindex,CI)等。(3)动脉血氧分压等。

五、IPCH的适应征

对胃癌患者来说,无肝、肺、脑、骨酪等远处转移,不伴有心、肺、肝、肾等重要脏器严重器质性疾病,且其原发性癌灶已获根治或姑息性切除,具有下列情况之一者,均适于进行IPCH治疗:(1)腹腔内游离癌细胞(free cancer cells, FCC)检测阳性。(2)癌瘤浸润至浆膜或浆膜外,或伴有腹膜种植转移者。(3)术后腹膜散在性复发或伴有少-中量癌性腹水,可施行较彻底的减瘤手术(cytoreductive surgery)的患者,即术中尽可能地切除肉眼所见的转移灶,尤其是种植于腹膜面的癌性结节。相关的文献报到指出,热灌注化疗仅对3~5mm的肿瘤结节具有疗效。所以,尽量减少腹腔内肿瘤负荷,再施行IPCH疗法,才能获得较好疗效。

为使患者的选择具有量化的标准,国外的研究者为腹腔内原发或转移的肿瘤制定了多种评分系统,介绍几个比较常用的评分系统。法国医生Francois N Gilly通过对9个治疗中心的370例病人进行回顾性研究,于1994年提出的腹膜转移癌分级方法是目前应用较多的分级方法之一,具体的评分标准如表1。1、2级的腹膜转移癌患者在进行较彻底的根治术或减瘤术后,再进行腹腔热灌注化疗,其疗效和中位生存期均明显高于进行了同样治疗的3、4级患者。Gilly分级方法的一个不足点是没有通过分级来表示出转移结节可切除性的大小。

表1 腹膜转移癌Gilly分级

分级

转移范围

Stage 0

无肉眼腹膜转移

Stage 1

转移结节直径小于5mm,局限于腹膜一处

Stage 2

转移结节直径小于5mm,腹腔广泛播散

Stage 3

局限的或播散的转移结节直径在5-20mm之间

Stage 4

局限的或播散的转移结节直径大于20mm

    另一应用较普遍的分级方法是由Jacquet和Sugarbaker创制的PCI分级法(peritoneal cancer index, PCI)。具体方法如图2所示,将腹腔和盆腔分为0-8,共9个区域;空肠近段和远段分别为9、10区域,回肠近段和远段分别为11、12区域,总计是13个区域。对13个区域内的肿瘤结节分别进行评分:无结节为0分;结节直径不超过5mm为1分;结节直径大于5mm而小于5cm为2分;结节直径大于或等于5cm为3分。将13个区域的分数相加,小于16分的患

图2 PCI评分区域

者进行较彻底的根治术或减瘤术后,再进行腹腔热灌注化疗,其疗效明显好于评分大于或等于16分的患者。

六、IPCH的并发症和不良反应

应用IPCH后的并发症及不良反应一直是人们关注的重点,对其深入地研究和观察关乎IPCH的进一步发展。文献中迄今尚未见到应用IPCH后因并发症而导致病人死亡的报道。我们可以通过以下三方面来分别阐述。

1  非手术IPCH的并发症及不良反应

由于患者并未进行手术治疗,因此这一类病人的并发症及不良反应还是以急慢性腹痛和消化系统反应为主。祁超等报道晚期腹盆腔恶性肿瘤患者IPCH后发生急性腹痛31.5%,慢性腹痛30.3%,短暂肠麻痹1例,但开腹后未见异常,GPT异常5%,休克1.3%(1/76),腹壁硬块1例。龚黎燕 等报道进展期胃肠癌IPCH(外加温法)+化疗组的并发症及不良反应主要是消化系统反应,较单纯化疗组多见,III~IV恶心、呕吐发生率达36.0%,较单纯化疗组15.3%有显著性差异(P<0.05)。

2   术中IPCH的并发症及不良反应

Shime等报道,IPCH术中30min和60min时病人的心率分别为(100±21)/min和(102±15)/min,较术前(81±13)/min有明显增快,血压由术前(94±17)mmHg降至术中的(76±11)mmHg,均有显著性差异。腹腔内热灌注化疗使内脏血管扩张,加之灌注期间腹内压上升,下腔静脉回流减少,回心血量减少,心脏前负荷降低,心率加快以调节心搏出量增加。另外IPCH时大量出汗,如果伴有血容量不足,心率很快超过120次/分,患者难以接受。因此在治疗前应注意监测生命体征变化,特别是中心静脉压(CVP),及时纠正血容量不足。IPCH时循环变化量虽然较大,但由于心脏的能量消耗并未发生明显的变化,因此并不会导致术中急性心脏功能衰竭。Gilly等在动物实验中发现,经IPCH治疗后3天内吻合口周围组织受温热作用而水肿、绒毛破坏、部分隐窝消失,且由于化疗药物对DNA合成的抑制作用,使胶原纤维合成减少,吻合口张力有所下降;而治疗1周后,肠壁水肿消退、吻合口肌层增厚、呈现明显纤维化,导致吻合口张力明显增强,因而认为IPCH术后并不会增加吻合口瘘的发生率。因此,以43C为基础的IPCH术对胃肠道吻合口是安全的。事实上,临床应用IPCH后,也具有类似的结果,Koga S报道胃癌术后IPCH患者中28.8%出现并发症,而单纯手术组为20.3%,吻合口瘘两组无差别,出血及腹腔内感染有所增加,其他并发症有:中、重度腹痛24%,腹腔引流时间延长7%,短暂的白细胞减少2.4%。 Fijimoto,Yonemura等分别报道30例和29例胃癌作IPCH治疗后,各组均仅有1例发生小吻合口瘘,经非手术治疗后愈合。Yonemura等报道胃肠道癌术后IPCH肾功能障碍发生率1.2%,可能是由于IPCH导致腹膜通透性增大,腹膜渗出增多和循环血量不足而致肾前性肾衰,为预防发生,IPCH术后应保证足量的循环血容量。文献报道胃癌IPCH后粘连性肠梗阻发生率为3.1%~5.1%,主要发生于60岁以上或手术范围较广泛(如D4胃癌根治术)的病例中,因而其发生的原因主要与广泛解剖等手术因素有关,而温热效应和化疗药物的影响是有限的。术后血浆蛋白与血小板可降低,但一般无需特殊处理,2~3周后基本恢复至正常水平。IPCH对肝功能的影响是轻微的、可逆的。

3   术后IPCH的并发症及不良反应

尹春柱 等报道,对62例胃肠癌术后患者行IPCH组和非IPCH组的观察,吻合口瘘、腹腔感染、粘连性肠梗阻等的发生率,两组间无显著差异(P>0.05),但IPCH组34.2%的患者术后10天内有轻、中度的腹痛,28%的病人有轻、中度的低蛋白血症,经对症支持治疗后均缓解。腹痛考虑与反复、多次热灌注化疗使腹膜及肠壁充血、水肿及化学性腹膜炎所致,低蛋白血症可能与多次热灌注时丢失含蛋白的大量渗出物有关。

七、IPCH的临床疗效

自IPCH应用于临床以来,无论在预防胃肠道癌瘤术后复发或治疗腹膜己有转移的晚期病人均取得了较明显的疗效,获得了一致的评价。

1  非手术IPCH的疗效

(1)人工腹水法:该方法操作简单,并发症少,易开展,但腹腔内温度不均匀,加上腹腔面积大,散热快,很难维持有效温度,临床上虽有报道,但疗效值得进一步探讨。

(2)人工腹水外加温法:该方法创伤小,腹腔内温度相对均匀,且能维持有效温度。龚黎燕 等对51例进展期胃肠癌患者分IPCH(外加温法)+化疗组和单纯化疗组进行对比观察,结果IPCH+化疗组有效率56.0%(CR+PR),单纯化疗组有效率26.9%,两组有显著性差异。

2   术中IPCH的临床疗效

术中IPCH自80年代应用于临床以来,取得了良好的疗效,临床报道较多。Kainara等对82例侵及浆膜的胃癌病人随机分为两组,根治术后进行对照观察,IPCH组术后5年生存率为71.5%,对照组为59.7%;IPCH组术后腹膜转移率45%,低于对照组57%。可见IPCH有提高侵及浆膜的胃癌术后患者的生存率,降低复发率的作用。多数学者认为IPCH对尚未发生腹膜转移的进展期胃肠癌,尤其是侵犯浆膜层的病例,或伴有少量微小腹膜转移(直径<5mm)的病例,效果肯定,但对晚期病例包括腹腔广泛转移的患者,是否有效存在不同的看法。Konno等报道对41例进展期胃癌伴腹膜转移或癌性腹水的病人施行减瘤术后进行IPCH,几乎所有病人的癌性腹水迅速消失,反复检测腹腔游离癌细胞为阴性。术后一年生存率IPCH组为68%,对照组为30%;三年生存率分别为30%和0%。但也有些资料显示IPCH并不能阻止胃癌术后腹膜种植转移。上述不同的结果考虑是由于适应症,化疗方案的选择,IPCH时有效温度及持续时间不同等多种因素所致。

4   术后早期IPCH的疗效

    术后早期IPCH是近年来开展起来的一种新的治疗方法,由于引流管不畅等原因术后早期反复大流量(>500ml)持续循环热灌注化疗的报道较少。该方法腹腔内温度相对均匀,术后早期可多次进行。

对于腹腔热灌注化疗传统的认识,主要是治疗癌性腹水及微小病灶,化疗药物的疗效与其对肿瘤组织的渗透性有关。一般来讲,肿瘤越小越易被渗透,直径<5mm的肿瘤,使用腹腔化疗会有最大益处。腹腔温热化疗是选择性杀灭游离癌组织及微小癌灶的有力武器,被部分吸收的药物通过门静脉系统进入肝和全身组织,故对胃癌伴肝转移者尤为合适,而且由于“腹膜屏障”的存在,使腹腔内清除率远低于静脉给药后机体清除率。同时抗癌药物经门静脉入肝,对转移至肝脏者可提供高浓度的抗癌药物,可消灭腹腔内微小癌灶以及脱落的癌细胞,对预防转移的效果也较满意。总之,对业已出现腹膜复发或转移并伴有癌性腹水的晚期胃肠癌病人,单纯手术或静脉内化疗已难奏效,但经IPCH治疗后,往往可获得较为满意的效果。临床研究结果还表明,在温热与抗癌药物的协同作用下,腹腔内游离癌细胞可即刻发生核固缩或核溶解,且已种植于腹膜面甚至腹膜下5mm内亦可出现类似的现象,故对腹膜业已转移或复发的胃肠癌病人应积极施行去肿瘤负荷手术,若能辅以IPCH,仍可望明显改善患者的预后。

八、影响IPCH疗效的因素

除选择的化疗药物、药物浓度、腹腔内持续的温度和作用的时间外,IPCH的疗效还与下列因素有关。

1   IPCH疗法选择的时机 

肿瘤切除后,即使体内肿瘤负荷减至最小程度,为了避免手术创伤对残留癌组织转移增殖的影响,防止手术野瘢痕组织形成或腹腔内粘连等因素降低腹腔内化疗的效果,术中肿瘤切除后即刻进行IPCH是最佳时机。通常我们在术中或术后早期即开始治疗。

2   持续大容量腹腔内灌注 

在应用腹腔扩容器(Peritoneal Cavity Expander,PCE)后,能大大增加IPCH的液体灌注量,使灌入腹腔内的液体增至10L以上,从而大大增加腹膜面与液体的接触面积,避免腹腔内存在IPCH灌流的“死腔”,使得化疗药液能均匀地分布于整个腹腔内,与腹膜充分作用,最大程度地杀灭腹腔内游离癌细胞和腹膜表面的微小癌灶。

3   腹膜种植转移的程度 

由于IPCH的有效作用范围仅为腹膜及其腹膜下0.5cm内的结缔组织,故腹膜转移的病理分期是影响IPCH疗效的重要因素。日本胃癌协会按照腹膜转移的分布分为3级,P1:腹膜转移病灶在横结肠以上的腹膜区域;P2:全腹膜腔散布少量可以计数的腹膜转移病灶;P3:全腹膜腔散布难以计数的腹膜转移病灶。Fujimoto等报道29例PI和18例P2的胃癌病人,在施行肿瘤去负荷手术后即予IPCH治疗,Pl病人术后2年,4年,8年的生存率分别为73.0%,55.6%和55.6%;P2病人分别为62.4%,62.4%和20.8%,而另19例P3病人均在治疗后2年内死亡,逐年生存率显著低于前二者。Sugarbaker按照腹膜转移肿瘤病灶的大小分为4级,0级:肉眼未见有腹膜转移病灶;I级:病灶直径<0.5cm;ii级:病灶直径0.5~5cm;iii级:病灶直径>5cm。Sugarbaker和Jacquet还将腹盆区划分为0~8区,将小肠划分为9~12区。同时提出了PCI(腹膜转移指数 Peritoneal Cancer Index)的评分标准,总分为39,Sugarbaker建议在结肠癌转移的病人中,当PCI<20时,可以施行IPCH。国内的一些学者认为,在PCI<12时适宜进行IPCH。

4   肿瘤去负荷手术 

尽可能地切除肿瘤组织,减少腹腔内肿瘤负荷,是提高IPCH疗效的一个重要因素。Yonemura等发现对较晚期胃癌施行积极的肿瘤去负荷手术,再辅以IPCH后疗效有明显差异,若肿瘤组织能被较彻底切除,IPCH术后,平均生存期可达419天,l年、5年生存率分别为61%和17%,反之,平均生存期仅205天,l年、5年生存率分别降低至30%和2%。该作者还报道,即使施行肿瘤去负荷术后,IPCH对直径<1~2mm小结节型腹膜转移灶有较好疗效,而对弥漫型或大结节型则疗效欠佳,故提出对腹膜的转移灶,亦应积极施行包括腹膜次全切除术(subtotalperitonectomy)在内的肿瘤去负荷术,以期提高IPCH的疗效。

九、IPCH的发展方向

古希腊的医圣Hippocrates对于疾病的治疗曾讲过这样一段话:药物治不好的用手术刀,手术刀治不好的用热疗,热疗再治不好的,那就没治了(That which drugs fail to cure,the scalpel can cure. That which the scalpel fails to cure,heat can cure. If the heat cannot cure,it must be determined to be incurable.)。这句话放到今天来看虽然有些绝对和片面,但是表明了这位医圣对于热疗的重视程度。在传统的肿瘤综合治疗方法中,比如手术、放疗、化疗等,他们的指导思想都是杀灭肿瘤细胞,将它们互相结合起来,比如放疗+化疗、手术+化疗,也都是为了增加对肿瘤细胞的杀伤力。但热疗和这些传统的治疗方法存在着一定的区别,它不仅可以杀灭肿瘤细胞,同时可以调动人体自身的免疫能力,而且和放疗或化疗(最好同时进行)协同,有增敏的作用,也就是说,一加一不等于二,而是大于二。胃肠道癌术后的腹膜转移与复发是目前仍未解决的难题之一,它不仅降低了患者的生存时间,而且降低了患者的生活质量。IPCH是以热疗与化疗的协同作用为基础的一种新的综合治疗手段,疗效好,并发症及不良反应少,受到了各国学者的重视。但IPCH开展的时间短,很多基础临床方面的工作还需要进一步的研究和完善。

1    与腹腔镜的联合应用

目前对于腹膜转移尚缺乏有效的早期诊断方法,特别是对于未经开腹根治手术和不伴有临床症状的病人,往往无法准确及时地通过内镜、消化道造影、CT、B超等常规检查来得到早期诊断。在此种情况之下,我们就需要更准确、更直观的检测手段----腹腔镜检查出现在了临床医生的视线中。Fujimura等报道8例胃癌病人,术前各项检查均未能提示远处转移。经腹腔镜检查,5例有腹膜播散,2例经腹腔冲洗作细胞学检测证实,另2例活检证实。所有病人接受剖腹探查,腹腔镜的判断均得到证实。腹腔镜检查虽增加了一定的医疗费用,但有助于减少不必要的手术,减少住院日数,降低并发症,同时可以放置引流管为IPCH做好准备。尽管腹腔镜用于胃肠道癌瘤的诊断与治疗时日尚短,费用昂贵,但它与IPCH的联合应用已显示出了广阔的前景。

2   更有效的化疗药物及更合理的联合化疗方案

近几年随着一系列新化疗药物(比如三代铂类)的开发成功和新化疗方案的提出,全身静脉化疗在恶性肿瘤治疗中的地位日益提高。能否将这些新药物和新方案用于IPCH,需要今后深入的基础与临床研究。

3   进一步明确IPCH中最佳温度、时间,解决IPCH中不均衡的温度及药物分布运用科学手段,在临床实践中摸索到IPCH杀灭肿瘤细胞的最佳温度,灌注的最佳时间,尽量使化疗药物均匀分布到腹腔各处。

4   多中心、大样本、标准化的临床研究

    通过地区乃至全国数家科研单位及医院的强强联合,运用循征医学,制定标准化的临床研究方案,扩大研究的样本量,客观评价IPCH的疗效,并与其他不同治疗方法比较。

    近几年来,IPCH在国内外临床实践中已取得了可喜的疗效。随着基础与临床研究的深入进行,IPCH可能更有效的控制胃肠道癌术后腹膜转移及复发,提高肿瘤患者的生存质量,延长患者的生存期。

真诚赞赏,手留余香
宗祥龙
宗祥龙 副主任医师
北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心
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