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曾普华 三甲
曾普华 主任医师
湖南省中医药研究院附属医院 肿瘤科

中医药防治原发性肝癌的规律探讨

中医药防治原发性肝癌的规律探讨

曾普华

(国家中医药管理局国家重点学科,湖南省中医药研究院附属医院/湖南中医药大学附属中西结合医院肿瘤科,湖南长沙410006)

 

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver, PLC)(以下简称“肝癌”) 系指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的癌,为我国常见恶性肿瘤之一。我国原发性肝癌90%以上为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),肝内胆管癌、肝细胞及胆管混合癌约各占不到5%。祖国医学很早就有类似肝癌的记载。肝癌一般可归属于“肝积、肥气、癥瘕、积聚、鼓胀、癖黄、黄疸”等病症范畴。湖南省中医药研究院附属医院肿瘤科曾普华

原发性肝癌是严重危害人类生命健康的重大疾病,其发病率及死亡率有逐步升高的趋势。据世界卫生组织2005年全球肿瘤统计分析表明,目前每年新患肝癌人数为626000,死亡598000人,新患肿瘤病人中55%发生在中国,我国的肝癌诊治形势仍十分严峻。

目前仍以早期手术治疗为首选方法,经肝动脉插管化疗栓塞、无水酒精注射治疗、液氮冷冻治疗、激光治疗、热疗、放射治疗、生物治疗等方法亦有一定疗效。然而肝癌恶性程度高,发展变化快,大多数患者就诊时已发展到中晚期,此时多数病人的肝功能和体质状况较差,难以耐受上述治疗。因此,以中医药为主的综合治疗,对控制患者病情发展、改善生活质量和延长生存期显得尤为重要。为了全面了解中医药防治肝癌的现状,探索其中的应用规律,笔者对建国以来中医药治疗肝癌的主要临床研究文献和基础研究文献进行了调研,内容包括病因病机、中医证候、治则、方药、疗效评价研究和基础研究等。现将其分析报告于下。

 

1 基本方法

采用文献信息中心检索、因特网检索(通过www.cnki.com.cn搜索)以及手工检索

三者相结合的方法。

1.1文献纳入和排除标准

1)纳入标准

(1)    必须是专论原发性肝癌者;

(2)    临床研究者要求样本数达到30例以上;

(3)    有关原发性肝癌的中医药实验研究。

2)排除标准

(1)    转移性肝癌;

(2)    个案报道;

(3)    单方验方或某一治法介绍而无临床总结内容者。

1.2调研方法及基本内容

设计出“原发性肝癌中医药文献调研表”,依表逐项记录。共筛选出临床文献253份,记载有肝癌患者总例数14566例,男女比约5:1,平均年龄49.3岁。其中论述病因病机者45份,记载证候者129份(其中有明确辨证分型和每型例数记载的文献20份,总计病例数1019例,分布于14个省市自治区),论述治则者245份(其中部分从证型、方药中归纳出治则),共收集方234个,共用药280余味。

共收集有关中医药预防与治疗肝癌的实验研究30份(其中包括最近且较全面的综述8份);疗效评价研究3份。

1.3统计方法

主要采用频数、排序等统计方法。

临床研究

1 .病因病机研究

1.1共收集论述病因病机的文献45份,将其主要病因进行频数分析如表1,结果表明:瘀、脾胃虚弱、热毒、湿热、肝肾不足、郁等致病因素最常被论述。

表1肝癌之致病因素论述次数及频率(次,%)

病因

脾胃虚弱

热毒

湿热

肝肾不足

气滞

饮食

情志

劳倦

频次

31

30

23

22

22

21

9

9

2

1

1

频率

68.9

66.7

51.1

48.9

48.9

46.7

20.0

20.0

4.4

2.2

2.2

1.2肝癌的病机相当复杂,医家众说不一

潘氏[2]认为:“瘀、毒、虚”是肝癌的基本病机。上腹肿块、肝区疼痛是“瘀”的客观表现;肝癌发展快,病情变化凶;乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素以及饮水污染是肝癌的主要病因因素,这些都属于中医“毒”的范畴;肝癌病人常见纳差、腹胀、神疲、乏力、恶心、呕吐、腹泻、消瘦等为脾虚之症;而且瘀、毒、虚三者始终并存,互为因果,恶性循环,贯穿于肝癌整个病程。周氏[3]认为“癌乃毒,瘀,坚积。”此处毒包括热毒、湿毒、瘀毒、寒毒等;瘀有肝郁气滞而为瘀,邪热壅滞而为瘀,湿热蕴结而为瘀,气滞血涩而为瘀之别;坚则由气、血、痰、火、湿、食、邪毒壅滞诸因所致。以腹胀为主者多湿毒,以黄疸为主者多热毒,以肝区疼痛为主者多为瘀毒。吴氏[4]认为肝癌病因以热毒湿邪最多,先期造成肝气阻滞,脾虚湿困;中后期耗伤阴精,形成肝肾阴虚;又因放化疗常易损伤阴液,故易常见热毒阴伤。            

2 证候研究

2.1常见证候频次分析如表2,结果表明气滞血瘀证出现频次最高,其次有湿热聚毒证、脾虚湿困证、肝气郁结证和肝肾阴虚证,再次有热毒内蕴证和气阴两虚证,痰湿凝聚证、阳虚证出现频次较少。 

表2   肝癌的常见证型记载次数及频率(次,%)

证型

气滞血瘀

湿热聚毒

脾虚湿困

肝气郁结

肝肾阴虚

热毒内蕴

气阴两虚

痰湿凝聚

阳虚证

次数

102

88

82

70

68

27

21

6

3

频率

79.07

68.22

63.57

54.26

52.71

20.93

16.28

4.65

2.33

2.2常见证候人群分布特征统计分析:对有证候例数记载的1019例患者统计分析如表3,结果显示:居于前五位的证型依次为:气滞血瘀证、湿热聚毒证、脾虚湿困证、肝气郁结证和肝肾阴虚证等五个证型,与证型频次分析结果相一致;另脾虚证实际例数居首位,再依次有肝郁脾虚证、气滞脾虚证、肝瘀脾虚证及气阴两虚证、阴虚内热证等。

表3   1019例原发性肝癌患者的证型及其构成比(例,%)

脾虚证

气滞血瘀

湿热聚毒

脾虚湿困

肝气郁结

肝肾阴虚

肝郁脾虚

气滞脾虚

肝瘀脾虚

气阴两虚

阴虚内热

其它证型

319

237

192

141

125

86

66

50

24

23

20

50

31.3

23.3

18.8

13.8

12.3

8.4

6.5

4.9

2.4

2.3

2.0

5.4

3 治则研究

共收集有辨证论治的文献245份,对其治则频次分析如表4,结果表明:活血化瘀、清热解毒、益气健脾、疏肝解郁、软坚散结、理气、补益肝肾均在80频次以上;其次为益气养阴和消食;再次为清热利湿、利水、化痰、清热燥湿、清热泻火等。

表5   肝癌常用治则的记载次数及频率(次,%)

活血化瘀

清热解毒

益气健脾

疏肝解郁

软坚散结

理气

补益肝肾

益气养阴

消食

清热利湿   

利水

化痰

清热燥湿

清热泻火

179

176

166

127

124

96

80

45

41

20

12

8

6

6

73.1

71.8

67.8

51.8

50.6

39.2

32.7

18.4

16.7

8.2

4.9

3.3

2.5

2.5

4 肝癌常用方药的应用规律

总共收集234个方,共用药280余味,其中用药频次在50次以上者25味,归纳如表5和表6,结果表明:常用方药主要在四君子汤、茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤、四逆散等方基础上化裁,加白花蛇舌草、半枝莲、金银花等以清热解毒,加蛰虫、鳖甲等以软坚,加丹参、莪术、郁金、当归、赤芍、延胡索、三七等以化瘀。

表5   治疗肝癌最常用药使用次数及频率(次,%)

茯苓

白术

黄芪

茵陈

蛇舌草

半枝莲

土鳖虫

金银花

党参

鳖甲

柴胡

龙胆草

121

120

92

88

86

86

86

86

84

84

81

79

51.7

51.3

39.3

37.6

36.8

36.8

36.8

36.8

35.9

35.9

34.6

33.8

 

表6   治疗肝癌最常用药使用次数及频率(次,%)

丹参

白芍

莪术

郁金

当归

栀子

甘草

赤芍

延胡索

薏苡仁

陈皮

大黄

三七

74

73

72

70

67

57

56

54

54

52

52

51

50

31.6

31.2

30.8

29.9

28.6

24.4

23.9

23.1

22.2

22.2

22.2

21.8

21.4

5 疗效评价研究

近来,李佩文[5]、罗健、储大同[6]等提出把生活质量(简称QOL,其现代研究始于1976年Priestman等人,主要包括躯体方面、心理方面、社会人际关系(包括职业)和精神方面的健康和满意;广而言之,QOL就是人对其身心健康与生活环境总的满意程度)作为中医药治疗恶性肿瘤的评价指标之一并归纳出QOL研究在肿瘤临床研究中有三大作用:1)评价癌症患者及其疼痛的治疗效果,进行疗法的选择;2)有利于抗癌药物、镇痛剂、止吐药物等筛选及评价;3)有助于了解癌症患者治疗后的远期生存状态。

6讨论

6.1肝癌一般归属于中医学之“肝积、徵瘕、积聚、鼓胀”等病证的范畴。其中医病因病机相当复杂,病因有脏腑气血亏虚、脾胃虚弱,或饮食失调,损伤脾胃,或情志久郁,或劳倦内伤,或六淫邪毒入侵,导致热毒内蕴、气滞血瘀,甚而肝肾受损;同时毒、瘀等病理产物又形成致病因素,并相互作用,互为因果,导致机体正气进一步的衰弱,毒瘀互结而成肝癌。

6.2肝癌的中医辨证分型尚无统一标准。但经证型频次分析及1019例肝癌患者证型人群分布特征分析,可知其常见证候为气滞血瘀证、湿热聚毒证、脾虚湿困证、肝气郁结证和肝肾阴虚证等五大证候,此结果与2001年马氏[7]等报道的证型统计结果基本相同;另外,脾虚证常兼并在各类证候之中,属常见兼并证。

6.3肝癌的治则亦无定论,有活血化瘀为主者,或清热解毒为主者,或健脾理气为主者等。但经统计可知,以健脾理气、化瘀软坚、清热解毒三法结合作为肝癌的基本治则较为合理。理由有三:(1)潘氏[8]等在1979~1984年以“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法”治疗中晚期肝癌患者60例,与化疗、放疗治疗的52例(均为Ⅱ期单纯型)作对照观察,结果治后1年生存率中药组明显优于放、化疗组(p<0.05);从临床研究的角度证实了该治则的有效性。(2)潘氏[9]等又将61例(Ⅱ期44例,Ⅲ期17例)肝癌患者随机分为3组,采用不同治法对照研究,即健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法组(肝1号组);健脾理气、清热解毒法组(肝2号组);化瘀软坚、清热解毒法组(肝3号组);观察三者治后0.5年和1年生存率,结果示:肝1、2、3号组0.5年生存率分别为65.7%、26.0%、46.2%;1年生存率分别为32.8%、8.7%、15.4%;表明了肝1号组疗效较优,并从临床研究角度证实了该治则的合理性。(3)潘氏[10]等又对4种法则进行了实验研究,即健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法(A法),健脾理气法(B法),化瘀软坚法(C法),清热解毒法(D法);观察4种法则对小鼠肝癌实体瘤的抑瘤率和生命延长率,结果示:4法抑瘤率分别为48.4%、6.9%、34.6%、16.0%;生命延长率分别为69.5%、20.0%、44.2%、50.5%;从实验研究角度证实了该治则机理的合理性。

由此可知,肝癌的基本治则以 “健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”较为合理,同时注重补益肝肾。

6.4文献记载众医家对肝癌的用药达280味之多,但经统计,常用药仍能反映出基本规律,该规律与1995年陈氏[11]以及2002年陈氏[12]等报道的结果基本相同。即上述25味药体现了健脾理气、化瘀软坚、清热解毒等治疗肝癌的基本治则。其中,茯苓、白术、黄芪等益气健脾药频次居前列,说明众医家注重调理脾胃,正合仲景在《金匮要略》中所云:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”之意。

6.5 目前,中医药治疗原发性肝癌主要运用西医之疗效评价标准,尚无体现中医药治疗特色的疗效评价标准。结合中医药治疗的特点,我们主张将生存期结合生活质量作为中医疗效评价的首要指标,以便更能体现中医药治疗对控制患者病情发展、改善生活质量和延长生存期的作用。

基础研究

1        预防研究

上世纪80年代中期,世界卫生组织(WHO)曾提出三个著名的三分之一:即三分之一

的肿瘤可以预防;三分之一的肿瘤可因早治而愈;三分之一肿瘤可通过治疗延长生命,改善生存质量。近来,美国国家癌症研究所[13]提出:把“少发易治”作为新世纪肿瘤防治的长期目标,即通过进一步努力使肿瘤由常见病变为少见病,由难于治疗变为易于治愈;强调预防和早诊早治。在我国,朱源荣等[14]学者提出:Ⅰ级预防即病因学预防是降低肝癌发病率的根本途径,我国Ⅰ级预防以“防治肝炎、管粮防霉、适量补硒、改良饮水”为中心内容;Ⅱ级预防在于“早”,即“早发现、早诊断、早治疗”;Ⅲ级预防原则是“早期、积极、综合、特异”;战略的重点要放在高发区、易感人群(即高危人群、幼年人群和肝癌患者)、Ⅰ级预防,并在坚持这个前提下,将现阶段工作重点放在Ⅱ级预防。回顾我国半个多世纪肝癌的研究历史,从流行病学、病因及肝炎防治、早期发现、早期诊治、手术切除和非手术局部治疗、综合治疗以及抗复发和转移等研究领域都有了长足的进步,特别在亚临床肝癌的研究(如小肝癌的研究)已居于国际领先地位,在其他基础研究领域亦与世界先进水平的差距进一步缩短。

祖国医学历来强调“不治已病治未病”的思想,亦将把“少发易治”作为新世纪防治肝癌的长期目标,把中医药治疗贯穿于整个肝癌的三级预防中,如中医药治疗已成为肝癌的主要治疗手段之一,中医药对肝癌的预防及抗复发和转移治疗有着巨大潜力。目前,这方面研究方兴未艾,主要有以下几方面:     

(1)有Ⅰ级预防作用的中药:如明显抗HBeAg作用的黄芪、贯众、荔枝核与大黄,具有抗肝纤维化作用的汉防己甲素、桃仁提取物、冬虫夏草、丹参、栀子、茯苓、赤芍等,白术配伍茯苓或甘草有较强的反突变和反启动作用,还有牡蛎、穿山甲、生南星、绿萼梅等亦具有反突变作用[15],沙棘籽油、人参皂甙、肝复方、清开灵注射液等对四氯化碳实验性肝损伤的保护作用。

(2)有Ⅱ级预防作用的中药:如肝复方、复方木鸡冲剂[16](由木鸡、菟丝子、野生云芝、广豆根、核桃树皮等组成)等具有明显的抗肿瘤活性,增强机体细胞免疫功能等作用。

(3)抗复发和转移的中药:如白术能抑制Lewis瘤肺转移,存在选择性杀伤负责转移细胞亚群的可能[15];丹参处理的7721细胞间黏附分子(ICAM-1)表达明显低于对照组,丹参可抑制7721细胞的侵袭能力,促进已黏附细胞的脱落,可抑制7721与7721细胞、淋巴细胞、内皮细胞的黏附,并对早期和晚期裸鼠人肝癌切除后的肝内和远处转移复发有防治作用。[17]

综上述,中医药对肝癌的预防及抗复发和转移作用研究正在全方面开展,借助于现代科学技术,特别是分子生物学技术,从复方、单味药到单体的作用机理研究将进一步深入开展。

2  治疗机理研究

(1)    对肝癌细胞增殖的杀伤与抑制作用

肿瘤细胞无限制地增殖是造成机体损伤的主要原因,因此,通过对癌细胞的直接杀伤和对癌细胞生长的抑制可达到治疗目的。马氏[18]等通过不同浓度的土槿乙酶苷对培养人体肝癌细胞株SMMC-7721的作用,发现土槿乙酶苷对肝细胞的生长具有不同的抑制作用,表明该药有明显的抗肝癌活性。通过香菇多糖LEN制剂[19]对腹水型肝癌H22和肉瘤S180两种细胞系瘤株抑制作用的实验观察,表明其有明显的抗肿瘤作用。有人[2021]观察甘草甜素(GL)、绞As2O3股蓝甙(GP)对二乙基亚硝胺(DEN)致大鼠肝癌前病变模型的抑癌作用,结果发现GL、CP均能对DEN致癌的发生有抑制作用,且GL的抑制作用有量效关系。绿茶[2223]对黄曲霉素B1和DEN致大鼠肝癌的作用的抑制及其与咖啡、左旋米唑的比较研究表明,绿能显著抑制黄曲霉素B1和DEN致大鼠肝癌的作用,且抑制强度优于咖啡与左旋米唑。大多数资料[24]显示松果体具有明显的抗肿瘤作用,如用人的松果体提取物可抑制动物移植癌的生长,对Ehrlich腹水癌也有抑制作用。对小鼠实体型及腹水型肝癌移植瘤,静注砒霜提取物(As2O3)的研究,结果显示As2O3对肝癌荷鼠有显著的抑瘤和延长生命的作用。[25]

另外,复方制剂也有类似报告。如选择S180、肝癌H22等瘤株做动物移植性肿瘤模型,用中药复方制剂“AC899”(含元名异、自然铜、青黛等)作体内抑瘤实验,结果表明该复方对实体瘤H22具有明显的抑制作用[26]。癌灵1细胞号注射剂[27](含砒石、轻粉等)对人肝癌细胞杀伤作用的观察实验表明其对人肝癌细胞有直接杀伤作用。

(2)    对肝癌细胞、肝细胞等组织形态学的影响

许多中药及其复方能改变肿瘤细胞、病理状态下肝细胞的组织形态,从而为中药抗癌

作用从微观方面提供了有力的证据。于莉莉[28]等观察了平肺方(鱼腥草、川贝母、白花蛇舌草、瓜蒌等)对肝癌细胞的病理形态影响,发现对照组癌细胞有明显变形,大小不一致,核内染色质增粗,可见较多瘤巨细胞及病理性核分裂像;给药组可见癌细胞呈退行性变化或呈死细胞趋向,瘤巨细胞及核分裂像均少,生长活性降低,癌组织间质及周边有较多淋巴细胞呈带状浸润,说明该方对肝癌细胞的杀伤作用大。

夏健新[29]等观察了乙肝宁(斑蝥、紫草等)对大鼠肝细胞癌变过程第10周和20周时

肝细胞在透射电镜下的组织形态变化,结果表明乙肝宁有明显的抑制DEN所诱发的肝细胞癌变的作用。

 将由茜草科植物中初提取的抗癌物质CM36作用于小鼠肝癌(HAC)后,电镜发现

癌细胞死亡、崩解,坏死癌细胞内充满脂肪颗粒,还可见大面积明显退变的癌细胞,其胞质与异染色质浓缩、线粒体嵴断裂、细胞器不完整,经体内实验证明抑制率优于某些化疗物,如ADM、5-FU、VP-16等。[30]

中药消结灵(白鲜皮、白附子等)在超微结构上可破坏癌细胞系统,使其裂解、崩溃,诱导癌细胞产生大量溶酶体致使其溶解、变性、坏死,对小鼠移植实体型肝癌抑制率达

48%~70%。[31]

(3)    对机体免疫功能的影响

肿瘤机体的免疫状况低下,在免疫网络的各环节上均存在不同程度的缺陷与失调,其中以细胞免疫低下为主,因而,提高机体免疫功能,可激发其抗肿瘤免疫效应,从而阻止肿瘤的生长、播散和复发。

郭峰[32]等通过对实验性肝癌腹水免疫细胞变化的研究发现,在早期肝癌中,腹腔注射天花粉针1次与2次后腹水中免疫细胞所占比例分别为69.39%、76.5%,比对照组所占比例(2.56%、7.15%)明显提高;同时,治疗组腹水中出现小淋巴、大淋巴、粒细胞包绕癌细胞的“卫星现象”,而对照组则没有这种现象。表明天花粉可使机体对癌细胞的免疫排斥反应增强,发挥抗癌效应。

抗癌扶正口服液(含莪术、天仙子、白花蛇舌草、半枝莲、菟丝子、女贞子、枸杞、党参等)与阿霉素(ADM)伍用可明显提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性,伍用组比单用ADM组吞噬百分率和吞噬指数分别提高42.03%、75%(p<0.01),口服液对ADM引起的免疫抑制性有明显的拮抗作用,可使小鼠血清溶血素含量明显增加,伍用组比单用ADM组提高24.24%(p<0.05);另外,口服液对ADM引起的免疫损伤有保护作用,可提高抗癌活性。[33]

黄芪多糖对小鼠肝癌(Heps)有明显抑制作用,并通过体外实验证明黄芪多糖抗肿瘤效应可能与其具有增强机体免疫功能的作用有关。[34]

(4)    对肝癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成的抑制

通过对癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成的抑制和破坏,达到抑制瘤体生长的目的。

陈葳[35]等研究了绞股蓝甙(GP)对人肝癌SMMC-77细胞株的作用,用菲啶溴红法测定了DNA、RNA含量,发现加GP组癌细胞中DAN、RNA含量明显减少,表明GP具有抑制肝癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成的作用,从而抑制了肝癌的生长。

用放射性核素标记前体参入法研究了复方三生注射液(生附片、生南星、生川乌等六味中药提取物)对小鼠肝癌细胞生物大分子合成的影响,结果显示该注射液能明显抑制癌细胞核酸和蛋白质的合成。[36]

有研究发现[37],喜树碱多相脂质体对肝癌细胞DNA合成的最高抑制率为73.7%,作用后约4小时对癌细胞DNA的抑制率为82.9%,当用本品10mgkg静脉注射后肝癌组织中DNA和蛋白质含量显著下降。

实验表明丹参酮具有抗癌作用,其作用机制可能与抑制肿瘤细胞DAN、RNA合成及抗增殖细胞抗原的表达、DNA多聚酶δ活性有关。[38]

(5)对肝癌细胞增殖周期的影响

癌细胞增殖周期可分为:DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、合成后期(G2期)、分裂期(M期)4个期,当药物作用于其中某一环节使细胞周期阻滞,从而癌细胞增殖受阻即可达到治疗目的。

郭诗玫[39]等将SMMC-7721肝癌细胞株经β-胡萝卜素处理之细胞S期百分率仅为10%,而对照组S期百分率为27%,认为β-胡萝卜素能在体外阻断肝癌细胞的生长周期。

    用喜树碱多脂质体(DL-CS)研究对小鼠肝癌细胞抑制增殖效应,结果发现DL-CS能明显抑制损伤S期细胞,对G0期细胞也有轻度损伤,G2期细胞进入M期也受到一定的抑制,均与对照组有明显差异,表明DL-CS对肝癌细胞增殖周期有较广泛的影响,属于细胞增殖周期非特异性药物,尤对S期细胞作用较显著。[37]

(6)对环核苷酸(cAMP、cGMP)的影响

cAMP 与cGMP是生物细胞膜增殖和分化的重要调控物质,肿瘤细胞失去正常生长的调控功能与细胞中的cAMP和cGMP含量有密切关系。许多类型的癌细胞内cAMP水平低于正常细胞,cGMP则高于正常细胞,因此通过调节二者含量,可达到抑制肿瘤生长,促进癌细胞分化、逆转的目的。

小鼠腹水型肝癌细胞的cAMP和cAMP/cGMP的值明显低于正常小鼠,经斑蝥酸钠治疗后的荷瘤小鼠癌细胞cAMP和cAMP/cGMP的值均明显高于未经治疗的荷瘤小鼠,分别使cAMP含量提高81%,cAMP/cGMP比值上升192.3%;同时测得癌细胞cAMP-磷酸二酯酶(低km)明显下降,表明斑蝥酸钠的抗癌作用可能与降低cAMP-磷酸二酯酶活性,提高癌细胞的cAMP有关。[40]

应用复方龙葵注射液(含龙葵、蛇莓、白英、当归、丹参和郁金等)连续8天作用于小鼠肝癌(H22)腹水型癌细胞,结果发现该药对癌细胞的增殖有明显的抑制作用,同时观察到细胞膜表面上的磷酸二酯酶和Na+-K+-ATP酶的活性明显下降,提示该药具有高效的抗癌作用,其机制可能是在药物连续作用下,通过抑制细胞膜表面的磷酸二酯酶和Na+-K+-ATP酶的活性,细胞内cAMP水平升高,调控细胞的增殖和分化。[41]

(7)对肝癌基因表达的影响

癌基因也称转化基因,是一大类基因族,在生物进化过程中高度稳定,当受到某些致癌因素的作用后,癌基因扩增、被激活而引起癌变,如myc、fox等基因异常表达是肝癌细胞发生发展的重要步骤,所以运用药物使异常表达的癌基因得到逆转、关闭或降低其表达水平,即可达到治疗肿瘤的目的。

目前,中药在此方面也有些报道。如郭诗玫[39]等报道ß-胡罗卜素对肝癌N-ras基因的表达具有明显的抑制作用。

中药复方AC960(莪术、白术、苦参、白花蛇舌草等)具有明显抑制SMMC-7721细胞增殖和促进细胞凋亡的作用,其作用可能与抑制癌基因、增强抑癌基因的表达,阻断细胞增殖周期有关。[42]

(8)诱导肝癌细胞凋亡

细胞凋亡又称细胞程序性死亡,是在某些生理或病理条件下,细胞主动参与自身有一定程序的死亡过程。研究发现,凋亡不仅存在于正常组织,也存在于肿瘤组织,在肿瘤的发生发展及治疗中起重要作用,成为当前引人注目引人注目的研究热点。

日本学者神代正道[43]报道肝硬化患者服用小柴胡汤后,可预防癌变,他认为其机制是:小柴胡汤使癌前期结节内增殖活跃的细胞凋亡;对在临床上没有捕捉到的微小癌变,通过诱导癌细胞凋亡或使癌细胞停滞于静止期,而延迟其向癌的发展。

李杰[44]等发现肝康冲剂对人肝癌细胞BEL-7402凋亡诱导作用:对于肝康冲剂和阿霉素作用的肝癌细胞BEL-7402细胞周期DNA含量的检测表明,肝康冲剂、阿霉素均可阻止人肝癌G0/G1期细胞进入S期,诱导细胞发生凋亡。

(9)对肝癌端粒酶活性的影响

肿瘤细胞能够摆脱衰老的表型变为不死,往往伴随端粒酶的活化或功能的上调。大多数的研究发现,人类肿瘤含有端粒酶的活化,这些肿瘤缺乏调节端粒酶的机制,不能下调端粒酶的活性使细胞停止分裂和退出细胞周期。端粒酶在肿瘤的发生发展中有重要的作用,成为现代肿瘤研究的一个新的热点。

在体内实验[45]中,健脾理气中药组(白术、山楂、党参、枳壳、八月札、茯苓等)可使端粒酶的活性明显低于对照组(p=0.038),体外实验对SMMC-7721细胞的端粒酶活性有抑制作用。说明对肿瘤细胞端粒酶活性的抑制可能是健脾理气中药抗肿瘤作用机制的一部分。

依上述可见,对肝癌治疗的中医药实验研究正由复方、单味药研究深入到单体的研究,由较为简单的有效成分研究逐步深入到细胞水平、分子水平的研究;而且随着肿瘤分子生物学基础理论研究的不断积累,借助基因芯片和蛋白质芯片技术,人们可望找到治疗肝癌的高效低毒的方药;另外,随着纳米生物技术的不断完善,中药剂型的改革,中药治疗肝癌的给药途径亦将有一番革新。

四 问题与结语

1.存在的问题

  尽管中医药治疗原发性肝癌在建国50多年来取得了长足的发展,已经成为了原发性

肝癌的主要治疗手段之一,但仍存在着许多问题,主要有以下几方面:

1)对其病因病机说法不一,由此治疗法则也难统一;

2)对肝癌的证型缺少系统研究,证型客观化研究亦没有大的突破,没有统一的辨证标准和疗效判断标准,因此许多报道失去真实性和可比性;

3)中医药及中西结合对肝癌的治疗方案缺少规范化,医家难以把握分寸,由此客观疗效相差甚远,中医药的整体临床水平亦难以上一个新的台阶;

4)药物选择缺乏依据,选用中药做肝动脉介入治疗时很少考虑到肿瘤细胞的增殖动力学、药代动力学、高效低毒和药物敏感等问题;又如抗癌中药微球的研究尚待进一步深化,如何建立一个兼有缓释、栓塞效果并能用于正式临床的中药靶向给药系统,正是中药介入治疗肝癌领域内一个具有挑战性的问题。

5)目前,严格随机对照、前瞻性临床研究极少,临床报道的可信度亦不高,很难达到循证医学系统性分析的要求,因而从有关肝癌的中医文献调查中难以找到最好的证据,给中医药防治肝癌的临床和科研提供可靠的依据。

6)肝癌的中医基础研究的广度和深度还远远不及,这不利于中医治疗肝癌的临床研究向纵深发展。

随着现代科学技术的发展,肝癌的中医药基础研究将不断深入,临床上必须重视和加强中医药治疗方案的规范化、辨证和疗效评价的标准化研究;中医药作为综合治疗手段之一,亦应在原发性肝癌的预防、治疗及抗复发转移中发挥其巨大作用。

 

参考文献(略)

曾普华
曾普华 主任医师
湖南省中医药研究院附属医院 肿瘤科
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