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学术前沿

心房易损性在房颤发生发展过程中的作用

发表者:钟敬泉 2566人已读

山东大学齐鲁医院 心内科 徐振兴 钟敬泉

摘要:对于房颤时的心房易损性(vulnerability),目前大多数研究者倾向于将其定义为:额外刺激作用于心房时,诱发房颤的难易程度。然而,国内外的各项关于心房易损性在房颤发生发展中作用的研究中,没有对心房易损性概念的统一定义,学者们多倾向于将房颤时的心房易损性(房颤易损性)和房颤的可诱发性相等同。心房不应期离散(dEPR)以及心房内传导延迟(decreased atrial conduction velocity)是被广泛应用的评价房颤时心房易损性大小的指标。而关于“心房易损性”的研究不应仅仅局限在房颤的可诱发性方面,还应有对心房易损性本身指标的评价。值得注意的是:目前对于房颤时心房易损性的研究恰恰也主要集中在对易损性指标的电生理评价方面。房颤的心房易损性是当前房颤电生理研究的一个重要方向。国内外针对个话题进行了大量的研究,主要围绕:常见的心律失常、迷走神经刺激、心房大小和心房张力等生理学指标、离子通道基因多态性、缝隙连接的功能、临床疾病以及年龄这些因素对心房易损性的影响等方面。并且这些研究有一个共同的结论:心房有效不应期的离散以及传导速度减慢容易诱发房颤,是房颤时心房易损性增加的电生理标志。本文通过文献检索的方式,对国内外在房颤的心房易损性方面的研究进行了梳理,已达到为今后科研工作提供线索的目的。山东大学齐鲁医院心血管内科钟敬泉

 

关键词:心房纤颤;心房易损性;有效不应期;传导延迟

 

1、心房易损性(atrial vulnerability)的概念及电生理(Electrophysiology,EP)基础

    在关于心房纤颤(atrial fibrillation,AF)的临床及基础研究中,很多学者应用“心房易损性”来表示诱发房颤的难易程度,然而,对于心房易损性确切概念的理解却各不相同。大多数文献中倾向于这种观念,即房颤时的心房易损性,是额外刺激作用于心房时,诱发房颤的难易程度。学者们多倾向于将房颤时的心房易损性和房颤的可诱发性相等同。DRAGOS COZMA[1]等 在一项关于传导速度和房颤易损性的研究中通过在窦性心律的基础上进行S1S2的程序性电刺激(programmed atrial stimulation,PAS),以是否可以诱发房颤来表示房颤的易损性。

    国内学者们通过对房颤时的心电生理研究对于影响心房易损性的主要因素得出了相似的结论,影响房颤时心房易损性主要因素主要有:心房有效不应期离散(atrial dispersion of refractoriness,dEPR,Disp-A)[2-6]以及心房内传导延迟或心房传导速度减慢(decreased atrial conduction velocity)[1,7,8,9]两个方面。其中以不应期离散增加心房易损性的研究最多。

1.1心房不应期离散(dEPR)

心房不应期离散:是指心房不同部位的心肌ERP之间存在显著差异。在心电生理学中用dERP来衡量,其大小用心脏电生理检查中不同部位的最大ERP减最小ERP来表示。dERP可以由细胞复极不均一引起,心房dERP增大会导致心房肌细胞电生理的不均一性,使具有不同ERP的心房肌细胞(例如,心房或心房与肺静脉之间)能够更容易的随机形成折返或传导阻滞,从而更有利于AF的形成[2][10]。在心脏电生理检查(EP)中,通常要测量至少5个部位的有效不应期,如右心耳(RAA)、右房后外侧壁(LRA)、高位房间隔(IAS)、希氏束区(HBE)、冠状窦(CS)等。计算dEPR时,只需将其中最长的有效不应期减去最短的有效不应期即可。

d E R P = E R P MAX - E R P MIN

    虽然,在关于dEPR对房颤时心房易损性具有重要影响意义方面国内外学者已经普遍达成共识,然而,在房颤的维持是否与dEPR有关方面,国内外的研究存在争议。Sato S[11]等,认为不应期的离散对房颤的维持(maintenance)中具有一定的意义,Misier A[6]等的研究也得出了类似的结论。而Mario Oliveira[3]等的研究却认为dEPR并不是维持房颤维持的决定性因素,因为在房颤发作<60s组和可维持房颤组之间的dEPR没有明显差别。

1.2心房传导延迟或心房传导速度减慢(decreased atrial conduction velocity)

    在电生理检查中,经常需要测量右心房和左心房内的传导速度,以及心房之间的传导时间。将电极导管的近端(1电极)置于右房界脊组织处(导管通常由右股静脉进入导管),在窦性心律或S1-S1为600ms的程序性电刺激基础之上,测量电刺激S1后心房电位自近端电极传导至远端电极的时间,就是右房内的传导时间。将电极导管的近端(1电极)置于冠状静脉窦近末梢处(通常由锁骨下静脉或颈内静脉进入导管),在窦性心律或S1-S1为600ms的程序性电刺激基础之上,测量电刺激S1后心房电位自近端电极传导至远端电极的时间,就是左心房内的传导时间[1]。若记录同一刺激下右房电极导管近端心房电位和左心房电极导管近端心房电位之间的时间,就是心房间的传导时间(inter-atrial conduction time,iaCT)。

由于期前刺激可以使得心房间传导减慢,在S1基础上给予S2甚至S3的刺激,可以计算期前刺激的传导减慢率。计算公式如下[12]:

 

期前刺激S2刺激时的iaCT减慢率= ×100%

 

 

也可用此方法计算心房内期前刺激时的传到时间减慢率。[1]

 

 

右房期前刺激传导减慢率  =     ×  100%

 

左房期前刺激传导减慢率  =        ×  100%

大量科学研究发现[1][7][8][9],心房内以及心房间传导速度的减慢在房颤的发生和发展过程中具有重要的作用。   

1.3影响房颤时心房易损性的其它电生理指标

    Erdem Diker[13]等研究发现,与年龄增长有密切关系的心房复极化离散(Dispersion of repolarization),可以用来解释房颤在老年人群中的高患病率。他们是通过比较心房内两个不同部位动作电位复极化时间的50%和90%(APD50%和APD90%)来表示复极化离散。Ogawa M[14]等的研究也发现,不仅仅是有效不应期离散对房颤的心房易损性有重要意义,与心房复极化时间密切相关的心房恢复时间(atrial recovery time),在房颤的发生发展中也具有一定的意义。

    最近,Narayan SM[15]等研究发现,引发持续性房颤组、阵发性房颤组以及对照组的动作电位时程交替(Action potential duration alternans),所需要的刺激频率有阶梯式的增加,并以此来解释房颤的心房易损性在持续性房颤、阵发性房颤以及无房颤人群中的“谱”样变化趋势,即持续性房颤>阵发性房颤>无房颤。动作电位时程交替对心房易损性的影响将是未来电生理研究的重要方向。

在国内外的研究有用心房易损窗(window of vulnerability,WOV)[16,17]来量化心房易损性的文献报道。所谓心房易损窗是指可以诱发房颤的程序性S1S2刺激的最长间期和最短间期之差。

WOV=S1S2MAX-SIS2MIN

将所有易损窗求即可得到 。这项指标可以简单、明了的量化心房易损性。然而这项指标是否能够准确反映房颤时的心房易损性有待进一步的科学研究。

   =   WOV1+WOV2+……+WOVn (n=研究组的例数)

 

2、对房颤心房易损性有显著影响的心律失常研究中的困惑

目前,关于对房颤时的心房易损性有明显影响的心律失常主要集中预激综合征(Wolff–Parkinson–White syndrome,WPW)以及布鲁加综合症(Brugada Syndrome)两个个方面,且研究大多集中在对WPW的旁道(AP)以及旁道消融对心房易损性的影响方面。

2.1WPW对房颤心房易损性的影响

WPW的患者超过三分之一伴发房颤 [18,19]。对于WPW高发房颤的机制可能有以下几个方面。1、旁道(accessory pathway,AP)的电生理功能; 2、心房本身的易损性[20-23];3、房室折返心动过速时对心房快速刺激;4、AP对心房结构的影响[24];5、自主神经的影响,等。其中以前两项对心房易损性的影响最受研究者的关注。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   

大量临床研究表明,对WPW患者成功进行消融术后,AF的发生率确实显著降低[25,26,37],而且,文献检索可见到大量关于AP对心房易损性的研究[38-32]。但是,另一方面,即使是成功的旁路消融后仍存在一定的房颤发生率。这种“剩余”发生率提示存在更多影响WPW患者房颤心房易损性的因素,WPW综合征患者心房固有的易损性就是其中最受关注的因素之一。

Riccardi R[33]等,研究发现,伴发AF的WPW患者的心房有效不应期较不伴发AF的WPW患者的有效不应期短,而且随着心率的增高有效不应期有延长的倾向。但这仅仅说明具有心房易损性的WPW患者容易发生房颤,并不能解释这种易损性是由WPW的综合征的旁路还是心房本身的易损性引起。Hamada T[34]等比较了AP消融后发生AF的WPW患者和未发生AF的WPW患者的心房易损性指标(以传导速度的延迟作为指标),发现:伴发AF的WPW患者,旁路的消融并没有改变心房的传导速度。而在术后未发生AF的WPW患者的传导速度却因为AP的消融而正常化。但是,这不能解释术后的心房易损性是否为WPW综合征固有的心房易损性。要对所有WPW患者消融后的心房易损性与非房颤对照的心房易损性进行比较后才能得出WPW患者是否具有除受AP影响以外的心房易损性。然而,在国内外的文献报道中,并没有发现这样的研究。因此,要探讨WPW综合征患者伴发房颤的心房易损性在AP之外的起源,需要更多的研究。

2.2布鲁加综合征对房颤心房易损性的影响。

Hiroshi Morita[35]等研究发现,布鲁加综合征时,心房传导时间延长,并且有效不应期在心房电位中占的比例增加。与对照组相比,布鲁加综合征可以诱发房颤。他们得出了布鲁加综合征可以增加心房易损性,且主要是通过传导延迟来实现的结论。最近,Kofune M[36]等的研究得出了相似的结论,布鲁加综合征患者确实存在心房传导延迟以及不应期在心房电位中比例上升,即心房易损性上升的现象。然而,对这种增加房颤时心房易损性的机制的研究目前未见相关报道,有待进一步的研究。

 

3、对房颤时心房易损性的一些生理学研究

3.1迷走神经刺激对房颤时心房易损性的影响。

对迷走神经干进行刺激可以诱发房颤很早就已经被发现[37][38][39]。对心脏本身的神经节进行电刺激可诱发房颤这一现象也在2005年被Scherlag, B. J[40]等发现。然而,对于迷走神经刺激对心房易损性的研究却是最近几年才开始受到研究者的重视。

Zhibing Lu[16]等,通过将电刺激6小时后进行神经节(GP)消融、神经节消融后进行6小时电刺激以及6小时电刺激后进行迷走神经阻断(阿托品+普萘洛尔)三组病例的心房易损性进行比较(不应期长短和WOV),发现迷走神经的阻断和GP消融一样,均可以有效的降低心房易损性。进而他们得出自主神经系统在快速刺激下心房电重构的过程中具有重要作用,进而有效的支持了Wijffels and coworkers[41]的“AF begetsAF”理论。

Yuan Zhang[42]等,将代表外来刺激的迷走神经干刺激和代表内在神经刺激的神经节刺激作用于右上肺静脉和右心耳两处,并将两处测量的心房易损性进行比较。发现,迷走神经感刺激对右心耳的心房易损窗影响较神经节刺激明显(较宽的WOV),而在右上肺静脉处,则是神经节刺激可以产生较宽的WOV。进而他们提出了心脏受到内在和外在两种神经支配,且两种神经在心脏的不同部位有着不同分布的结论。

在最近的一项研究中,与Zhibing Lu来自同一所实验室的Xia Sheng[43]等,对在快速心房起搏之前,之中进行低强度的迷走神经刺激进行了研究。发现低强度的迷走神经刺激对 和心房不应期两个易损性指标均可以起到改善作用,而且这种改善作用的机制很可能是通过对心脏内在的自主神经系统的抑制来实现的,进而为房颤的防治找到了新的突破点。

目前,有关于其对心房易损性影响的报道的射频消融方式有碎裂电位消融[44]、肺静脉隔离消融[45]、马歇尔韧带消融[46]、心外膜脂肪垫消融[47]以及环肺静脉线消融和左房线消融[48]。且科学研究得出的结论均显示消融术可以有效的降低心房易损性指标。

Kunihiro Nishida[49]等对环肺静脉线消融和左方线消融进行了比较,发现肺静脉线消融是通过增加心房有效不应期来达到抑制房颤发生的目的(减小易损性),但是不能消除房颤维持发生的根本机制;左房线消融可以抑制房颤发作,但是是对心房易损性没有影响。Nishida K[50]等对环肺静脉消融和肺静脉周围神经节消融进行了比较,发现在心动过速诱导的房颤中环肺静脉消融可以减少心房易损性,但是对房颤发作的时间以及房颤发作时的主导频率没有影响;肺静脉周围神经节消融可以减少发作时间以及主导频率。

根据Yuan Zhang等的观察结果,心房不同部位有着不同的神经分布。不同的手术方式对心房易损性必然有不同的影响。然而,目前对于不同手术方式对心房易损性的对比缺少相应的研究。目前主要的环肺静脉消融和神经节消融均以消除心脏内在神经为主,对于外来神经的影响很小。因此,要进一步明确射频消融对心房易损性的影响,减小消融后房颤的发生率,需要有更多的大规模的针对心脏外来神经支配方面的研究。

3.2压力、扩张和容量等生理学指标对房颤易损性的影响。

大量研究表明[51-54],心房压力,心房的扩张以及心房的容量等生理学指标对房颤的发生发展以及心房的重构具有重要作用。其机制可能与离子通道的以及细胞内钙超载有关[55,56]

Michael Efremidis[57]等对房颤患者心房内压力和心房易损性(有效不应期离散作为指标)的研究中发现,心房内压力的改变对心房易损性没有明显的影响。Daniel M[58]等通过巧妙的生理学实验将心房内压力和心房扩张对心房易损性影响中的区分开来。他们实验设计的前提是:心包完整时心房内压力不伴随心房扩张的结构变化。基于这个前提,他们对心包完整和心包切开的兔心脏进行了心房易损性研究。表明心包完整时心房内压力在>20mmH2O的情况下,心房的有效不应期没有缩短的趋势;但是心包切开时,当心房内压力只需要>15mmH2O就可以出现明显的有效不应期缩短,即心房易损性的增高。由此他们得出结论,心房容量负荷过重导致的心房电生理重构是由心房扩张引起,而不是由心房内压力的增高引起。Sander Verheule[59]等进一步研究了慢性心房扩张对房颤心房易损性的影响,他们通过人工导管手术制造出狗的二尖瓣狭窄模型,由此产生慢性心房扩张的效果,并对这种情况下的心房易损性(传导时间和有效不应期)进行了测量。他们发现,慢性心房扩张可以增加心房易损性,且使得房颤发作的持续时间延长。由此我们可以看出,心房大小的急性和慢性改变,均对房颤的心房易损性有较大的影响。

在以上研究的基础之上,DRAGOS COZMA[60]等又对心房的扩张对心房易损性的影响进行了深一步的研究。他们发现,应用传统的测量心房直径来表示心房大小的方式对心房实际大小的测量有一定的局限性。他们提出了测量左心房表面面积(surface-LA,LAS)以及对心房形状进行测量的观点。他们通过实验观察,还得出了LAS作为评测房颤可诱发性的界值,即LAS>25cm2。在LAS>25cm2的研究者中,72%伴有心房形状的不规则(房中隔到左房侧壁直径大于左方横径)。<19.5cm2的研究者中只有30%伴有心房形状不规则。然而,没有在此基础上验证这项观察结果的研究,LAS是否可以作为评价房颤发生的新指标,以及对心房形状的评价是否有意义有待于进一步的研究。

4、关于房颤的心房易损性的分子生物学研究

目前,关于房颤心房易损性的分子生物学研究主要集中在离子通道基因多态性以缝隙连接的分子生物学研究两方面。在离子通道方面,主要为钠离子、钾离子以及钙离子通道的功能以及基因多态性方面,且研究对象多为无传统房颤风险且年龄较小(<65岁)的房颤即孤立性房颤。至于缝隙连接,则以对缝隙连接蛋白的研究最受关注。

4.1钠离子通道(SCN5A)的基因多态性与房颤心房易损性的关系

SCN5A在动作电位上升段的快速去极化过程中介导一过性的Na+的内流,并且是很多抗心律失常药物的靶点。CSCN5A的基因突变在很多心律失常的发生过程中具有重要作用,包括:长QT间期综合征[61],布鲁加综合征[62],病态窦房结综合征[63]以及房颤[64]等。

Dawood Darbar[65]等对SCN5A的基因多态性对房颤的发生率进行了一次包括375例病人的临床研究,发现了对照组中没有的8种SCN5A基因多态性。且11种稀有突变也在病例组中发现。另外,他们还对大众普遍存在的SCN5A的H558R、S1103Y以及R34C基因多态性(等位基因频率分别为25%、0.7%以及0.5%)进行了测定。通过统计学分析,最后他们得出结论,SCN5A基因突的人群无论有无基础心脏均有发生房颤的倾向。

在此之前,LY Chen[66]等已经从SCN5A的H558R基因多态性的角度对孤立性房颤进行了遗传学研究,他们发现,在孤立性房颤的人群中,有50%的人至少有一个R等位基因(RR或RH),正常人群中仅为37%。基于由于R等位基因在人群中有1/3的基因频率,他们得出了R等位基因是孤立性房颤房颤的危险因子,并且可能是钠离子通道阻滞剂的致心律失常作用的危险因子。遗憾的是,他们并没有将房颤易损性以及影响心房易损性的电生理指标做进一步探讨,目前国内外均缺乏这类的研究。

Qiuju Li[67]等对SCN5A的K1493R基因多态性与孤立性房颤的相关性进行了研究,显示 K1493R基因多态性对早期除级有明显影响,可以通过自发的Na+内流产生心房肌的超兴奋性,进而降低动作电位的“全”或“无”的门槛。同样,他们没有对其他心房易损性指标进行更深的探讨。要探讨SCN5A基因多态性对心房易损性的影响,需要有更多的基于心脏电生理的研究。

4.2钾离子通道基因多态性对房颤易损性的影响。

研究表明,参与延迟内向钾离子整流电流(IK1)的钾离子通道功能异常对房颤的发生和发展有着重要作用[68-70],对房颤心房易损性的影响则主要集中在对离子通道基因多态性方面。

Sanjay Kharche[71]等研究了钾离子通道(Kir2.1)的V931基因突变对心房易损性的影响,他们以人心房动作电位模型作为对照,研究了V931纯合子、杂合子、野生型的心房电生理特点。并将钾离子电流与跨膜电压、钾离子电流与膜电导之间的关系在二维坐标系绘制曲线。研究发现,V931纯合子具有明显的钾离子内向电流,且动作电位时程明显降低。V931纯合子具有频率依赖性心房兴奋性阈值降低(刺激频率增高时,兴奋阈值降低)和频率依赖性传导速度加快(刺激频率高时,传导速度加快;刺激频率低时,传导速度慢)。有趣的是,他们发现V931突变对钾离子内流的增加,可以维持折返环的临界周长,使得折返环容易诱发且容易维持,他们称之为“空间易损性”增高。这项研究中应用的实验设计手段和选取的电生理指标,可以为今后心房易损性的研究提供很好的借鉴。

与之相反,Timothy M[72]等则研究了减小内向钾离子整流电流的基因E735X突变对房颤易损性的影响。E735X突变引起Kv1.5通道蛋白的N-端S1-S3跨膜结构改变,失去介导钾离子内流的能力。他们通过系谱图分析,在对照组中未见E735X突变。通过电生理研究,他们发现E735X突变可以延长动作电位时程,增加房颤易损性。

无论内向整流的钾离子电流增加或减小,心房的易损性均由增高的倾向,这可能与内向整流对膜电位的稳定功能有关。内向钾离子整流电流的钾离子通道功能失常,必然导致静息膜电位和动作电位的紊乱即电流稳态的破坏。研究内向钾离子的整流电流及其离子通道可为心房易损性的研究提供新线索。

4.3钙离子基因多态性对房颤易损性的影响。

L型电压门控Ca2+通道介导的短暂Ca2+内流,通过Ca2+/钙结合蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)的磷酸化,使得肌浆网的Ca2+通过Ryr2受体释放。以上过程被称之为“钙依赖钙释放”[73],也是心肌细胞兴奋-收缩偶联的基本机制,Ca2+是这一过程的核心。而目前对于钙离子通道对房颤易损性的影响,也主要集中在L型钙通道和Ryr2受体的基因突变这两个方面。

Mihail G[74]等,利用Ryr2R176Q+ 小鼠研究了与肌浆网钙离子释放有关的Ryr2受体的R176Q基因多态性对心脏电生理指标的影响。表明快速的心房刺激可以激活CaMKII,进而使得Ryr2磷酸化,最终导致钙离子的释放,这种作用在Ryr2R176Q+ 小鼠更为明显,Ryr2R176Q+ 小鼠对快速刺激的敏感性也较野生型高(Ryr2R176Q+ 小鼠只需120ms到180ms的刺激便可诱发异位激动,野生型需要在更短周期的刺激才可诱发),且这一作用并不是通过对CaMKII的激活而产生。同时他们也观察到,Ryr2R176Q+小鼠和野生小鼠之间的心房有效不应期没有差别。由于该研究没有测量其他易损性指标,因此他们没有得出R176Q突变对房颤的易损性是否有影响的结论。由此得到启发,我们可以将更多的易损性指标在将来的研究中评估,进而寻找房颤防治的新靶点。例如:Subeena Sood[75]等用丁卡因(Ryr2受体拮抗剂)抑制钙离子释放的方法治疗房颤的探索性研究等。

4.4缝隙连接对房颤心房易损性的影响

快速且同步协调的心肌动作电位是由缝隙连接(gap junction)来维持的。而缝隙连接则由以缝隙连接蛋白(connexin,Cx)为亚单位的跨膜蛋白组成[76]。缝隙连接蛋白又有若干亚型,包括Cx43、Cx45、Cx37、Cx40以及Cx31.9[77]等。其中Cx40主要在心房工作细胞中表达[78-80];Cx43则在心脏的全部部位均有表达,但以心室表达为主[81]。目前,关于缝隙连接蛋白对房性心律失常的研究,主要集中在Cx40和Cx43两种亚型上。经过文献检索,目前关于缝隙连接对房颤的心房易损性的影响是最近几年的热点,且主要集中在缝隙连接调节剂(Rotigaptide,ZP123)对房颤易损性指标的影响以及Cx40的-44 (GA)和+71 (A→G)的基因多态性对房颤易损性指标的影响两个方面。

Firouzi [82]等,首先将房颤的心房易损性与Cx40的基因多态性联系起来。他们将有和无房颤患者的心脏电生理指标进行了对比。以房颤发作时心房不同部位两次颤动波之间的间期代表该区域的有效不应期,计算这些不应期的均值以及标准差,以所有被测量部位的不应期均值的标准差与所有部位的不应期均值的总和来之比计算不应期离散系数,用不应期离散系数表示有效不应期的空间离散(CD)。CD>3表示存在不应期的空间离散[83]

CD =  × 100%

他们发现,-44AA以及+71GG纯合子容易诱发房颤也容易有自发性房颤的发作,并且与不应期的离散有明显的关系,CD>3的人群的易感基因频率较CD<3的人群基因频率明显高。另外,Juang JM[84]等的研究也得出了房颤病人的Cx40-44AA和+71GG基因型频率较对照组明显高的类似结论。这与Groenewegen WA[85]等对-44A和+71G等位基因可以降低Cx活性的研究相吻合。

Rotigaptide(ZP123),是一种可以增大缝隙连接的电导、在“无致心律失常”作用的前提下改善细胞间协调性的六肽[86-90]。根据文献检索,Jose M[86]等首先将缝隙连接调节剂(Rotigaptide,ZP123)和房颤的易损性结合起来,他们以传导速度为易损性指标,研究了ZP123对二尖瓣狭窄和心衰背景下的房颤心房易损性的影响,发现:在二尖瓣狭窄组和对照组中应用ZP123可以提高心房传导速度,减小房颤易损性,而在心衰组则无此变化;50nmol/L的ZP123剂量可以使二尖瓣狭窄组的房颤发作持续时间明显减少。他们对这种现象的解释为:二尖瓣狭窄和心衰时的房颤,二者有着不同的病理学基础,心衰更偏向于细胞间的纤维化。他们也提出:ZP123缝隙连接可能成为房颤治疗的新靶点。

在此之后,Akiko Shiroshita Takeshita[91]等,以有效不应期的和传导速度为易损性指标,研究了ZP123对急性心梗和心衰背景下房颤的心房易损性。他们发现:在房性心动过速导致不应期缩短和传导速度减慢的前提下,ZP123可以增加急性心梗组的传导速度;虽然对不应期无影响,但可以缩短房颤的持续时间。在心衰组则无此现象。对于心衰患者的“无效性”与Jose M等的研究相吻合。

Gabriel Laurent[92]等对另一种缝隙连接调节剂(GAP-134)对房颤的心房易损性进行了研究。他们选取左房动作电位的波长(传导速度×频率)为指标研究易损性。发现,在长期房室快速刺激的前提下,口服GAP-134可以延长波长,降低易损性,丰富了缝隙连接调节剂对房颤治疗方面的研究。在这个方面,期待更多更大规模的临床研究的出现出现。

5、年龄对房颤心房易损性的影响

年龄小于70岁的人群房颤患病率为2%-4%,年龄大于80岁的人群患病率则上升为9%-15%[93]。所以高龄作为房颤的危险因子已经被国内外学者所公认。然而,对于高龄对房颤易损具体性指标的影响方面,学者们的研究结果却各有不同。

Sakabe K[94]等对73例无基础心脏病和房颤发作史的病人进行了年龄和性别与心房易损性相关性的研究。他们发现,性别对房颤易损性的指标无明显影响;在男性组,年龄和不应期的长短直接相关,高龄人的不应期较低龄人长。由于不应期的延长是房颤易损性降低的指标,他们得出结论,高龄和低龄人的房颤发生机制可能不同,低龄人的房颤需要更多的期前刺激诱发。

Brembilla-Perrot B[95]等进行了大规模的临床研究,入选病例达到了734例,企图用更具说服力的方式阐述年龄对房颤易损性的影响以及高龄和低龄房颤发生机理的不同。他们惊奇的发现,在程序性(S1S2)刺激诱发房颤时: >70岁组中仅有28%的病人可以诱发房颤(小于40岁组:40%,40-50岁组39%,50-60岁组37%,60-70岁组38%),并且高龄组的心房有效不应期较低龄组也显著延长。由此,他们得出结论,虽然高龄是房颤危险因子,然而高龄组患者的房颤易损性指标却有改善的倾向(如心房有效不应期延长),这可能是期前刺激对高龄组房颤的诱发率下降的原因,也因此暗示,高龄族和低龄组的房颤发生机制有着本质不同。高龄组高发房颤,可能是由非电生理学的因素引起。由于,本次研究入选病例较多,且与以前的研究结果吻合,研究的可信度很高。

Yu Hui Yang[96]等,用36-48月龄的兔(衰老组)代表高龄,研究了M样受体在不同年龄心脏中的分布以及副交感神经对房颤易损性的影响,他们以有效不应期离散和动作电位时程延长作为评价易损性的指标。他们发现,M样受体在心脏不同位置的分布不同,以左房游离壁最高。衰老组较成熟组的M受体表达有着明显的增高,衰老组房颤的可诱发性也较其他组高。应用M样受体阻滞剂后,有效不应期离散以及动作电位时程延长均减弱。由此,他们得出结论,与年龄密切相关的M样受体的分布改变,可能是高龄组房颤高发的原因,可以称之为“年龄相关易损性”。

是否可以从神经重构方面探求高龄和低龄房颤发生机制的不同,有待进一步的研究,但这项研究为我们提供了一个重要线索。高龄和低龄对期前刺激诱发房颤的敏感性不同可以从神经体液机制方面寻找答案,进而可以对高龄房颤的治疗提供更新的靶点。

6、对房颤的心房易损性有影响的一些临床疾病

6.1糖尿病

大量流行病学研究表明[97-99], 糖尿病患者伴发房颤患病率升高,因而,糖尿病必然会对心房的电生理特点有一定的影响,将糖尿病与房颤的心房易损性结合在一起进行研究,最近几年才受到研究人员的重视,而且糖尿病增加房颤易损性的机制目前没有统一的定论。

Oliveira M[100]等试图由糖尿病对自主神经系统功能的影响作为切入点,研究糖尿病对心房易损性的影响。他们分别对糖尿病小鼠进行交感神经和副交感神经刺激,并观察心房电生理改变。研究发现,交感神经刺激可以增加糖尿病小鼠的房颤诱发率,缩短心房的有效不应期,增加心房不应期的离散,对照组无此变化;刺激副交感神经系统也有同样的结果。他们由此认为,神经重构可能对糖尿病患者房颤的心房易损性有重要影响。

6.2心脏瓣膜病

在发展中国家,40%的风湿性心脏病二尖瓣狭窄的病人伴有房颤的发生[101]。Bobby John[102]等对二尖瓣狭窄患者的房颤心房易损性进行了研究,选取P波时程、传导速度以及有效不应期的长短作为易损性指标。结果发现,左房和右房都有P波时程的延长,右房有传导速度减低的现象,在有效不应期方面无影响。另外,Nitta T[103]等在研究心脏瓣膜病对房颤易损性的影响中也有类似的发现。他们的研究,从电生理的易损性方面证实了二尖瓣狭窄病人的房颤高发性。然而,都没有对此现象的进一步解释。如前文所属,二尖瓣狭窄模型所造成的心房大小和形状改变,可能是二尖瓣疾病增加房颤易损性的机制。在神经体液的功能方面,并没有见到对这一现象解释的相关报道,因此探讨二尖瓣狭窄对房颤易损性增高的机制,可以成为日后科研工作的新方向。

6.3心衰 

“房颤可以诱发心衰,心衰也可以诱发房颤”这一观点已经被大多数学者所认同。关于心衰对诱发房颤的机制的研究则主要集中在心肌纤维化对房颤的促进这一环节中[104-106]。可以见到大量RAAS阻断的抗纤维化、转化生长因子β(TGF-β)在心肌纤维化中的作用以及C反应蛋白对心肌纤维化影响的文献报道,但国内外少见真正对心衰房颤易损性具体指标进行研究的报道。

Power JM[107]等(未见到全文)对心衰背景下的心房有效不应期以及心房传导时间进行了研究,从电生理角度证实了心衰时存在的房颤易损性增高。

由于基质金属蛋白酶参与细胞外基质的降解,在心肌的纤维化过程中有重要作用GORDON W. MOE, MD[108]等研究了基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂对心衰时房颤易损性的影响。得出了基质金属蛋白酶可以通过抗纤维化的机制降低房颤易损性和降低房颤的可维持度的结论。

除去以上的文献报道,国内外未见到对到心衰和房颤的心房易损性具体指标的关系进行研究的文献报道。心衰促进房颤机制是目前研究的热点,学者们已经从很各种角度对此进行了研究,在易损性具体指标方面研究心衰对房颤的影响是否画蛇添足,其可行性如何有待评估。在此方面是否有进行深入研究的必要有待评估。

 

结论:对于房颤时的心房易损性,目前大多数研究者倾向于将其定义为:额外刺激作用于心房时,诱发房颤的难易程度。心房不应期离散(dEPR)以及心房内传导延迟(decreased atrial conduction velocity)是被广泛应用的评价房颤是心房易损性大小的指标。有效不应期的离散以及传导速度减慢是房颤时心房易损性增加的电生理标志,在这两种电生理情况下容易诱发房颤。能够影响房颤时心房易损性的因素有:常见的心律失常、迷走神经刺激、心房大小和心房张力等生理学指标、离子通道基因多态性、缝隙连接的功能、临床疾病以及年龄等。若要将“心房易损性”广泛应用在心电生理学检查中并指导房颤的治疗和预后的评价,还需要大量的工作。

 

 

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发表于:2011-11-02 21:27

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