重型颅脑损伤诊治进展

近年来，颅脑外伤已成为发达国家青少年伤病致死的首位原因。随着国民经济和交通的迅速发展，我国颅脑外伤的发生率、致残率和死亡率也逐年增加。流行病学调查资料显示，当今我国颅脑外伤的发病率已超过100/10万人口，其中重型颅脑损伤(severe traumaticbrain injury，sTBI)占18%～20%。致伤原因最多是交通事故，我国每年因车祸致死者约5万人。近年来，颅脑外伤的基础和临床防治应用研究取得了很大的进步，新的理论不断产生和发展，但ｓＴＢＩ的死亡率和致残率仍居高不下，总死亡率一直保持在30%～50%。本文就ｓＴＢＩ临床诊治中若干问题作一简要叙述。

虽然在脑损伤的诊断和治疗方面已有了很大进步，但外伤性脑肿胀和脑水肿所致的难治性颅内高压仍是影响脑外伤病人预后的主要因素。DeLuca等研究认为，通过各种降颅压措施，如脱水、过度通气、巴比妥昏迷、亚低温等治疗不能控制的颅内高压，CPP<70mmHg，ICP>30mmHg时，应当考虑开颅去骨瓣减压术。典型的是美国Becker教授主张采用的针对急性幕上单侧颅内血肿和严重脑挫裂伤等重度颅内高压病人的标准外伤大骨瓣开颅术(standard trauma craniotomy)，这种方法在欧美一些国家得到了广泛的应用。其手术方式为:切口始于颧弓上，耳前1cm，于耳廓上方向后上方延伸至颅顶正中线，然后沿正中线向前至额部发际下，必要时可延长至眉间水平。由此可去除约20cm×15cm，甚至更大的骨瓣，并充分暴露额、颞叶底部，尽可能使骨窗低至颅底。有人认为，标准外伤大骨瓣手术虽然能够取得短期效果，但不能改善病人长期预后。近来国内外正在进行有关标准外伤大骨瓣和常规骨瓣手术治疗ｓTBI病人合并恶性颅内高压的多中心前瞻性临床对照研究，初步结果发现标准外伤大骨瓣减压术既简单又安全，疗效优于常规骨瓣。

近年来国内外学者对亚低温(32～35℃)在脑损伤中的作用进行了深入研究，认为具有显著的脑保护作用，并能抑制某些损伤因子的生成与释放，有利于防治继发性脑损害，阻断脑损伤后的恶性循环。但Calpain等通过大样本、多中心的前瞻性随机临床研究，发现亚低温治疗sTBI仅能提高GCS6～8分、年龄<45岁、伤后6h内达到亚低温水平病人的治疗效果，对其他病人则无效。临床上，亚低温治疗ｓTBI应注意掌握其适应证和治疗时间窗。大多数学者认为对急性ｓTBI病人实施亚低温治疗，应完全肌松和呼吸机辅助呼吸，伤后应尽早开始降温，伤后24小时内开始均有效，但在伤后6小时内开始疗效更好，而伤后3小时为最佳治疗时间窗，其疗效最好；颅内高压的病人应在ICP降至正常水平后再维持亚低温状态24小时，但ICP>30mmHg者疗效差，ICP>60mmHg者几乎无效；对于ICP正常的病人，亚低温持续24小时即可，但复温应缓慢而平稳。

根据近年来国内外的临床和实验室研究结果，将脑水肿的治疗药物分为提高血浆渗透压药、激素、钙通道拮抗剂、自由基清除剂和神经内分泌治疗药物。

1 提高血浆渗透压的药物：此类药物通过在血管内提高血浆渗透压，使血浆和脑脊液之间形成渗透梯度，从而使脑组织区域脱水，降低颅内压。

1 1 甘露醇：甘露醇为国内外临床疗效肯定、应用最广泛的渗透性脱水剂，其作用机制为通过渗透性脱水降低脑组织含水量。在用药剂量方面，既往通常每次用1g/Kg，而现在不论是动物实验还是临床应用均证明，小剂量(半量)应用甘露醇与大剂量应用的疗效相同，有减少后者引起的肾脏损伤等的副作用。在重复用药上，用一次甘露醇时脑组织含水量下降，但用5次后，脑组织含水量反而上升3%。这可能是由于病损时血脑屏障破坏，甘露醇进入病灶区脑组织，并随应用次数的增加而在其中蓄积，使病灶脑组织中的甘露醇浓度高于血液浓度，导致逆向渗透压梯度形成而不起脱水作用。因此，以往临床连续应用甘露醇达数天之久的做法是不妥的。在降低颅内压(ICP)的作用机制方面，除渗透性脱水作用外，甘露醇还通过暂时性血容量升高的作用使脑血流增加、血液稀释及血粘度下降，提高红细胞的变形能力，促进组织白蛋白氧转运，使脑血管反射性收缩，颅内容积减少，ICP下降。

1 2白蛋白：应用大剂量(1～2ｇ/ｋg)白蛋白治疗急性TBI的效果已被肯定，其神经保护作用的机制可能为：(1)扩容作用。(2)减轻脑水肿和脑肿胀。(3)清除自由基。(4)结合作用。(5)抑制血小板聚集。白蛋白是血浆胶体渗透压的构成因素。早期应用(缺血后30分钟内)可减轻缺血性脑水肿、梗死体积，并可通过与血液中金属离子结合来阻止后者对脂质过氧化的催化作用，而长期应用后形成高胶体渗透压治疗缺血性脑水肿的作用机制可能是清除了透过被破坏的血脑屏障的大分子物质和减轻血管源性脑水肿。

1 3 高渗盐水：

近年来关于颅脑外伤后钠盐平衡的研究有了很大的进展。现在的观点认为颅脑外伤应当补充钠盐而不是限制钠盐，并认为在重型颅脑外伤后早期给予高渗盐(ＨＳ)对于血容量、脑灌注压恢复及减少脑的继发性损害具有重要作用。颅脑损伤是创伤病人早期死亡的最常见原因，而合并严重失血性休克者的死亡率超过50%。对此类病人要求迅速恢复有效循环血容量和脏器的血流灌注，同时又要避免引起医源性脑水肿和颅内高压。高渗盐水通过提高血清钠和血清渗透压，产生渗透压梯度将细胞内和脑组织间隙的水分转移到血管内，起到减轻脑水肿和降低ICP的作用；同时通过减轻损伤局部血管内皮细胞水肿，降低血管阻力，从而有效地提高心排出量和脑血流量。Vialetｅｔ等研究发现，对于治疗脑外伤后难治性颅内高压病人，7.5%的盐水比20%的甘露醇更加有效。目前基础实验和临床研究均表明，高渗盐溶液治疗合并或不合并休克的颅脑损伤均有显著效果，有明确的减轻脑水肿和降低ＩＣＰ的作用，甚至对甘露醇治疗无效的颅内高压亦有明显疗效。

1 颅脑外伤后适时补钠的依据

颅脑外伤后，由于应激反应导致垂体前叶促肾上腺皮质释放激素增多，对钠盐排泄造成一定影响，但一般只出现亚临床症状，只有在对患者进行血钠及尿钠检查时才会发现。主要集中在重型或特重型患者中。可能由于肾素-血管紧张素-醛固酮-抗利尿激素系统与利钠因子心钠钛(ＡＮＰ)、脑钠钛 内源性类洋地黄物质(ＢＮＰ～ＥＤＬＳ)系统间正常调节关系破坏所致。另外，颅脑外伤后大量脱水剂的应用也会导致低钠。过去的观点认为补充钠盐会由于颅内静水压升高导致脑水肿加重。近年来许多研究表明缺血与缺氧是重型颅脑外伤致死、致残的重要原因，尽快恢复血容量及脑灌注压是治疗的关键。Ｋelly等认为，高渗盐液可使ＩＣＰ下降及血压上升，从而对脑外伤伴发失血性休克者可尽快恢复有效血容量，因而大大减少致死率及致残率，并认为治疗颅脑外伤第一步应是恢复其血压与脑灌注压(ＣＰＰ)，只要CPP<70mmHg，均可补充钠盐。另外低渗状态也会加重脑水肿。由此可见，颅脑外伤患者大多存在低钠血症，尤以重型以上明显。而钠盐的应用对于有效血容量的恢复，增加脑灌注压及降低ＩＣＰ有重要作用。目前多数学者同意这样的观点，即在脑外伤治疗的同时使用脱水剂时不应强调限制钠盐的入量，而应补充电解质，以保证血压与脑灌注压在正常范围内，防止脑缺血与缺氧导致的继发性脑损害。

2 高渗钠盐的作用及机制

近20年来，对脑外伤患者补充钠盐时大多采用等渗电解质液，而非低渗电解质液。Ｚornow等发现低渗盐液可加重脑水肿或使ＩＣＰ升高，并认为等渗盐液最为恰当。而近年来的研究则倾向于在颅脑外伤伴失血性休克早期使用高渗盐液进行治疗。高渗盐液的作用大致可归纳如下：(1)降低颅内压。Ｈorn等发现对于那些甘露醇无效的患者，高渗盐液具有显著的降低ＩＣＰ升高ＣＰＰ的作用，并且不易出现反跳现象。其降低ＩＣＰ的机制与甘露醇相似。 (2)扩容。重型颅脑外伤后常合并有休克，多因失血过多或因重型颅脑外伤所导致的心血管系统紊乱所致，此类病人多会因脑组织缺血及缺氧导致死亡率增加。因此，及时扩容并恢复血压十分重要。高渗盐可以通过吸收组织间液及促进ＡＮＰ的释放增加心输出量来升高血压。并且可以通过使肿胀的微血管内皮细胞皱缩，抑制血管内皮紧张素的释放及抑制白细胞在血管内皮上的黏附来改善脑的微循环。 (3)减少继发性脑损害。脑外伤后由于儿茶酚胺与类固醇激素的升高，导致白细胞计数增高。中性粒细胞可以穿过破损的血脑屏障，积聚于创伤区域，释放过氧化物酶及蛋白水解酶介导细胞死亡，其释放的类花生四烯酸样物质可加重血管痉挛，进一步加重脑损害。 (4)改善脑的化学环境。脑外伤后兴奋性氨基酸升高，局部的缺血导致ＡＴＰ减少引起细胞膜上的Ｎａ+-Ｋ+-ＡＴＰ酶的活性降低，使细胞外的Ｎａ+浓度下降，继而Ｎａ+/谷氨酸盐主动运输功能下降，导致谷氨酸盐堆聚于细胞外。另外谷氨酸盐的堆聚将会引起创伤周围的细胞去极化，形成正反馈，导致周围细胞的凋亡。

高渗盐的副作用

(1)脱髓鞘损害(ＯＤＳ)：桥脑对高渗状态比较敏感，在用ＨＳ治疗时有可能发生ＯＤＳ。ＯＤＳ一般多见于动物脑外伤模型或者临床中治疗慢性疾病补充钠盐的过程中，或者亚急性低钠血症补钠盐的过程中，但只要每天的血钠增加不超过10～20mmol/Ｌ可以避免其发生。在临床应用ＨＳ控制ＩＣＰ时，注意钠盐的输注速度后，没有ＯＤＳ的报道。

(2)急性肾功衰竭：Ｈuang等在烧伤病人中应用ＨＳ进行复苏时发现其对肾功能的损害较林格氏液显著增加。但在其他的动物实验及临床实验尚没有相应的报道。

(3)凝血障碍：用ＨＳ扩容可能会导致血液稀释及凝血障碍，但在大量的动物实验及临床实验中没有发现二者间有必然联系。

(4)溶血：高渗盐可能会导致红细胞皱缩引起溶血。

(5)ＩＣＰ的反跳：有报道在用ＨＳ治疗颅内高压的过程中可能出现ＩＣＰ的反跳，特别是在其快速输注后或者停止持续性静脉输注后。

(6)电解质及酸碱平衡紊乱：ＨＳ的应用可能导致高钠血症、低钾血症及高氯酸血症。

综上所述，脑外伤治疗中应保持水钠平衡，而不应采取统一不变的限水及限钠治疗，应根据不同的情况采取不同的治疗措施。对于重型颅脑外伤伴低血压甚至休克者，可以给予高渗盐液扩充血容量，减少继发性脑损害，减轻脑水肿。Ｑｕｒｅｓｈｉ等[24]认为，在临床中如果是颅脑外伤伴失血性休克可以用7.5%ＨＳ250ｍｌ静脉快速滴注；对于颅内高压伴脑疝者可以快速推注24.3%ＨＳ30～60ｍｌ以降颅压；在手术中可以局部应用3%ＨＳ。临床实验报道所用的ＨＳ浓度由1.8%～24.3%不等，而且有快速输注及持续性输注的方法，所用的剂量也不一致。因此，对其临床适应证及各种情况下需用的剂量、剂型、作用的时段等需进一步研究。小剂量应用7.2%氯化钠可快速保持心血管系统的稳定性，而在脑血管方面，用于治疗脑外伤、出血性卒中所致的脑水肿疗效显著，可明显降低脑组织水含量(尤其是损伤区周围)。但需进一步研究以明确其最佳作用时间。

常用液体的渗透压

2 激素疗法：大剂量激素最主要在于它能作用于各种膜结构、促时膜的稳定性，从而达到抗脂质过氧化，稳定离子通道及增加局部血流量等作用。其作用归纳为下述三点（1）由于激素的抗炎作用，能强化细胞及细胞膜。（2）预防病变血管壁及细胞膜透过性亢进；（3）对于血脑屏障的损害有防卫和修复作用。剂量：首选地塞米松，因其抗炎作用最强。首次剂量12mg，以后每6小时4mg，一周后渐渐停药，儿童每次0.5-1mg/kg,每日3-6次。副作用及注意事项：1、消化道出血，形成溃疡可能，故常规应用抗胃酸治疗；2、应注意维持用药时间，保证维持脑创伤局部的激素含量，必须重复给药，逐渐减量后停药；3、由于激素有抑制成纤维细胞生成的作用，可影响伤口愈合；4、有降低机体免疫作用，可增加局部或全身感染的机会，对昏迷或已有感染病人，应及时加用抗菌素预防或治疗感染。

3、钙通道拮抗剂：二氢吡啶类尼莫地平等可透过血脑屏障，与脑组织的亲和力强，能起到保护脑细胞的作用。其药理作用为：(1)选择性扩张脑血管，而不产生盗血现象，在不影响脑代谢的情况下增加血流量。其中，尼莫地平主要扩张脑部小血管，这些小血管的扩张不足以引起血管破裂，反而可以改善微循环，起到防治脑水肿的作用，可用于治疗出血性卒中所引起的脑水肿；(2)拮抗因5 ＨＴ、去甲肾上腺素、花生四烯酸、过氧化氢、血栓素和蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，降低血脑屏障通透性，减少大分子物质渗出和水分子进入脑实质，并可直接抑制神经元钙通道电流，抑制脑外伤后兴奋性氨基酸释放，从而减轻脑水肿。新的二氢吡啶类钙拮抗剂———氨氯地平(anoldipine)还可保护线粒体能量代谢，使Ｎａ+、Ｈ2Ｏ进入细胞减少，并且可抑制自由基的生成，避免细胞膜及血管内皮细胞的损伤。

4、自由基清除剂：酶类超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)、过氧化氢酶(ＣＡＴ)和谷胱甘肽过氧化物酶，分别将超氧阴离子、过氧化氢降低。但外源性游离的ＳＯＤ是带负电荷的蛋白质，不易被血管内皮细胞吸收。但酶制剂实为蛋白质，具抗原性，可造成机体免疫反应，在体内半衰期较短，不能长期存留发挥作用；相关酶类抑制剂花生四烯酸、ＮＯ可抑制自由基生成、代谢中的相关酶类，均起到减少自由基生成的作用。其他自由基清除剂：大剂量维生素Ｃ可明显增强血浆超氧化物歧化酶的活力，有效清除自由基，减轻脑水肿。兴奋性氨基酸拮抗剂：脑损伤后，脑组织细胞外液兴奋性氨基酸(ＥＡＡ)异常增高，导致急性神经细胞肿胀和迟发性神经细胞损害。

5、神经内分泌治疗：脑缺血、缺氧损伤后可引起神经内分泌方面的一系列变化，如β 内啡肽(β-ＥＰ)、精氨酸加压素水平升高，促甲状腺素释放激素(ＴＲＨ)、脑利钠肽水平下降，均会促进或加重脑水肿，这些因素的相应拮抗剂或类似物可起到减轻脑水肿的作用。

药物治疗是颅脑创伤(ＴＢＩ)患者救治过程中的一个重要方面，由于对ＴＢＩ的病理生

理学研究尚无突破性进展，其治疗仍采用传统的减轻脑水肿、降低颅内压、防止继发性脑损害和积极防治并发症等综合处理措施。在既往的脑损伤研究中，当人们认识到脑损伤后继发损害的某一机制时，都试图采取某种方式干预这一生化级联过程以降低死亡率及致残率，如兴奋性氨基酸拮抗剂、自由基清除剂、抗炎症反应药物、Ｃａ2+拮抗剂等，尽管有多个临床Ⅱ期试验显示具有良好效果，但在临床Ⅲ期试验中均无明显的临床意义。最近，美国国立神经疾病与中风研究院(ＮＩＮＤＳ)组织专家进行了大宗病例的多项研究，通过分析讨论发现，谷氨酸受体拮抗剂、激素、自由基清除剂、Ｃａ2+拮抗剂、生长激素/胰岛素样生长因子、缓激肽拮抗剂、抗癫痫药物等，至今还没有一种药物能通过前瞻性双盲临床对照研究证实其对ＴＢＩ有确切的效果。相关研究证实，49种脑蛋白类药物，包括脑活素、脑水解蛋白、神经节甘酯等，虽然在实验研究中疗效明显，但在临床上还没有一种药物获得认可。，正如一些专家所说的那样，脑蛋白类制剂的脑保护作用仅是在实验室编织的一场梦。雌激素、孕激素、镁离子和白蛋白等药物在临床应用中对急性ＴＢＩ患者具有一定的脑保护作用。颅脑损伤后的病理变化是一个多因素多环节的极为复杂的病理网络，而不是一个单纯的线性过程，采用某一种药物仅能阻断其某一个局部线性过程，不能阻断整个病理网络，因而疗效不尽人意。

1、雌、孕激素对ＴＢＩ的治疗作用很早就有学者注意到一个有趣的现象，中枢神经系统(ＣＮＳ)损伤后，女性(雌性)对于损伤相对不敏感，神经功能恢复也好于男性(雄性)。近十年来，很多学者均认为，颅脑创伤、蛛网膜下腔出血(ＳＡＨ)、缺氧和缺血性脑卒中患者的预后均存在性别的差异。这种神经保护作用的性别差异与循环血液中性激素水平及它们之间的相互作用有关[3]。性激素替代治疗可获得神经保护作用。Ｍｕｒ ｐｈｙ等证实，雌激素替代治疗不仅可减轻脑组织的病理损害程度，也可改善神经功能的预后。黄体酮也可减轻创伤后脑水肿的严重程度，促进神经功能恢复，包括细胞存活和认知能力等。

2 镁离子对ＴＢＩ的治疗作用。近几年，通过动物实验观察发现，Ｍｇ2+作为一种内源性保护因子，在ＴＢＩ后脑内异常生化代谢反应中起着重要作用。大量研究结果证实，镁制剂可以预防及减轻ＴＢＩ后的继发性脑损害。目前认为其神经保护机制主要有以下几方面:(1)对线粒体呼吸功能的影响。ＴＢＩ后大鼠脑细胞的线粒体呼吸功能明显降低，而硫酸镁治疗后其脑细胞线粒体呼吸功能则明显改善。(2)对兴奋性氨基酸(ＥＡＡ)影响。镁制剂能减少ＥＡＡ的释放，从而减轻ＴＢＩ后的脑水肿程度。(3)抗氧化作用和减少自由基的形成。Ｍｇ2+能通过多种机制阻断脑创伤后的Ｃａ2+内流，减少脂质过氧化反应，同时也可抑制自由基的形成，减轻脑水肿。(4)影响脑细胞的能量代谢。Ｍｇ2+是细胞内的重要阳离子之一，任何需要三磷酸腺苷(ＡＴＰ)参与的代谢过程均需要Ｍｇ2+，所以Ｍｇ2+是糖代谢及细胞呼吸酶系统不可或缺的辅助因子。Ｍｇ2+缺乏将导致脑细胞能量代谢障碍，诱发脑水肿。(5)影响脑细胞骨架的改变。ＴＢＩ后的细胞内低镁状态可导致大脑皮质及海马的细胞骨架改变，这可能与Ｍｇ2+通过对Ｃａ2+的调节而影响脑细胞功能有关。(6)对细胞去极化的作用。ＴＢＩ后脑组织缺血导致的脑细胞去极化可能在继发性大脑缺血性损伤中起重要作用，而Ｍｇ2+的神经保护作用可能在于缩短缺血性脑细胞的去极化时间。(7))拮抗细胞内钙超载:Ｍｇ2+是Ｃａ2+的天然拮抗剂，可通过多种机制阻断细胞膜上的Ｃａ2+通道，还能限制细胞内的Ｃａ2+储存能力，其机制可能是与Ｃａ2+竞争细胞内结合位点。(8)调节脑血管和外周血管功能:有实验表明，高镁血症可减轻动静脉收缩程度和血管张力，从而改善脑组织缺血、缺氧。镁制剂来源广泛，价格便宜，使用安全，是理想的脑保护剂。目前硫酸镁已广泛应用于妇产科、心内科患者，也应用于脑卒中和创伤性脑动脉瘤患者的治疗，并已显示出肯定的疗效。目前临床应用的镁制剂主要是硫酸镁和氯化镁，二者没有明显差别，起治疗作用的是其阳离子[11]。Ｖｅｙｎａ等在前瞻性随机单盲临床试验中，对发病72ｈ内的ＳＡＨ患者静脉给予大剂量硫酸镁(开始30ｍｉｎ内静脉滴注6ｇ，接下来2ｇ/ｈ)，共治疗10ｄ，期间维持血清镁浓度40～55ｍｇ/Ｌ之间，获得良好的治疗效果。这说明大剂量硫酸镁治疗ＳＡＨ安全有效，而且将血清镁浓度维持在40～55ｍｇ/Ｌ也是容易做到的。笔者在临床上应用硫酸镁10ｇ/ｄ，匀速静脉滴注治疗ＴＢＩ患者，持续治疗5～10ｄ，也获得良好疗效，且无明显副作用。一项针对32例脑创伤患者进行的随机对照临床试验结果显示，硫酸镁治疗组患者的格拉斯哥昏迷评分(ＧＣＳ)较对照组显著提高，Ｍｇ2+治疗脑创伤的近期疗效良好[。Ｖｉｎｋ等研究证实，镁制剂能改善ＴＢＩ患者的预后，不仅可促进急性期运动和认知功能的恢复，还能改善ＴＢＩ后的远期运动和认知功能，对缓解脑创伤后的紧张和焦虑症状也有一定作用

结束语尽管用于治疗ＴＢＩ的神经保护药物很多，但是迄今为止，尚无任何一项大型随机临床试验结果显示某一种药物对ＴＢＩ有确切的疗效。这可能是因为ＴＢＩ人群内在的异质性所致，同时继发性脑损害是由多种因素引起的，其针对性治疗药物应该具备综合性特点。现在人们已经认识到，用于治疗ＴＢＩ的药物必须具备针对多种损伤因素的特性。最近的研究也集中于开发能够影响多种损伤因子、改善预后的新型药物上。综上所述，雌、孕激素、Ｍｇ2+和白蛋白分别能够通过多种不同的机制减轻ＴＢＩ后的继发性脑损害，从而达到脑保护作用。随着人们对其作用机制及临床应用的深入研究，相信这些药物将在临床治疗ＴＢＩ中发挥重要作用。