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双免疫治疗 治疗晚期皮肤/肢端型黑色素瘤临床研究患者招募双免疫治疗（LAG-3+PD-1）治疗晚期皮肤/肢端型黑色素瘤临床研究患者招募LAG3联合pd1免疫治疗用于黑色素瘤已经获批，百时美施贵宝同靶点药物Opdualag临床试验结果：PFS10.1个月；ORR43%，已于2022年3月18日在美国获批上市。?本研究以下4类患者均可入组：1、初治的皮肤黑色素瘤或者肢端黑色素瘤；2、既往接受过化疗/小分子靶向/免疫药物（非PD-1/PD-L1类）治疗后进展3、若既往接受过PD-1/PD-L1治疗，需结束治疗约6个月4、无合并脑转、肝转；?张晓伟医生的科普号
Spitz痣与非典型 Spitz 肿瘤Spitz样肿瘤是一组由梭形细胞和（或）上皮样细胞组成的黑素细胞肿瘤疾病谱。世界卫生组织（WHO）将其分为良性Spitz痣（Spitznevi，SN）、恶性潜能未定的不典型Spitz肿瘤（atypicalSpitztumor，AST）和恶性Spitz痣样黑素瘤（spitzoidmelanoma，SM）。一?Spitz痣Spitz痣又叫良性幼年黑素瘤，于1948年由SophieSpitz首先描述，其通常在儿童和少年时期出现，女性与男性患者的比例大约为3∶1。?1临床表现Spitz痣常发生在头颈部，临床上多表现为粉红色、红色或棕色半球状外观，顶端可出现鳞屑、结痂，外观与多种皮肤肿瘤相似，临床上易被误诊为化脓性肉芽肿、寻常疣或附属器肿瘤等，临床诊断准确率不足60％。2皮肤镜表现Spitz痣的皮肤镜结构模式主要为以下六种：血管模式（粉红色均质）、球状模式、星爆状模式、网状模式、不典型模式和色素性均质模式。其中，典型的皮肤镜模式为星爆状模式，表现为围绕病变周边规则或不规则排列的条纹。Spitz痣在不同的阶段具有不同的皮肤镜模式，其皮肤镜表现也可随年龄和解剖部位的不同而有一定差异，其临床表现及皮肤镜下表现异质性较大，因此，典型皮肤镜模式容易诊断，而不典型模式Spitz痣患者的临床表现易造成误诊。3.组织病理Spitz痣常见表皮角化过度，棘层肥厚，表皮突增生延长，有时可见假上皮瘤样或乳头瘤样增生。Spitz痣的痣细胞表现为梭形或上皮样细胞巢，细胞质丰富，核单形，核仁均匀，巢的大小和形状相似，通常是从表皮到真皮网状层呈现雨滴样垂直生长，真皮成分一般随着下降而成熟，细胞巢和黑色素细胞变小。?4?鉴别诊断恶性黑素瘤细胞也可出现上皮样或呈梭形，但具有细胞异形、有病理性核分裂象及高增殖指数的特点，而Spitz痣病理性核分裂象罕见。在Spitz痣中，痣细胞分布密度明显低于黑素瘤，核质比也较低。而在所有组织病理特征中，病变组织的细胞学特点是诊断Spitz痣的主要因素，必要时可结合病史、年龄、发病部位、皮损特点、有无手术和创伤史以及免疫组化特征等。?一般来说，相对于恶性黑素瘤，Spitz痣皮损较小，直径常<6mm。组织病理上病变两侧边缘和与之相邻的表皮境界清楚，即病变两侧表皮增生和痣细胞巢同时出现或同时消失。对于高龄患者，病程一般较长，如果是近期突然出现，应考虑恶性黑素瘤，当患者发病年龄较小时优先考虑为Spitz痣。二恶性潜能未定的不典型Spitz肿瘤1临床表现AST通常表现为粉红色至黑褐色的丘疹，呈半球形隆起，结节状或息肉状，直径可大于1cm，较少形成溃疡。2?组织病理AST缺乏一定的对称性，由上皮样细胞、梭形细胞或两者混合组成，呈膨胀性生长方式。细胞内色素较少，有中等至重度细胞异型性，核分裂象常见(每平方毫米2～6个细胞)，可见非典型核分裂象，缺乏成熟现象。向真皮深层及皮下组织浸润性生长，Kamino小体较少存在。AST既可呈表皮增生、真皮表皮交界处痣细胞巢、细胞巢周边裂隙形成等良性Spitz痣的形态学特征，也会出现与恶性黑色素瘤重叠的形态特征，包括有边界不清、形态不对称、核显著异型性、溃疡形成、缺乏成熟现象、真皮深层核分裂象等。目前，对AST的病理诊断仍缺乏明确的组织病理学标准，需综合判断才能做出诊断。3.免疫组化及分子诊断免疫组化在AST中的应用尚未得到广泛报道，联合检测p16、HMB-45和Ki-67，有助于鉴别Spitz痣、AST和Spitz样恶性黑色素瘤。Spitz痣通常伴有p16的表达，不表达HMB-45，Ki-67增殖指数较低;Spitz样恶性黑色素瘤可出现p16表达缺失，少数表达HMB-45，Ki-67增殖指数高;AST的增殖指数可认为位于Spitz痣和Spitz样恶性黑色素瘤之间。p16在伴9p21纯合性缺失的AST中不表达，在伴9p21杂合性缺失的AST中阳性率约66.7%。目前Spitz肿瘤可分为3种分子类型:?(1)HＲAS基因突变;?(2)BAP1基因缺失(常伴有BＲAF激活);?(3)激酶融合。4鉴别诊断4.1?Spitz痣好发于儿童和青少年，常见于下肢和躯干，女性多于男性，典型表现为境界清楚的丘疹或结节，形态较对称。镜下可见表皮棘层增厚、痣细胞巢形成，从表皮真皮交界处向下至真皮深层，痣细胞逐渐成熟，痣细胞巢逐渐变小。表皮内可见Kamino小体形成，位于表皮真皮交界处痣细胞巢内常有裂隙形成，痣细胞缺乏异型性和核分裂象。细胞核Ki-67增殖指数较低，通常＜2%。比较基因组杂交研究显示，大多数Spitz痣不伴有染色体畸变，位于染色体11p上的HAＲS基因突变比较常见。4.2Spitz样恶性黑色素瘤好发于老年患者，病变较大，形态不对称。镜下缺乏巢状结构，表皮内可见广泛的Paget样扩散，缺乏成熟现象。细胞高度异型性，核分裂象多见，核仁大而明显，可形成溃疡及肿瘤性坏死。瘤细胞常HMB-45强阳性，Ki-67增殖指数较高，通常＞10%。4.3细胞性蓝痣常呈哑铃状，由短梭形细胞组成，亦可见上皮样细胞，与AST相似。但细胞性蓝痣位于真皮层，不侵犯表皮，常累及皮下组织，均与AST不同。此外细胞性蓝痣很少出现染色体畸变，亦与AST不同。5治疗及预后Spitz样肿瘤不同分型的治疗方案也不相同。年龄是一个重要的参考因素。儿童的Spitz样肿瘤良性居多，若手术切除存在麻醉风险且难以预测美学效果，因此对于＜12岁，皮损直径＜1cm且皮肤镜表现为星爆型Spitz样肿瘤的儿童，建议定期进行临床和皮肤镜随访，前2～3年每6个月随访1次，以后每年随访1次，如果没有非典型特征，可不必手术切除。年龄≥12岁的Spitz样肿瘤患者12岁以下出现不典型病变，如直径＞1cm、结节、溃疡、快速生长等，均应考虑手术切除。组织病理诊断为SN的患者，手术向外扩展1～2mm。SM的治疗则应遵循传统黑素瘤诊疗指南进行。对AST的治疗则缺乏共识，一些学者建议手术范围应沿肿物边缘向外扩大1cm，术后可通过临床复诊和定期淋巴结超声检查（必要时超声断层扫描引导的细针穿刺活检细胞学检查）来随访。AST预后较好，即使伴有淋巴结转移，也较少发生远处播散，死亡更为罕见。AST发生前哨淋巴结转移并不罕见，但发生广泛转移却非常罕见，因此不建议AST患者行前哨淋巴结活检。参考文献：[1]周念,夭志刚,舒虹.Spitz痣[J].临床皮肤科杂志,2023,52(11):645+643-644.[2]李玉洁,黄亮亮,李恒等.皮肤非典型Spitz肿瘤1例[J].临床与实验病理学杂志,2020,36(03):368-369.[3]尹晓雅,李艺鹏,孟如松等.Spitz痣一例及Spitz样肿瘤文献复习[J].实用皮肤病学杂志,2022,15(03):190-192.李军友医生的科普号