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疾病: 遗传代谢病
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新生儿筛查确诊538例cblC型甲基丙二酸血症患者预后分析新生儿筛查确诊538例cblC型甲基丙二酸血症患者预后分析凌诗颖、毋盛楠、帅瑞雪、于玥、邱文娟、卫海燕、杨池菊、徐鹏、邹卉、封纪珍、牛婷婷、胡海利、张惠文、梁黎黎、陆德云、龚珠文、占霞、季文军、顾学范、韩连书上海交通大学医学院附属新华医院,新华儿童医院,上海市儿科医学研究所,儿内分泌遗传代谢科2000921上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科研究所小儿内分泌/遗传学教研室,中国上海2河南省儿童遗传与代谢病重点实验室内分泌代谢科、郑州大学附属儿童医院内分泌代谢科、河南省儿童遗传代谢病重点实验室、河南省儿童医院、郑州市儿童医院,中国郑州3济宁市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心,中国济宁4济南市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心,中国济南5石家庄市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心,中国石家庄6山东省妇幼保健院新生儿疾病筛查中心,中国济南7合肥市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心,中国合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia,MMA)是一种临床表现复杂且无特异性的遗传性疾病。中国多个新生儿疾病筛查中心已将cblC型MMA纳入新生儿疾病筛查(NBS)项目。本研究旨在分析新生儿筛查确诊cblC型MMA患者的长期预后及临床获益。方法回顾性研究分析2004年1月至2020年12月来自我国不同省、市、自治区经新生儿筛查确诊的538例cblC型MMA患者的临床特点、生化资料及基因测序结果,对影响预后的不同因素进行探讨。结果对所有患者的长期预后进行评估,其中44.6%的患者预后不良。我们将治疗前已出现临床症状的患者与未发病的患者进行了比较,发现其智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡的发生率显著上升(P<0.01)。其中临床发病(OR12.39,95%CI5.15-29.81;P=0.000)、MMACHC基因c.609G>A变异(OR2.55,95%CI1.49-4.35;P=0.001)和c.567dupT(OR2.28,95%CI1.03-5.05;P=0.042)是预后不良特别是智力落后的独立危险因素。结论新生儿筛查通过早期干预管理可明显改善患者预后。关键词:甲基丙二酸血症;MMACHC基因,丙酰肉碱,甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(OMIM277400)属于常染色体隐性遗传病,是由于钴胺素[维生素B12(VitB12)]代谢缺陷导致腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)合成障碍,而这两种物质都是甲基丙二酰CoA转化为琥珀酰CoA(由甲基丙二酰CoA异构酶催化)和同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸(由蛋氨酸合成酶催化)所必需的辅酶。cblC型MMA是细胞内钴胺素代谢缺陷中最常见的类型,其特点是症状多变且无特异性,尤其是在儿童时期。该病临床表型广泛,早期发病(出生后1岁之前)常伴有多系统受累、神经系统恶化、黄斑病变、发育不良、细胞减少症、肝肾功能障碍等。神经系统损伤通常表现为脑积水、脑萎缩、脑白质异常和基底节病变。发育迟缓和智力缺陷也是常见的症状。在欧美国家,cblC型MMA的发病率为1/46000到1/200000,在中国则是1/3220~1/21488。以前cblC型MMA的诊断通常是在疾病发病后。然而,由于串联质谱(MS/MS)在技术上可通过单一方法鉴定30多种遗传代谢病(IMDs)并且在中国新生儿疾病筛查(NBS)项目中的应用越来越广泛,因此建议对那些有可能患上遗传代谢病(IMDs)的婴儿进行疾病筛查,包括cblC型MMA。大多数新生儿筛查试点研究表明,通过新生儿筛查及早发现cblC型MMA和新生儿期开始治疗对患儿的神经系统预后有重要作用。然而,在新生儿筛查全面开展的时代,筛查对cblC型MMA患儿的长期预后的影响还有待全面研究。然而,在新生儿筛查时代,cblC型MMA对个体长期预后的影响还有待全面探讨。因此,这项全国多中心回顾性研究旨在阐明筛查对象的长期预后,并探讨不同因素对疾病预后的影响。2病人和方法2.1患者从2004年1月至2020年12月,共有560名在中国多家医院进行诊断和治疗的cblC型MMA患儿被纳入本研究。其中,9例死亡,22例失访。所有患者都是通过基于基因检测和MS/MS的NBS确诊的,大多数患者都接受了个性化治疗和定期随访。为了评估预后,患者分为两组,预后良好的一组是发育正常,身体健康的;预后不良组的患者则在身体和精神上受到不同程度的损害。在不良预后中,包括五种不同类型的临床预后:智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡。“智力障碍“是根据年龄或神经心理学测试结果是否存在发育迟缓进行判断,如果没有神经心理学测试结果,则根据教育水平或专业就业情况进行判断。“运动障碍“主要表现为在整个病程中出现的不自主震颤、步态不稳和无法行走等症状,由儿科医生和康复医生在症状出现后不久进行的随访检查中对其判断。“眼部并发症“包括斜视、眼球震颤以及一系列从未见明显异常或轻微表型到严重的视网膜病变等眼部症状。“脑积水“是在头颅核磁共振成像中发现的,通常显示脑室肿大、广泛的脑实质萎缩和硬膜下渗出。而最严重的不良预后是死亡。患儿的父母或法定监护人签署了知情同意书,同意对他们的临床记录进行分析并公布匿名数据。本研究符合机构和国家法律规定。本研究经新华医院伦理委员会批准(批准号:XHEC-D-2021-140)。2.2新生儿筛查新生儿筛查是在新生儿出生后按照建议的时间段:72-120h采集干血斑样本。通过MS/MS(API4000,AmericanBio-SystemInc、API4000,AmericanBio-SystemInc,FosterCity,CA,UnitedStates,)对血液中的酰基肉碱水平进行检测,包括丙酰肉碱(C3)和乙酰肉碱(C2),同时计算C3/C2的比率。如果初筛结果异常,则需要采集第二次血样。为进一步确诊,采用气相色谱-质谱(岛津有限公司,日本京都,QP2010)检测尿液中的有机酸,包括甲基丙二酸(MMA)和甲基枸橼酸(MCA)。此外,采用荧光偏振免疫分析法对血浆总同型半胱氨酸(tHcy)进行检测。2.3基因检测按照生产商(中国北京天根生物技术有限公司)的说明通过试剂盒从外周血中提取基因组DNA。利用聚合酶链反应(PCR)扩增MMACHC基因的所有编码外显子和侧翼区域,引物由Primer3Input(v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/)设计。PCR结束后,核苷酸变异以序列(MMACHC:NM_015506)为参考。我们利用ClinVar数据库、HGMD数据库和以前的文献来确定这些变异是否已被报道过。新型变异的致病性是根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)的标准和指南来评估新变异的致病性。2.4治疗cblC型MMA的治疗因维生素B12反应性的不同而异,并根据病情进行调整。反应性不同,治疗方法也不同,并根据患者的具体情况进行调整。根据指南,长期治疗包括肠外补充钴胺素、左旋肉碱和口服甜菜碱。再根据患者的生化代谢物水平进行调整。对大多数患者来说,肌肉注射羟钴胺是首选,剂量为每次1-20mg,每1-20天注射一次;左旋肉碱剂量为50-100mg/kg/day,口服甜菜碱50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常饮食。对于蛋氨酸缺乏的患者口服补充蛋氨酸。2.5统计分析所有统计分析均使用SPSS24.0(IBM,芝加哥,伊利诺伊州)进行。连续数据以中位数和四分位数间距或平均值±标准差(SD)。分类变量以百分比(%)表示。采用两样本t检验、χ2/Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验,比较有症状或无症状患者和不同预后患者的人口统计学特征、临床特征和生化特征。采用logistic回归法计算整体单变量几率比和不同类别预后不良的几率比。采用多变量logistic回归分析单变量分析中与不良预后显著相关的变量以确定独立的风险因素。P<0.05的值被视为具有统计学意义。3结果3.1研究对象在538名(280名男性,253名女性)患者中,298人(55.4%)身体和神经认知发育正常,240人(44.6%)预后不佳,其中9名患儿死于频繁和严重的代谢失代偿或脑积水。几乎所有患者都有从新生儿筛查到最后随访的数据。表1比较了预后良好和预后不良患儿的人口统计学变量。两组患者随访期间的年龄中位数分别为3.34岁(0.63-4.52岁)和3.8岁(0.48-5.25岁)。预后良好组患儿的确诊年龄为1个月(0.8-1.5月),预后不良组为1.5个月(1-2.2月)。虽然所有患者都是进行了新生儿筛查,但共有201名(37.4%)患者在治疗前就已出现症状,包括进食不佳、呕吐、嗜睡、癫痫、发育迟缓等。将两组各种临床症状的发生率进行比较。如表1所示,在预后不良组各种临床症状的发生率明显更高(P<0.05),这表明临床症状的发生可能会对长期预后产生不利影响。3.2生化特征在该研究中所有患者均接受MS/MS检测,结果显示患儿血C3水平升高(>4μmol/L)、C3/C2比值升高(>0.2)。此外,患儿尿液中MMA和MCA水平升高,血浆总同型半胱氨酸升高。并且预后不良组的NBS样本中除血C3(P=0.119)外,血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于预后良好组(P<0.05)。如表1,治疗后的生化指标在不同预后的个体间也存在差异,其中预后良好组的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于预后不良组(P<0.05)。此外,所有患儿生化指标在治疗后均达到正常范围,血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平较治疗前明显下降(P<0.01)。如表2,无症状患儿和有症状患儿间血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差异明显。然而,患儿间新生儿筛查时血C3水平无统计学意义(P=0.087)。且患儿在随访时尿MCA也没有差异(P=0.086),这可能是部分患者转诊时数据有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例(95.5%)在MMACHC发现两个变异,24例患者(4.5%)仅发现一个变异。总共发现了74种不同变异类型,包括16种无义变异,占全部变异的52.5%(552/1052);其余为18种错义变异、3种重复、27种缺失、5种插入、5种剪接变异。基因检测发现了97.8%的MMACHC变异位点(1052/1076)。其中最常见的变异位点分别是c.609G>A(p.W203X),占41.3%(434/1052);c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%(97/1052);c.482G>A(p.R161Q),占9.0%(95/1052);c.80A>G(p.Q27R),占8.3%(87/1052)和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%(51/1052)。在预后好坏的两组以及在是否发病的两组中,基因变异类型显著不同。在预后不良组中,MMACHC基因中c.609G>A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)变异更为常见。而在预后良好组中,c.482G>A(p.R161Q)和c.80A>G更常见。而在临床发病患者组中MMACHC中的c.609G>A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更为常见,而c.482G>A(p.R161Q)和c.80A>G(p.Q27R)则多见于无症状患者组中。因此,携带这些变异的患者在接受治疗后更有可能获得较好的预后。3.4随访和结果本研究对患者直至2020年12月前的健康状况进行了评估,预后结果详见表1。然而,在240名预后不良的患者中,234人(97.5%)出现了进行性智力发育障碍,104人(97.5%)出现运动障碍,31人(12.9%)出现眼部问题,9人(3.8%)出现脑积水,9人(3.8%)在发病后死亡。根据患者在治疗前是否出现早期疾病症状,将其分为两组,预后好坏有显著差异(P<0.01)。结果表明,通过新生儿筛查发现确诊但在发病后接受治疗的患者更有可能出现不良后果。与治疗前无症状的患者相比,有症状组患者出现智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡的比例更高。并且,在死亡患者中,除两例患者开始无明显发病,再逐渐病情进展外,其余患者都出现了严重症状,而这两例患者死亡原因可能是治疗依从性差。3.5影响不同结果的因素对240例不同类型不良预后的患者进行了单变量和多变量分析。分析的因素包括发病时间、变异位点、NBS时的生化指标水平、发病到开始治疗的时间。单变量分析表明,发病症状(OR13.16,95%CI8.71-19.89;P=0.000),MMACHC基因中c.609G>A(OR2.07,95%CI1.43-3.00;P=0.000)以及c.567dupT(OR1.99,95%CI1.1-3.6;P=0.023),血C3水平(OR1.06,95%CI1.01-1.12;P=0.031)和C3/C2(OR1.5,95%CI1.04-2.17;P=0.031)与不良预后相关(表2)。在多变量回归分析中,发病症状(OR12.39,95%CI5.15-29.81;P=0.000)、MMACHC基因中的c.609G>A(OR2.55,95%CI1.49-4.35;P=0.001)和c.567dupT(OR2.28,95%CI1.03-5.05;P=0.042)仍与不良预后独立相关。表3列出了不良预后的logistic回归分析结果。对智力障碍的患儿的预后进行多变量logistic回归分析,结果显示发病时间(OR12.31,95%CI5.11-29.66;P=0.000)、c.609G>A(p.W203X)突变(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突变(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)独立与智力障碍预后相关(表4)。在有眼部异常的患者中,MMACHC基因中c.567dupT突变(OR3.72,95%CI1.55-8.94;P=0.003)和发病时间(OR5.84,95%CI1.13-30.12;P=0.035)是独立的危险因素(表5)。在运动障碍患儿组中,发病时间(OR13.47,95%CI1.13-30.12;P=0.035)和MMA浓度(OR1.00,95%CI1.13-30.12;P=0.035)是独立危险因素,而核苷酸变异位点与之无明显相关性(表6)。此外,没有独立危险因素与脑积水相关(表7)。4结论本研究纳入了最大的cblC型MMA患者。研究强调了影响cblC型MMA患儿预后的因素。预后较好的患者病情较轻,表现为患儿临床症状较轻、NBS时的生化异常程度较轻,以及最后一次随访时的生化指标显示病情较易控制。临床发病是导致预后较差的一个独立风险因素,且其独立风险高于致病变异类型。新生儿筛查有助于早期诊断、提高治疗质量,延长生存时间,防止临床后遗症。因此,新生儿疾病筛查是一项非常成功的预防保健计划,能为筛查对象带来良好的临床效果。
希特林蛋白缺乏症-----一种爱吃零食的遗传病什么是希特林蛋白缺乏症?希特林蛋白缺乏症是一种遗传性代谢遗传病,也是一种继发性尿素循环障碍。病人通常不喜欢含有大量碳水化合物的食物,如米饭、面条或蛋糕、面包。相反,他们喜欢含有脂肪和蛋白质的食物,如肉类、牛奶、乳制品、油炸食品和坚果。患者通常可以通过适当的饮食管理和医生的监测过正常的生活。病因我们的身体里大约有3万个基因。每个基因产生不同的蛋白质,这些蛋白质构建了我们身体的蓝图。其中一个基因被命名为SLC25A13。这种基因产生一种叫做“希特林”的蛋白质。“希特林”蛋白的作用是帮助分解食物,为细胞产生能量,从而为我们的身体提供能量。希特林蛋白在细胞中起作用。在细胞内,希特林蛋白带着一种叫做谷氨酰胺的氨基酸从细胞质进入线粒体,在返回的途中,它从线粒体中获取另一种叫做天冬氨酸的氨基酸,并将其带到细胞质。在希特林蛋白缺乏时,SLC25A13基因发生了一些变异。SLC25A13基因突变要么不产生希特林蛋白,要么产生不完整或功能失调的希特林蛋白。因此,本应由希特林蛋白发挥的功能无法发挥,导致身体某些部位的代谢功能出现障碍,并诱发一些症状。据估计,在亚洲的一些地区,每40个人中就有1个人携带SLC25A13基因突变。需要2个变体才能成为患者,因此在亚洲一些地区,希特林蛋白缺乏症的发生频率假定为1/40x1/40x1/4=1/6400临床表现希特林蛋白缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)发病时期:出生后到1岁常见症状:黄疸延长,肝内胆汁淤积,大便发白,体重停滞,半乳糖血症,瓜氨酸血症,低血糖。有些患者没有经历NICCD阶段。许多NICCD病例在1岁时自然消退,但一些严重病例可能需要治疗,包括肝移植。2.适应期/代偿期发病时期:1岁后或自NICCD恢复后常见症状:发育不良,低血糖,疲劳,腹痛,脂肪肝。请注意,每个患者可能会出现不同的症状,有些患者没有任何症状。从1岁开始,患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的饮食,这种食物偏好在大多数希特林蛋白缺乏症患者中都有体现。这种特殊的营养平衡在抑制症状方面起着非常重要的作用,是健康生活的关键。3.瓜氨酸血症II型(CTLN2)发病时期:主要发生在成年期,但也可以在青少年中见到常见症状:复发性高氨血症(血氨水平升高)神经精神症状:谵妄、攻击性、易怒、多动、定向障碍、躁动、嗜睡、记忆丧失、震颤、抽搐和昏迷在某些情况下,如果没有适当的强制治疗,患者可能会出现脑水肿,从而导致死亡大多数患者能够通过维持适当的饮食来避免CTLN2的发作希特林蛋白缺乏症的治疗目前,希特林蛋白缺乏症的主要治疗方法是饮食管理和MCT(中链脂肪)的摄入饮食管理保持低碳水化合物,高蛋白,高脂肪的饮食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的饮食是很重要的。当婴儿开始吃更多的固体食物,从食物而不是牛奶中获得更多的能量时,这种趋势就会变得明显。这是一个非常重要的功能,以“食物偏好”的形式补偿希特林蛋白缺乏的代谢问题。患者倾向于自然地保持他们喜欢吃的食物对他们来说舒适的PFC比例。换句话说,病人可以通过自己选择食物来保持健康。请注意不要摄入过多的碳水化合物。一次性摄入大量碳水化合物(糖)和长时间过量摄入碳水化合物(糖)可导致CTLN2发病。根据日本遗传代谢紊乱学会发布的2019年希特林蛋白缺乏指南,希特林蛋白缺乏患者的推荐蛋白质-脂肪-碳水化合物比例为蛋白质:15%-25%,脂肪:40%-50%,碳水化合物:30%-40%。尽量摄取多种脂肪来源,避免依赖动物脂肪,积极使用更健康的脂肪,如植物油等。强烈建议父母从儿童早期开始监督和教育他们的孩子,让他们意识到自己的状况,让他们自己管理饮食,帮助他们为未来的独立做好准备。建议患者通过自己准备食物或在青春期找到准备食物的方法来独立管理自己的饮食。由于代谢问题,希特林蛋白缺乏症患者的能量往往不足。对于任何年龄的患者来说,通过吃早餐、午餐、晚餐以及在两者之间吃零食来频繁地补充能量是非常重要的。MCT(中链脂肪)饮食为什么希特林蛋白缺乏症患者需要服用MCT饮食?希特林蛋白缺乏症患者不能消耗太多的碳水化合物,这就是为什么他们对碳水化合物含量高的食物产生天然的厌恶。相反,他们会吃很多高脂肪和高蛋白质的食物来获得能量,但普通的脂肪(如长链脂肪)可能会在以后增加健康问题。蛋白质产生能量的效率不高。MCT(中链脂肪)与普通脂肪的不同之处在于它直接向肝脏提供能量。这对希特林蛋白缺乏症患者很重要,因为他们的肝脏能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏症患者建议服用MCT油作为补充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治疗。此外,据报道,MCT油也对处于代偿期的希特林蛋白缺乏症患者有效。MCT饮食的推荐剂量为1克/公斤/天,如患者因胃部不适不能耐受该剂量,请相应调整剂量。关于如何摄入MCT的提示:1.NICCD患儿建议使用MCT浓缩配方奶粉/MCT补充母乳2.最好在用餐时服用MCT油,并在一天中分次服用3.建议食用MCT油的方法如下:(1)把它混合到饮料中(2)把它混合在沙拉里,或者加到煮熟的蔬菜里(3)把它加到汤里或者搅拌均匀蘸面包吃希特林蛋白缺乏症患者的建议忌酒即使少量的酒精也会对希特林蛋白缺乏症患者造成伤害,有时甚至可能危及生命。记住千万不要喝酒!定期检查婴儿患者建议每隔几个月就诊一次,饮食咨询一次;处于适应/代偿期的患者应每6-12个月就诊一次,饮食咨询一次。希特林蛋白缺乏症主要影响肝脏的健康,它可以在没有任何症状的情况下无声地恶化。定期的门诊检查对保持病情进展非常重要。不要输注高浓度葡萄糖和甘油在紧急情况下,输注高浓度葡萄糖或甘油治疗脑水肿可能会加重希特林蛋白缺乏症患者的病情。请告知医生,病人有希特林蛋白缺乏症。一般临时输注葡萄糖治疗低血糖和一般输注治疗腹泻或呕吐是没问题的。食欲恢复后,让患者吃高蛋白、高脂肪的食物,会恢复得更快。