广西医科大学第一附属医院

公立三甲综合医院

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疾病: 胆汁淤积综合症
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胆管消失综合征是儿童急性胆汁淤积性肝炎的严重并发症胆管消失综合征是急性胆汁淤积性肝炎的罕见并发症,临床上以胆汁淤积症和肝内汇管区胆管消失为特征,预后可能不良。2017年美国纳入了363例完善肝穿刺的药物性肝损伤病例,其中26例经病理诊断为胆管消失综合征,发病率为7%;26例胆管消失病例中,25例表现为胆汁淤积性肝炎,作者指出无胆汁淤积表现的药物性肝损伤病例几乎不可能被诊断为胆管消失综合征。儿童胆管消失综合征时有报道,笔者前期的单中心回顾性研究纳入192例完善肝穿刺的急性胆汁淤积性肝炎儿童病例,其中24例经病理诊断为胆管消失综合征,发病率为12.5%;24例胆管消失综合征患儿均有高胆固醇血症,笔者提出没有高胆固醇血症的急性胆汁淤积性肝炎病例几乎不可能诊断为胆管消失综合征。胆管消失综合征属于一个病理诊断,确诊依赖于肝活检,可分为经典型和不典型(部分性)胆管消失综合征。经典型胆管消失综合征诊断标准为:在包含有至少10个汇管区的病理切片中,超过50%的汇管区未及胆小管,即可诊断。不典型胆管消失综合症:在包含有至少10个汇管区的病理切片中,有25%~50%的汇管区未及胆小管,即可诊断。临床实际工作中,容易碰到汇管区数量少于10个的病理切片,当未及胆小管的汇管区数量达3个或以上,也可诊断为胆管消失综合征。胆管消失综合征的病因多样,包括药物、免疫、遗传、感染等。儿童急性胆汁淤积性肝炎病例发生胆管消失综合征最常见的病因是药物,包括阿奇霉素、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦等。笔者建议儿童急性胆汁淤积性肝炎病例慎用此类药物。胆管消失综合征患儿临床上除原发病表现为,还可表现为乏力、瘙痒、黄疸,肝功能示TB升高,以DB升高为主;转氨酶轻至重度升高,但GGT往往显著升高。几乎所有的儿童胆管消失综合征病例均有高胆固醇血症,可出现假性低纳血症。部分病例病情进展,可出现肝硬化的相关表现,甚至需要肝移植治疗。胆管消失综合征尚无标准的治疗方案。临床上主要考虑以下治疗措施:(1)药物性肝损伤诱发的胆管消失综合征病例应停止使用致病药物;(2)熊去氧胆酸利胆,补充脂溶性维生素;(3)糖皮质激素或其它免疫抑制剂;(4)血浆置换;(5)肝移植。不建议常规使用糖皮质激素;不建议常规使用他汀类降血脂药物。胆管消失综合征预后可能不良。
苯巴比妥治疗婴儿及儿童胆汁淤积症复旦大学附属儿科医院肝病科,库尔班江·阿布都西库尔医生苯巴比妥最初是用于治疗癫痫或惊厥,但苯巴比妥也在国内外有几十年的历史用于治疗胆汁淤积症、高胆红素血症及胆汁淤积症引起的瘙痒。检查同位素肝胆显像(ECT)排查胆道闭锁之前也是建议口服3-5天的苯巴比妥增加胆汁流提高检查结果的准确性。苯巴比妥有肝酶诱导作用,通过诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶等溶酶体酶的作用,在小鼠中增加胆汁流,促进胆汁酸和胆红素排泄。针对猴子的研究中,苯巴比妥除了增加胆汁流,还可以增加胆汁酸的排泄。在人类肝内胆管缺失、良性复发性肝内胆汁淤积症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化,硬化性胆管炎及妊娠期胆汁淤积症等患者当中,苯巴比妥治疗后不仅可使胆汁酸下降,而且可以减轻瘙痒症状。也有研究表明,胆汁淤积症患者当中苯巴比妥治疗也可以降低胆红素及血脂。早在1980年,德国医生研究苯巴比妥治疗对难治性胆汁淤积症及健康儿童肝功能指标及胆汁酸谱影响。所有接受苯巴比妥治疗的儿童难治性胆汁淤积症明显好转,胆汁酸水平明显下降,皮肤瘙痒明显减轻。苯巴比妥治疗的患者胆汁酸葡萄糖醛酸化水平和羟基化水平明显升高,可能是因为苯巴比妥增加了胆汁流,促进了胆汁酸排泄,而且通过肝酶诱导促进胆汁酸羟基化、硫酸化及葡萄糖醛酸化改善了胆汁酸谱从而促进胆汁酸通过尿液和胆汁排除到体外。另一项研究表明苯巴比妥治疗肝内胆汁淤积症儿童后胆囊和粪便排泄的胆汁酸增加,葡萄糖醛酸化的胆汁酸水平明显升高,但羟化的胆汁酸水平没有升高。有研究观察4例肝内胆管缺失及1例胆道闭锁术后儿童苯巴比妥治疗后的疗效,皮肤瘙痒不仅有所好转,黄瘤数量及大小均有改善。总胆固醇和血脂平均下降50%,胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶等指标没有明显升高。苯巴比妥降低血脂的机制尚不清楚,但考虑为通过促进胆汁酸代谢及排泄达到降血脂的效果,因为血脂是胆汁酸的原料。另一项研究纳入4例严重肝内胆汁淤积症儿童及4例阿拉杰里(Aalgille)综合征儿童,苯巴比妥治疗14天后皮肤瘙痒症状减轻,血清胆红素、胆汁酸及胆固醇等指标显著下降。谷丙转氨酶和谷草转氨酶没有上升,但碱性磷酸酶有所上升。胆汁里面排泄的总脂肪含量有所上升。Gent等长期随访2例家族性肝内胆汁淤积症兄弟,观察苯巴比妥治疗4年的疗效及安全性。治疗过程中瘙痒症状持续改善或缓解,胆红素水平下降,但胆汁酸水平下降幅度不大。治疗期间曾2次停药,停用苯巴比妥后症瘙痒状明显加重,胆红素水平反弹。苯巴比妥治疗没有明显影响患儿生长指标,也没有影响大剂量维生素D3的治疗效果。苯巴比妥治疗后患儿耐受性良好,没有发现明显嗜睡或中毒等副作用。治疗期间因间歇性感染出现瘙痒和胆红素短暂性反弹。Stiehl等先后研究4例患有慢性胆汁淤积症、先天性肝内胆管减少、胆道闭锁、肝内胆汁淤积症等疾病的婴幼儿,苯巴比妥治疗后黄疸及皮肤瘙痒明显好转,最短治疗5天,最长治疗三个月。血清胆汁酸水平和胆红素水平明显下降,瘙痒明显减轻或缓解,胆汁酸半衰期明显缩短,反映胆管排泄的相关指标明显增加。苯巴比妥治疗仅4-7天以后就可以看到瘙痒症状好转或缓解。苯巴比妥可以引起嗜睡,但神经系统副作用与用药剂量直接相关,所以建议用小剂量,需要大剂量时建议从小剂量逐渐加量避免副作用。苯巴比妥可能会引起呼吸抑制,有基础肺部疾病排痰困难或呼吸困难患者慎用或避免用大剂量的苯巴比妥。参考资料:1.??????PanditaA,GuptaV,GuptaG.NeonatalCholestasis:APandora'sBox.ClinMedInsightsPediatr.2018Dec?2.??????FeldmanAG,SokolRJ.Neonatalcholestasis:emergingmoleculardiagnosticsandpotentialnoveltherapeutics.NatRevGastroenterolHepatol.2019Jun;16(6):346-360.?3.??????CiesJJ,GiamalisJN.Treatmentofcholestaticpruritusinchildren.AmJHealthSystPharm.2007Jun1;64(11):1157-62.4.??????StiehlA,BeckerM,CzyganP,Fr?hlingW,KommerellB,RotthauweHW,SennM.Bileacidsandtheirsulphatedandglucuronidatedderivativesinbile,plasma,andurineofchildrenwithintrahepaticcholestasis:effectsofphenobarbitaltreatment.EurJClinInvest.1980Aug;10(4):307-16.?5.??????LinarelliLG,HengstenbergFH,DrashAL.Effectofphenobarbitalonhyperlipemiainpatientswithintrahepaticandextrahepaticcholestasis.JPediatr.1973Aug;83(2):291-8.6.??????BeckerM,vonBergmannK,RotthauweHW,LeissO.Effectsofphenobarbitalonbiliarylipidmetabolisminchildrenwithchronicintrahepaticcholestasis.EurJPediatr.1984Nov;143(1):41-4.?7.??????GhentCN,BloomerJR,HsiaYE.Efficacyandsafetyoflong-termphenobarbitaltherapyoffamilialcholestasis.JPediatr.1978Jul;93(1):127-32.?