使用磁共振引导治疗子宫肌瘤怀孕结果的报告

使用磁共振引导超声聚焦治疗子宫肌瘤后怀孕结果报道

目的：报道到发文时所有经过磁共振引导超声聚焦治疗子宫肌瘤后的怀孕数据。

设计：前瞻性研究，将所有经过磁共振引导超声聚焦治疗子宫肌瘤的患者登记，并记录所有相关数据。该数据汇报给美国FDA，并由生产厂家协助记录。

范围：全球范围使用磁共振引导超声聚焦仪的13家医院（分布7个国家）

病人数量：51个适龄怀孕患有子宫肌瘤患者

治疗方法：在此报告前所有症状性子宫肌瘤患者都经过磁共振引导超声波聚焦治疗

主要评价数据：怀孕生产和并发症

结果：51个子宫肌瘤患者在经过磁共振引导超声聚焦治疗后共怀孕54次，平均怀孕时间在经过治疗后8个月。41%成功生产，28%自然流产，11%选择性流产，20%还在怀孕并已经超过20孕周。小孩平均体重：3.3kg；阴道分娩率64%

结论：经过磁共振引导超声聚焦治疗子宫肌瘤后具有很高的分娩率和怀孕率，因此使用磁共振引导超声聚焦治疗子宫肌瘤后进行怀孕是可以鼓励和提倡的。

关键词：子宫，子宫肌瘤，肌瘤，超声，肌瘤剔除，怀孕

子宫肌瘤是一个非常常见的女性生殖系统肿瘤，在育龄妇女的发病率最少在20-25%。在怀孕妇女中发现子宫肌瘤的几率是0.1-3.9%，由于近年来生育年龄的推迟趋势导致相关发病率还在上升。

子宫肌瘤可以导致不孕和产生怀孕时的并发症。但是对于子宫肌瘤的治疗也会导致继发不孕或者怀孕困难。经过长时间的临床实践，目前针对希望怀孕病人治疗子宫肌瘤的“金标准”仍然是通过外科手术进行肌瘤剔除。手术的严重并发症非常少见，是一个比较安全的治疗方法。

近年来微创技术快速发展，例如UAE（子宫动脉栓塞）进行子宫肌瘤的治疗越来越普遍。在这一治疗方式推广后，有报道显示，在使用UAE治疗子宫肌瘤后可以成功怀孕。但是相关报道也提到了，在使用UAE治疗子宫肌瘤后出现很多并发症，包括卵巢功能丧失，或者胎盘相关疾病的增加。

磁共振引导超声聚焦治疗（MRgFUS）症状性子宫肌瘤最早在2000年已经有报道了，并有大量数据显示该治疗方法是一个安全有效的治疗子宫肌瘤技术。到本文发表的时候，已经有超过4000个妇女使用了MRgFUS治疗子宫肌瘤。

由于MRgFUS是一个全新的治疗技术，因此在最开始使用该技术进行临床实验的时候要求患者是没有未来怀孕计划的。这样，该设备的使用指南上明确提出，患者必须是绝经期前没有怀孕需要的妇女，但是当大量妇女使用该技术治疗后，那么意外怀孕也就成为了可能。

关于使用MRgFUS治疗后怀孕的个案，已经发表的共有4个案例，其中一个案例，MRgFUS的治疗可能改善了患者由于子宫肌瘤导致的继发不孕。这个病例报道最早见于FDA要求的产品上市后的病人治疗监管汇报文件中。

材料和方法：

在这个报告里面，我们包含了所有的使用MRgFUS（磁共振引导超声聚焦刀）治疗子宫肌瘤后怀孕的妇女信息，这些信息是根据FDA要求的产品上市后监控要求，每季度由每个用户汇报其治疗患者新怀孕数据和已经怀孕患者的数据进行统计的。

这项研究的数据包括，第一部分患者，医院要求参与治疗的妇女没有生育需求，并将有生育需求作为排除才给予治疗的患者（临床实验进行FDA注册使用的实验病人）。在美国进行实验的医院包括：布林翰女子医院，梅奥医院；美国以外医院包括：世芭医院（以色列），特海斯曼医院（以色列）；圣玛丽医院（英国）；查利特医院（德国）；新立须磨总医院（日本）。第二部分的数据由四家美国外医院进行的一些关于试图怀孕患者的治疗研究，这几家医院包括：世芭医院（以色列），，特海斯曼医院（以色列，圣玛丽医院（英国）；查利特医院（德国）。最后，所有商业应用后怀孕患者的数据，包括美国的观光线医院；美国外的联邦治疗和康复中心（俄罗斯），Itabashi Chuo医院（日本），车医院（韩国），新立须磨总医院（日本），Radiologische Gemeinschaftspraxis（德国），Iseikai医院（日本），Amour医院（日本）。所有临床实验都已经经过当地伦理委员会审批，商业应用的病人信息都符合相关病人信息保密法案。其中两位作者（JR和EAS）目前作为Insightec公司的临床实验研究员。

磁共振引导超声聚焦治疗（MRgFUS）的技术细节和方法已经有很多文献进行了报道，简单来说MRgFUS是一种通过造成肌瘤组织凝固坏死的方式进行子宫肌瘤治疗，在治疗过程中子宫肌层保证了完整没有受到任何治疗的影响。 Exablate2000超声聚焦系统需要和Signa1.5TMRI（GE生产）整合使用，这样系统在治疗过程中可以持续监控目标组织的结构和温度变化。尤其持续的温度图形可以保证在治疗过程中实时调整治疗的温度剂量和保证治疗区域的定位准确性。

在治疗过程中，患者需要趴在治疗床上，并以足先进的模式进入MR扫描仪内进行扫描。患者腹部需要放置一个凝胶垫，通过这个凝胶垫介导超声波进入体内；一个工作频率为1.15MH的相控阵超声发生器位于治疗床内，并浸泡在无气水内，由其提供和控制聚焦超声源。在开始治疗前，需要进行冠状、矢状和轴位MR T2图像扫描，以此来保证定位准确，并由此图像确定需要治疗的区域。系统会自行计算优化的治疗参数提供给医生作为初始治疗数据。初始治疗会发射一个低能量的超声脉冲（尝试性治疗），该能量仅能导致目标区升温，而不会导致任何组织破坏；通过MR温度图，调整聚焦点位置的准确性，操作医生需要由此调整治疗计划，并确认治疗安全性。

MR（磁共振）测温是利用 治疗区质子共振频率随着温度变化而测量得出的，所有治疗参数通过MR温度图进行调整，治疗的聚焦点会形成一个拉长的椭圆形升温区（65-85℃），在该区域会造成组织立刻坏死。在早期实验中，经过MRgFUS治疗的患者随后进行了子宫切除术，经过治疗的组织显示出肉眼可见的明显坏死，并验证了该技术的精确性。

治疗结束后，将会进行MR增强扫描，给患者注入含钆造影剂，以此评估治疗后坏死的肌瘤体积。这一体积被称为非灌注区（NPV），并以此来估算坏死体积，该体积的大小是治疗效果非常重要的影响因子，已经有相关研究对此进行了探讨。

MRgFUS仅仅需要进行门诊治疗，患者只需要静脉镇静，整个治疗过程需要2-3个小时，患者在治疗后观察1-2小时就可以在陪伴下回家，在24小时内患者可以回到正常生活。

患者数据是每个季度进行汇报，由于各个实验点的方案不同和习惯不同，因此无法提供完整的怀孕过程数据，我们仅能将汇报数据进行整理；我们使用Excel软件进行数据整理并计算平均值和生成汇报。

结果：

本文截止时，MRgFUS治疗后患者共有51个患者进行了54次怀孕（表1），其中8例患者是在临床实验中怀孕（1例在主要实验中，4例在主要实验的延伸实验中，2例患者在GnRH预治疗实验中，1例在腺肌瘤实验中）；26例是在商业应用中怀孕；17个患者的20例怀孕时在备孕患者治疗子宫肌瘤的实验中怀孕。

患者的平均年龄是37.2±4.6岁（28-49岁，51人），其中39%（51人中的20人）年龄大于40岁（表1）。67%人种为白人，27%为亚裔，4%为黑人，有两例患者为其他种族（表1）。平均体重指数为23.4±3.8（19.4-37.9，41人数据）；平均已经怀孕和分娩数为1.3±1.4（0-5次怀孕）和0.6±0.9（0-3次分娩）有效数据48人（表1）。其中大于三分之一患者（38%）没有怀孕过，三分之二（58%）没有分娩过。

患者的子宫肌瘤症状非常多样化，大多数患者具有多个症状（表1），50%的妇女有经血量大的症状（最常见症状），38%的患者有压迫症状，38%的患者有不孕症状（定义为超过12个月无法自然怀孕）。41%患者成功分娩（54例怀孕中22次分娩），20%目前前已经怀孕超过20周（54例中的11例）。选择性中止妊娠和流产率分别为13%（54例中7例）和26%（54例中14例）。流产病例中79%发生在孕10周内，14%（14例中2例）发生在孕12-13周，1例患者孕中期流产。平均治疗后受孕时间为8个月±7月。

患者的子宫肌瘤经过MRI诊断情况如下：45%为单发肌瘤，37%肌瘤个数为2-6个；14%肌瘤数量大于6个，4%患者为子宫肌腺症。肌瘤平均体积为268±203cm3,所有患者治疗了1-4个肌瘤（平均1.4±0.8个），超过3/4妇女（51例中39例）仅仅通过1次MRgFUS治疗，24%（ 51例中12例）经2次MRgFUS治疗，经2次治疗患者中有7列（58%）是由于肌瘤体积过大需要两次治疗。有4例患者进行2次治疗的原因是由于医生判断患者NPV体积不足，医生决定进行2次治疗。另有1例进行2次治疗原因不明。

平均治疗后NPV体积是117±102cm3，平均NPV比为40%（表2），由5.5%（4/72cm3，第47号病人）到100%（340/340cm3,第30号病人）

分娩患者的平均年龄为37.7±4.5岁（29-45岁），其中一位患者分娩2次。常见的产科并发症如下：27%的不正常出血（22例中6例），14%高血糖（22例中3例），9%的肌瘤长大（22例中2例）。18%病人在产前住院（22例中4例），36%患者无任何并发症（22例中8例）。2例患者为前置胎盘。

没有汇报孕周的7例患者中，其中6例汇报了孩子出生体重为3.05-3.8kg，但是这些病人的孕前检查全部缺失。在有孕周记录患者中，93%为足月生产（15例中14例），早产患者在36孕周分娩；平均孕周为39±1.5周，64%为自然分娩，36%行刨腹产，平均孩子体重为3.3±0.4kg，没有任何低体重孩子出生（标准为<2.5 kg）。

57%的孕妇没有新生儿或者产妇的并发症（22例中12例），最为严重的并发症法神在第7号病人，该患者行刨腹产的原因是产儿臀位，壁间肌瘤在盆腔梗阻，分娩一个2.6kg体重男婴；刨腹产中，同时进行了肌瘤剔除术。术后患者由于子宫收缩乏力，导致持续阴道出血，继发低血压和DIC；随后进行了凝血因子补充和换血治疗。由于临床和超声检查提示患者腹部有腹腔积液，随后进行了腹腔镜手术，但是在术中没有发现任何腹腔异常；在经过紧急的DIC抢救后，患者继发了ARDS并在ICU进行了3天治疗。患者在第二次怀孕到孕中期的时候发现胎盘前置，因此提前住院观察，在孕39周行刨腹产分娩健康婴儿，手术没有发生并发症。

讨论：

虽然这种新的治疗方式已经在临床上有数千例的应用，但是为了保证母亲和孩子的安全，对于治疗后怀孕病人仍然需要非常小心。因此对于经过MRgFUS治疗的患者如果未来有怀孕需求需要建立一个有效和安全的操作流程。目前我们的数据显示，经过MRgFUS治疗子宫肌瘤的患者可以进行怀孕和安全分娩。

有相关数据显示，子宫肌瘤患者进行怀孕可能由于肌瘤存在而造成很多的妊娠并发症；也有数据显示，子宫肌瘤只是增加了刨腹产率。不过，此次报道的数据和使用UAE（子宫动脉栓塞）治疗子宫肌瘤后怀孕数据非常相似，不论是孕周，备孕时间，流产率都非常接近。虽然病人和子宫状态存在差异，但是对比治疗差异可能对于理解两种治疗方式（MRgFUS和UAE）对患者预后的不同。MRgFUS足月产率93%比UAE数据高（71-82%），同时MRgFUS的刨腹产率（36%）也远低于UAE治疗方法（50-73%）。

特别值得一提的是，所有报道的新生儿没有低体重报道（在UAE治疗中有低体重儿报道），新生儿平均体重3.3kg也超过UAE治疗的2.9kg体重。在该报道中仅有一例胎盘可疑胎盘功能不全报道，但是在38周分娩的婴儿体重也达到了2.89kg。

胎盘前置的发生率为9%（22例中2例）也和UAE治疗类似（12%发生率，24例中3例），其中我们的患者都是多次分娩时了解高危因素后发生的，其中1例进行了刨腹产；而UAE研究中都是初产妇发生。

虽然还需要更多的证据来证明，但是现有的数据已经足以证实使用MRgFUS治疗希望怀孕病人的子宫肌瘤是优于使用UAE治疗子宫肌瘤的。随机对比实验UAE治疗子宫肌瘤和肌瘤剔除治疗对比，提示UAE治疗对于怀孕是不利的。大样本的临床数据也提示UAE治疗子宫肌瘤后在怀孕期存在肌瘤生长等问题。

该报道的局限性在于，患者症状缓解和怀孕能力没有相关评价；同样也无法评价MRgFUS对于备孕患者的有效性。不过，在所有病人中有1/3的病人是有不孕病史的，可以证明其对于不孕患者的效果；当然我们并没有排除患者采用其他针对不孕治疗的各种方法是否造成了对结果的影响。

我们的初步结果还需要进行对比和随机的临床研究在患者经过MRgFUS治疗子宫肌瘤后对于备孕的影响。一个关于不明原因不孕的患者，并要求具有子宫肌瘤影响子宫内膜形状改变的研究已经被FDA批准开展，相关研究会提供更多关于不孕治疗方面的信息。暂时，我们对于使用MRgFUS治疗后怀孕的患者将告诉她们可以正常怀孕和正常分娩；但是我们需要对于这些孕妇给予额外的跟踪，包括使用超声评价胎盘位置，胎盘状态，以随时处理相关可能出现的并发症。