乳腺癌的分子分型

发表者：汪成人已读

传统的肿瘤解剖病理分期 (如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。

表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）

分子亚型	定义	治疗类型	注释
Luminal （管腔或激素受体阳性）A型	ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67低表达（小于14%）	单纯内分泌治疗	Ki-67染色的质量控制非常重要。这一亚型几乎不需要化疗，但要结合临床淋巴结状况及其他危险因素综合而定。
Luminal （管腔或激素受体阳性）B型	Luminal B（HER-2阴性）： ER和（或）PR阳性 HER-2阴性 Ki-67高表达（大于等于14%） Luminal B (HER-2阳性)： ER和（或）PR阳性 HER-2过表达或增殖 Ki-67任何水平	内分泌治疗 ±细胞毒性治疗细胞毒性治疗 +抗HER-2治疗 +内分泌治疗	多基因序列分析显示，高增殖基因可预测患者预后较差。如果不能进行可靠的Ki-67评估，可以考虑一些替代性的肿瘤增殖平谷指标，如分级。这些替代指标也可用语区分luminal A型和luminal B（HER-2阴性）型，而对后者是否选用化疗及具体化疗方案的选择可能取决于内分泌受体水平表达、危险度及患者志愿。对于luminal B（HER-2阳性）型的治疗，目前并没有证据表明可以去除细胞毒性治疗。
Erb-B2 (HER-2)过表达型	HER-2阳性（非luminal） ER和PR缺失 HER-2过表达或增殖	细胞毒性治疗 +抗HER-2治疗	对非常低危（如pT1a和淋巴结阴性）患者可能考虑不加用全身辅助治疗。
Basal-like (基底样)型	三阴性（导管） ER和PR缺失 HER-2阴性	细胞毒性治疗	“三阴性”患者和“基底样”患者有近80%的重合，但前者还包含一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌及腺样囊性癌。基底角蛋白染色有助于判定真正的“基底样”肿瘤。