MOG抗体相关疾病

原创 zyx整理 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-11-0219:29 发表于浙江随着高敏感性和特异性的基于细胞的检测技术的发展，针对构象保留的人全长髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的IgG抗体的检测已将抗MOG抗体相关疾病（MOGAD）与其他脱髓鞘疾病区分开来。MOGAD与水通道蛋白4相关的视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-NMOSD）以及多发性硬化的差异强调了这些疾病不同的病理生理、临床、治疗和预后意义。在柳叶刀·神经病学中，Marignier及其同事根据2019年欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（EuropeanCommitteeforTreatmentandResearch）会议上的研讨内容，对MOGAD的免疫学、病理学、临床谱系和治疗发表了个人观点。MOGAD的表型谱已在国际队列中得到了可靠地再现；与MOG抗体相关的典型表现包括儿童急性播散性脑脊髓炎（ADEM），以及影响所有年龄段的视神经炎和脊髓炎。MOGAD是儿童中最常见的神经炎症性疾病，但可影响所有年龄段，几乎没有证据表明某些性别或种族群体更容易受累。相比之下，AQP4-NMOSD在儿童中并不常见，且在非裔加勒比（Afro-Caribbean）人群中比其他种族群体中更常见。为什么儿童易患ADEM，而青少年和成人更多偏向于表现为视神经炎或脊髓炎，目前尚不清楚。MOGAD不仅是一种白质疾病：儿童ADEM中的灰质受累常见。在表现为癫痫发作或脑炎的ADEM患者中，已有皮质病变的描述。放射学特征显示，视神经炎通常为前部视神经受累伴视盘肿胀，脊髓炎通常累及圆锥和中央灰质。除了儿科ADEM患者外，MOGAD患者的脑部MRI多数是正常的，尽管一些成年患者有大的、边界不清的白质病变不伴有脑病。临床敏锐性（clinicalacumen）对于诊断MOGAD至关重要，因为对预测概率较低的患者进行检测可以扩大生物标志物的特异性。尽管基于活细胞的检测方法对于发现血清MOG抗体的特异性很高，但对未经选择的多发性硬化患者进行检测将导致大量假阳性结果。对预测概率高的患者进行检测，包括表现为ADEM、视神经炎或脊髓炎的患者，以及不符合多发性硬化脑MRI特点的患者，将减少假阳性结果的数量，但必须谨慎平衡存在不常见表型的患者缺失的风险。假阳性在基于固定细胞的检测中比在基于活细胞的检测中更受关注，在许多国家，基于活细胞的检测可能受到限制。制定MOGAD的共识诊断标准是必要的。尽管具有典型表现且通过基于活细胞的检测确认血清阳性的患者很可能符合诊断标准，但临床挑战出现在表现并不典型（如脑干或小脑脱髓鞘）或使用基于固定细胞的检测诊断的患者身上。对于这些病例，未来MOGAD的诊断标准可能需要规定满足额外的支持性临床或放射学标准，从而降低非典型脱髓鞘或多发性硬化患者的误诊风险。在本篇个人观点中，Marignier及其同事明智地专注于治疗，尽管他们注意到缺乏高质量的数据。MOGAD不是多发性硬化，应用多发性硬化的治疗方法可能无效或导致结局恶化。尽管MOGAD的治疗策略与AQP4-NMOSD的治疗策略更一致，但仍存在根本差异。在AQP4-NMOSD患者中，考虑到复发率超过80%，加上疾病严重程度，使得首次发作后必须进行慢性免疫抑制。相比之下，MOGAD患者复发的风险似乎为30-50%，但必须承认存在回顾性诊断队列与随访时长不一的局限性。这种较低的MOGAD复发率导致了治疗二分法（dichotomy）：尽管预防复发对减少残疾很重要，而且复发的一部分患者预后不佳，但MOGAD的复发风险较低，故学者们达成共识认为，需要等到第二次事件发生才启动维持免疫抑制治疗。另一个有争议的问题是急性发作后的皮质类固醇激素治疗。在临床实践中，多发性硬化患者不建议使用急性静脉注射甲基强的松龙冲击以外的皮质类固醇激素治疗。相比之下，口服类固醇激素用于自身免疫性脑炎和AQP4-NMOSD的时间更长，直到维持性免疫抑制治疗起效。MOGAD是一种类固醇激素反应性疾病，一定比例的患者在类固醇激素快速减药或停药后不久出现早期复发。由于复发可能导致后遗残疾，但对于如何覆盖这一易感时期（vulnerableperiod），目前还没有达成共识。尽管我们和“个人观点”一文中的一些作者主张在治疗开始后谨慎类固醇激素减量，以最大限度地降低复发风险并减少累积的类固醇激素负担，但其他学者认为类固醇激素的使用应限制在一个月以内，并且应考虑静脉注射免疫球蛋白等替代方案。需要仔细分析前瞻性招募患者的复发率，以解决这一重要的治疗困境。最后，正如Marignier及其同事所说，没有关于MOGAD维持性免疫抑制治疗的高质量证据。尽管静脉注射免疫球蛋白显示出前景，但数据很少。在AQP4-NMOSD中，现有来自随机试验的证据表明，靶向B细胞、白细胞介素-6或补体的免疫抑制治疗可以减少复发。需要对MOGAD进行类似的研究，尽管考虑到复发风险较低和疾病严重程度较低，这些试验可能不太具有结论性。早期治疗如何改变MOGAD的自然史仍然是未来重要的研究焦点。【推荐阅读】柳叶刀神经病学综述Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf补充材料Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf[参考文献]DaleRC,RamanathanS.ClinicaldecisionmakinginMOGantibody-associateddisease.LancetNeurol.2021Sep;20(9):695-697.

中风神经疾病杂志 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-05-2119:29 发表于浙江髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究发现在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可检测出血清MOG抗体阳性，并认为该类患者的免疫和病理是不同于经典的多发性硬化和AQP4抗体阳性NMOSD。2018年，国际上提出了MOG抗体相关性脑脊髓炎的诊断和抗体检测专家共识，并建议把MOG抗体病定义为一种独立疾病谱。MOG抗体病的临床表型多样且在不断扩大，其中以视神经炎、横贯性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多见。11岁以下儿童以ADEM样临床表型多见，而青少年和成人则以视神经炎和长节段横贯性脊髓炎多见。其实，MOG抗体病还包括一些少见的临床表型，如无菌性脑膜炎、皮质脑炎等。本文对MOG抗体病的常见和少见临床表型进行综述，以期加深对该病的认识。01 MOG抗体病的常见临床表型1.1视神经炎（optic neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗体病最常见的首发临床表现，其在儿童MOG抗体病中也十分常见。对比其他临床表型，ON患者复发率更高，近50%MOG抗体相关性ON患者会再发ON。起病阶段视力下降通常严重，高达80%患者出现双侧视神经受累。尽管急性期视力下降严重，但通常恢复较好，尤其是儿童患者。成人患者中有6%-14%患者遗留永久性视觉缺失。视盘水肿在多发性硬化和NMOSD中罕见，但在MOG抗体相关性ON中高达86%，严重者出现视乳头周围出血。由于严重视盘水肿，MOG阳性的双侧ON患者可因颅内压升高而被误诊为乳头水肿。急性期眼眶MRI示纵向广泛视神经强化，易累及视神经前部，而视交叉和视束较少受累。视神经周围炎MRI表现为视神经鞘和周围结构炎症，见于50%的MOG相关性ON患者。视神经周围强化有助于鉴别MOG抗体病与NMOSD和多发性硬化。除视神经外，近50%的MOG抗体病患者可出现中枢神经系统其他区域受累，可先于、继发于ON或与ON同时发生。当伴发脑干脑炎或ADEM样表现时应考虑MOG抗体病可能。1.2横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）MOG抗体病常以脊髓炎为首发表现，可孤立发生或伴发视神经炎及颅内病灶。MOG抗体相关性TM（MOG-TM）在成人中相对常见，也可见于儿童。只有少数患者有前驱感染或疫苗接种史。MOG-TM可累及脊髓任何节段，但较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易累及脊髓圆锥，其发生率为11%-14%。脊髓圆锥受累时易出现膀胱直肠功能障碍和勃起障碍。MOG-TM患者运动障碍也十分显著，1/3患者在疾病严重阶段依赖轮椅。MOG-TM影像学通常表现为长节段横贯性脊髓炎，长度跨越3-4个椎体节段，可同时累及脊髓灰质和白质。灰质受累时脊髓MRI可表现为脊髓中央管线样或H型T2加权像高信号。在这点上MOG-TM同AQP4抗体阳性脊髓炎类似。但相比AQP4抗体阳性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓强化和水肿发生率低。此外，MOG-TM通常激素反应良好，约9%患者预后不良，5%患者出现复发性脊髓炎。1.3急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）儿童MOG抗体病常表现为ADEM或ADEM样综合征（ADEM伴视神经炎、多相性播散性脑脊髓炎），这类患者的MRI表现不同于MOG抗体阴性ADEM。典型MRI表现为大的、边界不清的双侧病灶，易累及皮质和深部灰质结构，亦可累及皮质下白质和胼胝体，常伴长节段横贯性脊髓炎。儿童MOG抗体阳性ADEM复发率高，持续存在的MOG抗体与疾病复发和不良预后相关，而短暂性MOG抗体往往表现为单相病程。因此，对于有可能复发的患者建议在发病后0.5y和1y复查MOG抗体。复发的ADEM或者ADEM伴再发视神经炎提示MOG抗体病可能。1.4脑干炎脑干受累见于30%的MOG抗体病患者，并且是长期随访中高度致残的危险因素之一。脑干病变常伴视神经、脊髓和小脑受累，也有部分报道MOG抗体病表现为孤立性脑干炎。脑干任何部位均可受累，以脑桥最为常见，其次是延髓、小脑脚和中脑。脑干病灶临床常表现为瘫痪、颅神经麻痹、共济失调、低通气综合征、意识障碍。极后区综合征是NMOSD的核心临床特征之一，也同样见于MOG抗体病。MOG抗体病可以极后区综合征为首发，临床表现为顽固性呃逆、恶心和呕吐。此外，MOG抗体病还可类似感染性菱脑炎，MRI表现为脑干病灶强化伴软脑膜强化。当出现脑干点状、曲线样强化时，影像上类似类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗体病的少见临床表型2.1皮质脑炎（cerebral cortical encephalitis，CCE）MOG抗体相关性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，随后报道逐渐增多。MOG抗体相关性脑炎常累及幕上白质、皮质灰质旁白质、小脑、中脑、延髓和胼胝体，而CCE确十分少见。Budhram等系统性回顾了20例MOG相关性CCE，最常见的症状是癫痫发作（85%），其次是头痛（70%）、发热（65%）和皮质症状（55%）。绝大多数患者至少存在以上两种症状。在这些患者中，CCE常局限于一侧，而少见于双侧。此外，30%患者出现邻近脑沟T2Flair高信号和软脑膜强化。一侧CCE伴癫痫发作被认为是MOG抗体病的特异性临床表型。抗MOG抗体在CCE中是致病抗体还是旁观者一直存在争议。以往，MOG抗体相关性CCE的病理活检研究很少。脑活检可见蛛网膜下腔和脑实质淋巴细胞浸润和血管血管周围淋巴细胞浸润。然而，未见轴索、星形胶质细胞损伤及典型脱髓鞘病灶。此外，尽管广泛皮质受累但仍未见脑脊液髓鞘碱性蛋白增高。因此部分研究者认为抗MOG抗体在CCE中只是旁观者，而可能合并存在的针对神经元的抗体才是真正的致病抗体。2.2无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）以往临床和病理研究证实NMOSD患者可出现软脑膜受累，部分伴有皮质病灶，尤其见于MOG抗体阳性患者。此外，动物研究发现CD28缺陷小鼠注入MOG抗体后可诱发无菌性脑膜炎。因此，无菌性脑膜炎可能是MOG抗体病的直接表现。目前，MOG抗体阳性无菌性脑膜炎文献报道少见，它可以是单相或者继发于视神经炎。无菌性脑膜炎患者临床表现为发热、头痛和颈强直，无直接感染证据且对免疫治疗有效。MRI增强扫描可见局灶性或弥漫性软脑膜强化，可伴多发结节样、点状或线样脑实质强化。软脑膜强化预示血脑屏障破坏。有学者推测前驱感染在血脑屏障通透性和功能改变中发挥重要作用。在血脑屏障破坏前提下MOG抗体进入中枢神经系统。2.3脱髓鞘假瘤（demyelinating pseudotumor）脱髓鞘假瘤是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MOG相关性脱髓鞘假瘤报道罕见。Shu等报道了2例右侧额叶和基底节脱髓鞘假瘤的MOG抗体阳性患者。临床表现颅高压症状（头痛、呕吐）、认知障碍和局灶性神经功能缺损。脑组织活检与多发性硬化样病理类似，可见T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变。2.4颅神经炎目前国外报道了5例表现为颅神经受累的MOG抗体病患者，包括前庭蜗神经和三叉神经。MOG抗体病颅神经受累的病理生理机制目前仍不清楚，共存的脑干病灶可能提示中枢神经系统炎症的延伸。MRI增强扫描可见颅神经根或脑池段强化。其中有2例患者并发脑干病灶，2例患者出现幕上和近皮质白质、小脑脚和脊髓病灶，另1例患者表现为孤立性动眼神经受累。03小结与展望随着MOG抗体病的报道增多，其临床表型也在不断拓宽。常见临床表型如ON、TM、ADEM、脑干炎等已受到广泛关注。然而，少见临床表型也在不断增多，其中以皮质脑炎和无菌性脑膜炎多见。认识MOG抗体病的不同临床表型及总结其临床特征有助于加深对该病的认识和理解。同时，期望有更多的基础研究致力于MOG抗体病的病理生理机制。中风与神经疾病杂志  2021年9月第38卷第9期作者：沈遥遥聂红兵（江西省人民医院）