宜昌市第三人民医院

敬告服用核苷类似物的乙肝患者：慎重停药，长治久安。在乙肝的诊治过程中，从事肝病的医生或多或少都会碰到乙肝患者停药后复发的人群，有的是患者认为HBV-DNA 已经转阴很长时间了，自我感觉良好，擅自停药，还有的是部分非专业医生没有很好把握停药指针建议患者停药的。大多数患者停药后只是复发，重新用药也就行了，可怕的是少数患者停药后，病毒反弹到峰值时病变迅速加剧，肝组织炎症坏死更加活跃和广泛，病情可能比治疗前更严重。尤其是肝硬化患者，因肝脏贮备功能有限，一旦病变急性活动，可能发生肝衰竭，有的甚至丢掉性命。其实，目前国内外的《乙肝指南》均显示停药是相当困难的。我国2015年新版《指南》提出，对于HBeAg阳性患者：核苷（酸）类药物总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年，也就是至少7年仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者：治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药，其实能够达到HBsAg消失的人群极少极少，所以停药对大多数人可以说遥不可及。肝硬化患者需终生服药。上述内容相比2010年的《指南》规定更加严格。为什么核苷类药治疗，即使达到三终点（基本、满意、理想）多年还会复发呢？因为核苷类药没有增强免疫作用，所以停药后的效果很不稳定。核苷类药直接清除复制病毒，血清中的HBV DNA很快降低到检不出的水平，从而使肝内炎症熄灭，肝功正常，病情恢复。但对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用，也不能直接影响病毒抗原。只是因为病毒复制水平很低，肝细胞内的cccDNA补充减少，才能影响病毒抗原合成，治疗的3-5年后，E抗原才能转换；而慢性感染的病毒S基因都与患者肝细胞的遗传基因有整合，残留表面抗原（“小三阳”）很难清除。经过漫长的年月，肝内病毒逐渐消耗，“小三阳”才能转阴。如何选择核苷类药核苷类药能快速清除血液中的复制病毒，但肝细胞内的乙肝病毒却很少降低，这就决定了治疗的高度有限，但只能维持治疗，才能维持疗效，只有长治才能久安。如同高血压和糖尿病一样，需要长期治疗。长期治疗可能发生耐药，但一线药物（恩替卡韦、替诺福韦、长效干扰素）的应用和治疗经验的累积，对耐药已不难防止。过去曾经顾虑其影响生育，替诺福韦、替比夫定、拉米夫定已经在备孕和怀孕期间广泛应用，已经充分证明对胎儿安全。老年人只要没有不良反应，能够接受长期服药。年轻人对长期服药有心理忌讳，只要有干扰素适应症，建议首选干扰素治疗。现在能“勇敢”停药的都是对核苷类药了解甚少的医生和患者，也确有人侥幸停药成功的，但盲目停药是有风险的。需要经过医生分析，并做精确的检查才能停药，然后在医生的密切观察下，需要多次定期复查。所以在选择核苷类药抗病毒时医生患者双方都必须有长治久安的思想准备。

发表者：许敏 慢性丙型肝炎目前的国内的治疗办法还只有干扰素联合利巴韦林，但自2014年4月开始，美国率先上市由吉利德（Gilead）公司研发并生产的索菲布韦（Sofosbuvir），开创了丙肝口服药物治疗新方法。随后，百时美施贵宝（BMS）新药DCV（Daclatasvir）、艾伯维公司三合一新药、吉利德复合制剂Harvoni等均已一一上市，这些药物的优点均为不良反应轻微，且SVR（持久病毒学应答）可达90%以上，但是同时，这些药物也都非常昂贵，例如至今SVR率较高的索菲布韦联合DCV，12周费用高达人民币100万，比较便宜的艾伯维三合一药物也超过50万人民币。 国内目前有部分患者通过网上代购买的印度版的索菲布韦并自己服用，但可能患者并不知道，索菲布韦联合利巴韦林并不推荐于基因1型治疗，而国内接近三分之二的丙肝患者为基因1型，因此，丙肝的口服药物治疗还是需要由专科医生评估后制定治疗方案。 我们也期望丙肝口服药物能尽快正式进入中国销售，同时也能降低价格，让患者用得起。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物（DAAs）在欧洲上市，为此，欧洲肝病学会（EASL）发布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干扰素Peg-IFN联合利巴韦林（RBV）作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC的标准方案。而DAAs在设计上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分为非结构蛋白，目前己经或预期批准的药物包括：①索非布韦（Sofosbuvir， SOF)：HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂，是首个获批的泛基因抗病毒药物，被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。②Simeprevir(SMV)：第2代非结构蛋白（NS）3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多态型在GT1a型感染中常见，其在体外对SMV耐药，因而应答下降。推荐GT1型HCV感染患者筛查Q80K，如果存在即考虑其他药物。③Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的剂，对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于无干扰素(IFN）方案。一、CHC治疗方案的选择2014年EASL指南基于目前DAAs药物临床实验研宄数据，为所有初治及经治CHC患者提供了众多治疗方案选择，主要分为以IFN/RBV为基础的方案和无IFN方案两类。其方案选择基于HCV基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关氨基酸多态性。另外，IFN及RBV耐受与否也是方案选择考虑的因素。1. GT1、4型：一般来说，GTI、4型为难治型CHC，我国常见GTI型多为1b亚型，GT4型常见于埃及和其他阿拉伯国家，其疗效同GT1型CHC，故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6种（表1）：前3种以IFN/RBV为基础，分别在IFN/RBV基础上加用SOF、SMV及DCV的三联治疗方案；另3种是无IFN方案，即为两种DAAs药物联合或不联合RBV治疗。在不考虑经济问题的前提下，最有效的二联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，无IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（联合或不联合RBV）。（1）方案1: Peg-IFNα+RBV（患者体重<75kg者剂量为1000mg/d，体重≥75kg者剂量为1200mg/d，RBV剂量在所有方案中一致不再赘述）联合SOF(400mg/d)治疗12周。该方案用于初治患者的持续应答（SVR）率为89%，其中la亚型的SVR率为92%，Ib亚型为82%，4型为96％，无肝硬化患者的SVR显著高于肝硬化患者（92％vs.80％）。该方案为首选的基于IFN+RBV的治疗方案，但用于治疗初治无应答或是复发的GTlb型CHC患者目前尚无循证医学依据。（2）方案2：Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d)治疗。研宄表明，SMV三联治疗在GTI型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方：①GTla亚型的CHC患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K替代物阳性者，不采用该联合方案，因为研究显示GTlb型CHC患者SVR为85％，GTIa亚型Q80K替代物阴性者SVR为84％，而阳性者仅为58％，而GT4型初治患者SVR为89%。②患者基线纤维化程度明显影响SVR：肝活检评分系统(METAVIR)纤维化（F）0-2级患者的SVR为84%，F3级为73％，F4级仅为60%。③所有患者前12周均为三联治疗，GTI型初治及复发患者（包括肝纤维化）继续Peg-IFNα+RBV治疗至24周，GTI型既往部分应答或是无应答患者（包括肝纤维化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治疗至48周。研宄显示，Ⅰb亚型复发患者再治疗SVR为70%，la亚型Q80K替代物阴性者SVR为78％，而阳性者仅为47％；既往部分应答患者再治疗SVR为69.7%，无应答患者为43.6%；而对于GT4型患者，复发患者SVR为86%，既往部分应答SVR率为100%，无应答患者为75%。④治疗期间监测HCV RNA水平调整治疗方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治疗。（3）方案3：Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治疗24周。该治疗方案仅用于GT4型和1b亚型患者，la亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4型SVR为100%，1b亚型SVR为87%，而la患者仅为58％。所有患者前12周均为三联治疗，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于检测限者则继续应用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF联合SMV或DCV是无IFN的首选方案，是否联合RBV取决于患者既往治疗应答情况（复发、部分应答或是无应答）。（4）方案4：SOF(400mg/d)联合SMV(150mg/d)治疗12周。既往无应答患者（伴或不伴有肝纤维化）建议加用RBV。研宄显示该方案用于治疗既往无应答F0-F1患者SVR分别为96%和93％（加或不加RBV)，而既往无应答F3-F4患者SVR分别为100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR为100%，加用RBV差异也无统计学意义。GTla亚型患者如若采用该方案，需检测是否存在Q80K阳性。（5）方案5：SOF(400mg/d)联合DCV（60mg/d)治疗，初治患者12周，复治患者24周。研宄显示前者SVR为98%，以且基因亚型（la/1b）间无显著差异。后者（无应答且伴有肝硬化）治疗24周的SVR分别为100%和95％（加或不加RBV)，故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者（伴或不伴有肝纤维化）加用RBV。（6）方案6：在没有SMV或DCV的情况下，仍然可以选择SOF(400mg/d)联合RBV24周，该方案是无IFN方案中的次要选择。初治GTI型患者的SVR仅为68%，而经治患者治疗12周的SVR仅为10％。2. GT2、3、5、6型：相对于GT1型和4型，余GT型（2、3及5、6型）治疗疗效较好，即使在无DAAs的情况下采用标准方案疗效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是无肝硬化患者采用无IFN方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。（1）GT2型：GT2型CHC患者最值得推荐的治疗方案是无IFN方案：SOF（400mg/d)联合RBV12周，对于有肝纤维化，尤其是经治失败患者建议延长疗程至16或20周。研究显示，初治患者治疗12周SVR达到95％，其中无肝纤维化患者升至97％，肝纤维化患者延长疗程至16周，SVR从60％上升至93%。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者，尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF联合RBV治疗16周，SVR为73％。故建议Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，SVR可达到96%。(2) GT3型：虽然GT2型和GT3型都被认为是治疗效果相对较好的类型，但较之于GT2型，GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN为基础的三联治疗（同基因1/4型首要推荐方案）：Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，其SVR为90%，即使存在肝硬化，其SVR仍高达83％。次要推荐方案与GT2型的无IFN方案一致但疗效延长至24周：SOF联合RBV24周，初治无肝纤维化患者SVR可达到94%，初治肝纤维化者为92％，经治无肝纤维患者的SVR为87％，经治肝纤维化患者的SVR为60%。由此可见GT3型若采用无IFN方案，需要通过延长疗程才能获得与GT2型一致的疗效。对于存在RBV相关贫血患者而言，无IFN方案中推荐SOF（400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗初治患者12周，复治患者24周。体内外试验均显示DCV对于治疗基因3型CHC有效，上述方案治疗初治患者SVR可达89%。（3）GT5、6型：我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6型CHC患者，最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF联合Peg-IFN、RBV治疗均获得SVR，因由于例数较少推荐等级为B1；对于不耐受患者，无IFN方案同GT3型，但目前无相关文献支持，故建议等级为C2。二、治疗监测及方案调整在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12周或24周的患者均应在基线、4、12周（或24周）及治疗结束后12或24周检测HCVRNA；应用无IFN方案治疗的患者应在基线、2（依从性评估）、4、12或24周（治疗结束），治疗结束后12或24周检测HCV RNA；并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA水平检测下限<15 IU/ml的实时PCR方法。在引入DAAs联合治疗后，该指南增加了终止（无效）原则。这是基于HCV RNA病毒，其快速复制且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因组会产生病毒突变株，在治疗前即会产生对DAAs不敏感的原发突变株，而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株，从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs药物若HCV RNA不能快速被抑制，则应该采用终止原则，停用DAAs药物，避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗，若第4、12或24周检测HCV RNA均≥25IU/ml，应终止治疗。应用Peg-IFNα+RBV治疗的患者，每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2周和第4周以及间隔4周需要评估IFN和RBV相关不良反应（如外周血细胞减少等）。SOF治疗的患者应定期监测肾功能，SMV治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应。三、个体化治疗本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者（失代偿期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。值得注意的是，①若无治疗禁忌证，均应抗病毒治疗，且首选无IFN方案；②首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗：③HCV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒(HBV)感染者，治疗适应证与单独HCV感染者相同，治疗方案与无HIV或HBV合并者相同；④血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、总结在中国尚无DAAs上市，但己开展两项Ⅲ期临床试验，分别为SMV联合IFN+RBV治疗GT1型初治患者，以及DCV联合asunaprevir(ASV，NS3蛋白酶抑制剂）治疗不能耐受的GT1b型患者，后者在日本的研宄数据显示其SVR高达80％以上。尽管全口服的DAAs对CHC患者是莫大的福音，但由于昂贵的价格及耐药性，近期在中国患者广泛应用仍步履维艰。同时拥有IL-28B优势基因型和难治性1b亚型HCV基因型的中患者应用标准方案疗效较好，且复发患者多因初始方案不规范（未联合RBV或是使用普通IFN)。因此，目前中对CHC的治疗不应仅是等待DAAs联用，而应该尽可能应用现有手段进行规范化治疗及监测，而将来真正需要通过联合DAAs药物或是无IFN方案治疗的患者多为难治性CHC患者。