李文勇：们已向HCV清除迈进了一大步，未来我们将走向哪里？ ——第五届巴黎肝炎会议大会主席Patrick Marcellin教授专访来源：国际肝病《国际肝病》：您在今年的巴黎肝病会议的开幕和闭幕演讲中，对五年内实现100％的丙型肝炎病毒抑制保持非常乐观的态度。请问，您觉得这是真的能实现吗?
Marcellin教授：我认为这是一个可以实现的目标。如果看一下近期在联合治疗的最新研究成果，我们会发现现今有大量非常有效的药物，并且非常强效。我们有新的蛋白酶抑制剂，我们有新的聚合酶抑制剂（NUCs和非NUCs的），我们有新的NS5a抑制剂，并且我们指导这些药物组合起来作用会累积，甚至有时起到协同作用。在最近的一些研究中显示，有些治疗方案能够在数天内就可以显示出抑制病毒复制的能力。因此它们是非常有效的联合抗病毒治疗药物。目前，对于联合治疗能够100%抑制病毒复制的概念已经能够为大家所接受。另外，疗程可以缩短。目前我们有许多药物和组合方案已经进入II期临床试验，因此在未来两年或三年内我们将对这些了解更加深入。我曾经说过需要五年时间，但我们需要考虑到注册药物以及其他情况所花费的时间，但我认为在可行性和有效性方面，2年内我们能够证实这些药物的疗效和安全性。三期临床试验将会开展得更加迅速，因为到时可用12周方案，取代48周或24周方案。疗程将变得越来越短。我乐观地认为，在这个阶段这些药物将取得成功，似乎是越来越现实。而在两年前，我还认为我们还需要10年的时间才能取得这些成就。在过去两年中，我们在药物治疗方面的进步比过去十年取得的还要大。而且这种进步的速度越来越快，将为我们提供更多的惊喜！
《国际肝病》：现在最关注的药物似乎是PSI - 7977。请问您是对这一种药物寄予很大的希望还是乐观认为还有许多其他的药物？
Marcellin教授：PSI - 7977肯定是最为有效的药物之一，其在安全性和耐药性方面都是迄今为止非常好的。我会说，PSI–7977仅仅是引人注目的药物中的一种，它是由施贵宝公司研制的一种NS5a抑制剂，就耐药性而言，将会有有更多的药物研制出来。我不知道联合治疗最终的赢家将是什么，但我深信，我们现在有大量的药物在研制，有些还进入II期临床试验，有些虽然抗病毒能力没有其他的强，但是与其他药物组合起来疗效非常好。如果我们用不同作用位点的药物进行组合，那么这些方案将非常有效。?PSI – 7977是其中的佼佼者。目前的挑战是并不是是找到一个单一理想的药物，挑战是找到合适的组合方案。
《国际肝病》：关于PSI -7977非常有意义的是，在一项研究中，使用利巴韦林和PSI – 7977联合治疗，治愈率为100％（尽管只有10例患者）。然而，在您的演讲中提及在未来五年内，将逐步向单一治疗迈进。请问您认为研究的重点是寻找最佳组合还是寻找灵丹妙药？
Marcellin教授：我想说的是为提高疗效，作为初始阶段联合治疗将是必要的，能够减少耐药的风险。我认为联合使用两种或三种不同作用位点的药物将是现阶段可能的方案，使用单一药物是非常危险的。但正如你所讲的，能够快速抑制病毒而无耐药性的灵丹妙药还是有可能的。不过，我认为在未来五年内将能找到治愈率几乎为100％的治疗方案（尽管在医学上在医学上100%并不存在）。从替诺福韦和恩替卡韦治疗乙型肝炎的经验可以看出，我们可以找到具有相同效力的，在广泛人群中适用的抗病毒治疗的药物。在此期间，我们需要对联合治疗的安全性、有效性和耐药性进行深入研究。一些联合治疗方案的结果令人振奋。在现阶段，研究样本量仍然很小，同时存在安全性问题，因为在许多研究中，治疗的时间相对较短。在今年年底的AASLD年会上，我们知道的将会更多。我认为2012年将可能是重要的一年，我们将会知道那些药物是最佳组合。我相信无干扰素治疗时代即将到来，现在我们没有理由认为有必要年复一年地使用干扰素进行治疗。接下来的问题是，我们是否真的需要利巴韦林？这一点我仍不是很清楚。
《国际肝病》：您在会议上还就基因型方面进行了探讨，特别是非基因1型的患者。近来?telaprevir和boceprevir治疗基因1型患者取得重大进展，然而，对于基因型2和3的患者我们该怎么办呢？
Marcellin教授：包括基因4型的患者。我在巴黎的演讲中提到，在许多国家，基因1型只占极少的一部分患者。基因?4型在中东和埃及是非常重要的。?基因3型是印度的主要基因型。因此，有数百万人为非-1基因型。我们注意到在聚合酶抑制剂（NUCs）的一些研究中，这些药物对所有基因型均是有效的，它们是非基因型特异性的。这是一大进步，如果我们能开发出对所有基因型均有效的药物，那么对所有国家、所有患者均有效，临床医生选择合适的药物将变得非常简单，甚至我们可以研制出含有两种或三种药物的复方制剂。我不清楚一种药物是不是足够，但是一片复方制剂可能是足够的。如果一个组合非常有效，你并不需要去检测基因型，甚至没有必要去检测病毒应答，你甚至没有必要去检测病毒载量。我认为治疗将变得更简单。接下来的问题就是，即使我们拥有非常有效的药物，如何确保诊断、治疗以及得到这些药物。假定这些药物的价格非常昂贵，对于大众而言仍然是可望而不可及的。在全世界大约有1.7亿患者，即使我说过在5年内在所有患者达到100%的治愈率，但是我们需要多少年才能对需要治疗的患者进行治疗。另外的问题是，科学和进步如何为患者谋求利益。在法国，我们筛选病人有良好的经验。很多年前，我们开始了筛选方案。通过筛选，我们需要很清楚的是为什么我们筛选潜在患者。如果我们能够给患者药物治疗，那么筛选病人将非常重要。如果你诊断了一个患者，但是无力支付治疗，监测对于预防更多的新发感染以及流行病学方面有重大的意义。我深信，因为有许多有效的药物可以获得，并且有许多公司参与，在某些国家，可能能更早地接受治疗，并且在公司之间取得谅解。在一些国家，病人将支付治疗费用，而在另外一些国家，他们将需要得到公司的帮助。我们已经看到了类似的情况出现，例如在非洲的艾滋病毒治疗。首先，我们的目标是找到非常有效和安全的药物。然后需要重视这一全球公共卫生问题，治疗尽可能多的患者，期望可以治疗所有需要治疗的患者。
《国际肝病》：那么我们现在应该做些什么呢？在美国，即使蛋白酶抑制剂抗病毒效果是跨基因型的，但是他们只批准基因1型的。那么对于2，3或4基因型的病人，我们该怎么办呢?
Marcellin教授：我们目前仍然使用标准PEG-IFN/RBV进行治疗。Boceprevir和telaprevir作为第一代的蛋白酶抑制剂，对于所有的基因型的患者而言，疗效并不理想，并且耐药的风险较高。我们推荐只在基因1型的患者中使用，这一点非常重要。因此，虽然Boceprevir和telaprevir取得巨大成绩，但这只是针对一小部分患者而言是有效的。在法国，基因1型的患者只占50%的患者。因此，剩余的50%的患者仍然需要使用PEG-IFN/RBV治疗。我们需要加快开发新药，特别是PSI-7977和NUCs。NUCs似乎对所有基因型的患者均有效，而第一代的蛋白酶抑制剂只对基因1型的患者有效。新的蛋白酶抑制剂可能对其他的基因型更有效，但是仍然需要联合用药。
《国际肝病》：在本次会议上，有一个关于是否进行IL28B检测的辩论。支持不需要进行IL28B检测的理由之一就是在不久的将来，我们将有更新的药物可以不考虑患者对于干扰素的疗效。然而，对于那些不能负担或者暂时还没有新药的国家，是否需要进行该项检测呢？
Marcellin教授：IL28是干扰素治疗效果高效预测因子之一。因此，在还没有基因1型蛋白酶抑制剂的国家，进行该项检测还是非常重要的。在许多国家，这些药物非常难以获得，或者还未进行注册，IL28检测可以帮助预测干扰素治疗效果。 但是在将来，我们如果使用无干扰素治疗方案时，IL28检测将不再有益，因为它并不是直接抗病毒治疗药物疗效的预测因子。就标准治疗方案成本效益方面进行分析，因为全球仍有大部分患者仍然在使用干扰素联合利巴韦林治疗，IL28对于筛选合适的患者非常有益，因为能够提高治愈率。在某些治疗策略和某些国家，进行该项检测，还是有一定帮助的。它只需进行一个简单的试验，通过对血清样品进行PCR分析就可以决定是否需要进行治疗。初级卫生保健的一个原则就是通过分析不同国家存在的不同情况，对不同的状况进行优化治疗。对于丙型肝炎患者的治疗，我并不认为美国的治疗方案和中国、印度或者非洲等国家的治疗方案是相同的。我们必须依据国情、可获得的资源条件来做出最好的策略以期获得最佳治疗效果。这个观点将在2013年召开的初级卫生保健论坛（以后将每年举办一次）中进一步加以阐述，到那时我们将要讨论的乙型肝炎和丙型肝炎（本次会议主要是丙型肝炎，因为丙型肝炎是一个热点话题）。在下次会议中，我们将着重讨论乙型肝炎，因为它仍然是最大的公众健康问题，尤其是在中国。我曾经提到，在丙型肝炎方面进展非常迅速，同时异性肝炎也取得同样的进步，因此非常有必要每年对最新的进展进行回顾，将会有许多重要的辩论。我相信，明年我们将有很多新的研究结果和数据发表，争鸣将会得以继续下去。每年，我们会议的主题就是对不同国家和地区的治疗策略进行讨论。在不用的地区，患者不同，资源也不同，因此治疗策略也应不同。也许，并不是所有的患者均需要进行治疗，我们需要治疗病情更严重的患者，我们必须对如何更好利用现有的资源有清醒的认识，以便找到治疗丙型肝炎的最佳策略。
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