消化肿瘤内科

CART细胞免疫治疗是近几年除了PD-1/PD-L1单抗免疫治疗之外另一个异常受大家关注的治疗，CART治疗血液淋巴系统肿瘤效果显著，2021年CART治疗国内上市，单次治疗费用120万，也引起了网络热议。北肿消化肿瘤内科近2年一直在致力于CART（针对claudin18.2阳性人群）治疗晚期实体瘤的临床项目，目前已达到100例的里程碑，在胰腺癌和胃癌取得了比较好的治疗效果，前期的临床检测中发现在胰腺和胃来源的神经内分泌肿瘤，也有相当一部分组织表达claudin18.2，因此，项目同意入组部分神经内分泌肿瘤病人。入组筛选条件：病理染色片和1年内的组织切片10张，规格3-5um，挂胶，自然风干，防脱片，无需烤片；入组流程：门诊挂号整理病历资料——病理会诊明确神经内分泌肿瘤诊断——送组织切片检测（内科楼6楼消化内科603李莉/李露露）——检测结果阳性进一步评估入组的可行性；注：由于该治疗处于前沿阶段，入组要求严格，即使成功入组，正式回输细胞前还有清髓采血和细胞培养的流程需要时间，有可能在此期间肿瘤进展失去治疗机会，需要慎重。

癌症是现阶段威胁国人健康的最主要疾病，发病率越来越高，而且绝大多数发现时已经是晚期，经常门诊有家属会问：“我们每年都有体检，为什么没发现呢？”，实际上这与国内目前癌症筛查无法普及是有关系的，常规的体检很难在肿瘤早期发现，甚至一些即使到了晚期，靠普通的体检都发现不了，那么，如何做癌症早期筛查才靠谱呢？1、癌症早期筛查主要针对哪些癌种？答：肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌等2、需要做哪些检查可以排查？答：胸平扫+腹盆腔增强CT（靠谱的医院可以腹盆B超替代），甲状腺和浅表淋巴结B超，乳腺B超（女性），胃肠镜，妇科检查（女性），肿瘤标志物；3、多大年龄开始筛查合适？答：一般推荐的检查时间是45岁开始，但考虑到现在肿瘤的发病年龄越来越早，可以在40岁开始（本人40岁生日过完即进行了全面检查）；直系亲属有肿瘤病史的，需要在其发病年龄前提前10年开始检查；4、多长时间检查一次？答：如果首次筛查无任何癌症风险，可以5年再检查一次，尤其是胃肠镜；如果部分检查有风险，一般1年后需要复查；5、癌症筛查和正常的体检如何取舍？答：正常体检可以做为基础，例如化验血和CT还是靠谱的，如需要筛查早癌，可以自行补检缺少的项目；6、癌症筛查在哪些医院做合适？答：一般来说能够完成上述癌筛检查的医院均可，当然，肿瘤专科医院有一定优势；上述内容仅是个人的一些体会和建议，目的是能让更多人重视癌症筛查，避免发现即晚期，失去治愈的机会。

胃癌具有很强的个体间以及个体内异质性，这是胃癌本身预后较差而且治疗难度大的原因之一。既往多个靶向临床研究的失败，也提示着全人群的临床研究或者治疗已经难以满足临床精准治疗的需求。近年来，伴随分子检测的应用、基础转化研究的挖掘、新药研发和临床试验的推进，越来越多的新靶点呈现在人们眼前。胃癌的治疗或将迎来真正的精准治疗时代。1、 分子分型从理论走向应用胃癌的分型可以追溯到1965年病理的Lauren分型，然后到2014年TCGA将胃癌分成四种亚型：EBV感染型、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability, MSI）、染色体不稳定型和基因组稳定型。但是在2014年，临床医生很难将TCGA的分型应用于临床实践。但随后，研究者们开始围绕这四大类型对胃癌进行了深入分子特征、免疫微环境特点的探索。且随着基础理论和药物的不断发展，在分子水平上，EBV感染型和MSI-H型胃癌具有免疫相关通路的激活以及大量淋巴细胞浸润的特点；而正是基于这样的特殊特征，在临床实践中，以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗在这两种类型的胃癌中快速推进。FDA也获批了MSI-H胃癌的二线治疗适应症。分子检测一方面帮助临床医生判断是否存在潜在治疗靶点，同时也指导着患者的预后。CDH1和RHOA的突变常存在于基因组稳定型患者中，并与Lauren分型弥漫型相重叠，指征患者预后较差、对化疗反应不佳。而针对这类患者，需要更加积极地完善Claudin 18.2的检测以及寻求ROS1、FAK抑制剂的治疗机会。分子分型在胃癌的异质性中寻求共同点，让人们更加了解某类患者肿瘤的分子特征和生物学行为，进而指引临床的判断。随着不同的分子分型的分类，这种分类再提出新的问题、靶点和药物开发的方向，分子分型真正地从基础理论走向临床应用。2、 临床研究设计的变迁胃癌的临床研究失败多、成功少，ToGA研究的出现开启了胃癌靶向治疗的时代。对比近年来成功与失败的临床试验，或许面对胃癌如此强大的异质性，基于分子标志物的探索必不可少。尤其是早期临床研究对人群选择的探索，将为III期随机对照试验提供有力的信息支持。临床试验设计在未来也势必走向精准。以靶向FGFR的药物为例，面对FGFR的高表达、融合、突变、扩增等不同形式的分子改变，选择什么样的人群作为合适的靶人群应成为精准临床试验设计的考量和早期临床研究探索的重要方向。目前临床试验的设计不太可能重复以往“大把抓”的模式，精准地针对某类人群进行研究探索则是未来的方向。篮子研究和伞式研究这种临床研究设计的革新也为基于分子标志物的临床研究变成现实。数个基于分子检测结果进行治疗的胃癌临床研究，例如VIKTORY, PANGEA 和GI-SCREEN/ GOZILA均为胃癌精准治疗提供了依据和方向。也正是因为有了临床研究设计的改变，也为基于分子标志物的临床研究，为如何个体化精准治疗患者提供循证医学证据。3、 从不确定性走向确定性疾病的治疗都是从不确定性走向更高的确定性。对于分子分型和靶点认识的不断深入，才能更好地在临床实践中选择合适的患者进行治疗，最大程度地提高有效率。例如HER2 表达（一线曲妥珠单抗联合化疗）、NTRK融合的靶向治疗；PD-L1 CPS的表达、MSI-H、高TMB、EB病毒感染的状态提示着PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能更好。但是所有的分子标志物仍有其不确定性，因为并非所有的分子标志物预示的药物都有效，因此对于该类分子标志物深入的再分型也是未来重要的研究方向。另外一些II期的结果提示了该靶点可能有良好的前景，例如抗HER2新药、Claudin 18.2表达，c-Met扩增，FGFR高表达、FGFR融合、EGFR扩增、DKK1抑制剂等。另外一些新的药物组合，例如靶向药物联合免疫检查点抑制剂、化疗联合免疫检查点一直等也带了新的希望。这些新的不断涌现的靶点、新的药物、新的组合则需要更多的临床研究带给我们“确定性”，；新药临床试验的结果值得我们共同期待。从病理分型到临床分型到分子分型，但肿瘤的个体化治疗远不止单纯的分型那么简单，面对肿瘤内部异质性、原发灶和转移灶异质性等问题则需要更多的检测手段，例如显微分割、ctDNA、CTC检测等协助临床进行分析判断。胃癌精准化治疗的帷幕刚刚拉起，更新的治疗理念、更精确的检测手段、更好的药物及其组合将引领走向精准治疗的胃癌。