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首都医科大学附属北京天坛医院

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什么是脱髓鞘病？
致命性药疹——卡马西平诱发的SJS/TEN前言：关于这个话题，想写很久了，却迟迟没有完成。去年下半年，有好几个患者服用卡马西平后出现药疹，有的轻，有的重，所幸发现得早，早早处理，患者很快就完全恢复了。昨天会诊了一个病人，经过仔细询问病史，也是考虑止痛药物所致重症药疹，病人很重，全身多器官功能受损，曾命悬一线，特地120救护车从福建送到上海来救治，这么严重的病情，如果能早发现，早处理，那患者也就不用吃这么多苦头了，预后也会大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的机会，赶紧完成多年前一直拖欠的这件事情。皮肤受累的药物不良反应俗称“药疹”，亦称“药物性皮炎”，指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损。大多数药疹是一个良性病程，然而有2%的药疹却是严重而致命的，可累及机体的其它系统，称为“重症药疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3种类型：Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(简称SJS/TEN)是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson对本病进行了详细描述。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段，根据其所累及皮肤粘膜面积分类：表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS，表皮剥脱面积在10%-30%时定义为SJS/TEN并存，表皮剥脱面积≥30%时被定于为TEN。SJS和TEN通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后，通常发生在药物暴露后的4-28天。SJS临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡。皮损的类型及受累情况差异较大，早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端和面部，为靶型或紫癜样表现，逐渐扩散至躯干和四肢远端，严重者可出现水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。大面积表皮松解可导致真皮外露形成大片糜烂、渗出，易导致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一，可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。临床上，SJS/TEN需与表现为皮肤或黏膜水疱、溃疡的疾病相鉴别。有报道显示SJS/TEN发病率较低（1.58-2.26例/百万人），但其死亡率较高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由药物导致，感染、自身免疫性疾病、放射线治疗和恶性肿瘤等也可诱发。发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的皮肤免疫反应。SJS病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离。TEN病理表现为界面皮炎，真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。最常见的致敏药物包括抗癫痫药、抗生素、非甾体类抗炎药和别嘌醇等，有报道PD-1也可能诱发本病。常见的致敏危险因素：抗癫痫药：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪；抗生素：复方新诺明大牛股磺胺类药物、青霉素类、头孢菌素类；非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他药物：别嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中药、减肥药；感染：支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染卡马西平是神经内科常用于治疗癫痫、三叉神经痛和中枢神经系统脱髓鞘病变痛性痉挛等的药物，是我们神经内科的“神”药之一，但因其副作用而常不作为一线首选。卡马西平引起的可能具有已知剂量或浓度依赖性的不良反应包括头晕、共济失调和眼球震颤，其他不良反应，如再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松症、肝损伤和超敏反应（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有复杂的剂量反应关系，难以描述明确的线性剂量反应关系。奥卡西平是卡马西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡马西平价格便宜，更容易买到，且效果较奥卡西平更强，临床应用仍较广泛。卡马西平是亚洲人中引起药物性SJS/TEN最常见的药物，占病例的25%至33%，在白种人中占5%至6%。有研究显示人白细胞抗原（HLA）基因与SJS/TEN等重症药物不良反应的发生风险有关：HLA-B1502—卡马西平；HLA-A3101—奥卡西平；HLA-B5801—别嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的汉族，在白种人只有1-2%。但将SJS/TEN与HLA-B1502等位基因联系起来的证据非常有限，另在临床使用中发现，患者用药的方法，尤其加量方法可能对SJS/TEN的发生有关系，因此在临床中并没有强行对使用卡马西平的病人进行HLAB1502基因检测，而是告知患者用药过程中缓慢加量，并注意监测药物副作用，尤其是观察有无皮疹、皮肤发痒等症状，如果出现，则立刻停药，并及时到医院就诊，如皮损严重，需要到皮肤科专科就诊。我们在临床也会遇到有的患者因停用卡马西平后痛性痉挛无法忍受，自行加药后皮疹再增加的。处理：SJS/TEN是由遗传、环境、免疫等多种因素参与的一种全身性的危重症疾病，如何行之有效的治疗目前仍存在着各种异议。初步确定诱发SJS/TEN的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素。越早停用诱发药物，预后越好。注意创面局部处理，重症患者加强补液和营养、对症、支持以及防治感染等综合治疗。参考文献：Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识部分资料来源于网络
渗透性脱髓鞘（桥脑中央髓鞘溶解症CPM和/或 桥外髓鞘溶解症EPM）渗透性脱髓鞘综合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也称渗透性髓鞘溶解综合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一种少见的急性非炎性中枢脱髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次详细报道了脑桥中央对称性非炎性的髓鞘溶解，并命名为脑桥中央髓鞘溶解症(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人们发现髓鞘脱失病变尚可累及脑桥外的其他部位，如基底节、丘脑、皮质下白质等，并可出现相似的病理改变和相应的临床症状和体征，约占CPM的10%左右，称为脑桥外髓鞘溶解症(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以单独发生也可以合并出现，统称为ODS。此病在临床各科室都有可能出现，突出的特点是临床症状与影像学表现不同步，往往有1～2周甚至更长的时间差，容易造成误诊、漏诊而延误病情，因此，此病例分析对提高临床医师对该病的认识、早期预防及诊治具有十分重要的意义。?病因慢性酒精中毒、营养不良是比较肯定的病因，约占39%。低钠血症的过快纠正成为第二大病因，引起低钠的疾病有肝硬化、大量补液、吸毒、抗利尿激素分泌异常综合征、垂体手术、肺癌及肠癌、长期使用利尿剂等。肝移植为第三大病因。其它的原因有叶酸缺乏、血磷酸盐减少、药物（利尿剂、生长抑素、降糖药、抗抑郁药、巴比妥类、安妥明、肠外镁制剂、精氨酸过量、锂盐中毒等。?发病机制目前本病的发病机制尚不明确，很多观点认为与BBB破坏、内皮细胞的渗透性损害及少突胶质细胞有害代谢致髓鞘中毒有关。?临床表现依病灶的大小、定位，轻者可以没无症状，重者会出现昏迷。CPM表现为四肢瘫和不同程度的脑干功能障碍，如假性延髓麻痹，偶有闭锁综合征、缄默症。EPM主要表现为运动障碍、肌张力障碍、帕金森综合征等，仅出现小脑体征者罕见。大脑皮层病变可出现精神症状，如行为异常、认知和情感障碍、紧张、情绪不稳、缄默、兴奋、妄想、幻觉等。影像学ODS在CT上表现为脑桥中央或脑桥外病灶处的低密度影，但CT不能反映疾病的真实程度，MRI能更好地反映病灶的数量和程度。早期可无异常，出现症状后1周DWI上可发现高信号。各序列均可出现异常信号，FLAIR显示病灶高信号更清楚，能更好地显示临近脑脊液的病灶，比如大脑皮质，DWI对于CPM的早期诊断较为敏感，CPM患者发病24h内即可在脑桥出现异常的高信号，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”样改变，在出现临床症状约1个月后，DWI弥散受限高信号逐渐减低。皮质层及皮质下也可出现异常信号，可出现钆增强。颅脑磁共振大约在发病2～3周时异常信号最为明显，所以结合病史及临床表现如果考虑ODS的诊断，在MRI检查正常的情况下，在出现症状后10～14天复查MRI是十分重要和必要的。有的病灶缩小可能提示水肿、脱髓鞘以及星形胶质细胞反应的减轻，但患者好转并不依赖于MRI的表现，有的可能终身不消失。MRI随诊可动态观察病灶及表面弥散系数（ADC）的变化，也可行MRS或PWI等检查以协助诊断、指导治疗、预测预后。治疗本病目前缺乏特别有效的治疗，首先重在预防。临床纠正低钠血症要缓慢，应以神经系统症状为依据，而不以血钠的绝对值为依据；无症状且神经系统未受累的患者，无论血钠值多少，均不应输高渗钠溶液；主张以生理盐水逐渐纠正并限制液体入量，纠正血钠速度每天不超过8mmol/L；处理中应个体化，考虑其严重程度、病因和发生低钠血症的时间。急性期除常规对症支持、治疗原发病外，可给予利尿药、脱水剂控制脑水肿等。可能有效的治疗包括皮质类固醇激素冲击疗法、血浆置换疗法、静脉应用免疫球蛋白及高压氧疗等。静脉注射大剂量类固醇在一些患者中成功逆转了渗透性脱髓鞘。也有病例报道提示，低钠血症的再诱导可有效恢复神经功能障碍。?预后早期报道的CPM在住院3个月后几乎100%的死亡，近年来有一些遗留轻度神经功能缺损而存活或完全康复的报道。一般认为1/3可完全康复，1/3遗留一定的神经功能障碍，1/3死亡。从神经影像学的角度出发，MRI上病灶的消退时间长于病程。MRI异常存在与否，与本病预后无关。在随访中发现MRI信号可以减少、全部消失或者终生存在，而ADC值的异常与临床表现之间具有密切关系，DWI有助于早期预测ODS预后。