中枢神经系统脱髓鞘疾病

前言：关于这个话题，想写很久了，却迟迟没有完成。去年下半年，有好几个患者服用卡马西平后出现药疹，有的轻，有的重，所幸发现得早，早早处理，患者很快就完全恢复了。昨天会诊了一个病人，经过仔细询问病史，也是考虑止痛药物所致重症药疹，病人很重，全身多器官功能受损，曾命悬一线，特地120救护车从福建送到上海来救治，这么严重的病情，如果能早发现，早处理，那患者也就不用吃这么多苦头了，预后也会大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的机会，赶紧完成多年前一直拖欠的这件事情。皮肤受累的药物不良反应俗称“药疹”，亦称“药物性皮炎”，指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损。大多数药疹是一个良性病程，然而有2%的药疹却是严重而致命的，可累及机体的其它系统，称为“重症药疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3种类型：Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(简称SJS/TEN)是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson对本病进行了详细描述。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段，根据其所累及皮肤粘膜面积分类：表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS，表皮剥脱面积在10%-30%时定义为SJS/TEN并存，表皮剥脱面积≥30%时被定于为TEN。SJS和TEN通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后，通常发生在药物暴露后的4-28天。SJS临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡。皮损的类型及受累情况差异较大，早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端和面部，为靶型或紫癜样表现，逐渐扩散至躯干和四肢远端，严重者可出现水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。大面积表皮松解可导致真皮外露形成大片糜烂、渗出，易导致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一，可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。临床上，SJS/TEN需与表现为皮肤或黏膜水疱、溃疡的疾病相鉴别。有报道显示SJS/TEN发病率较低（1.58-2.26例/百万人），但其死亡率较高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由药物导致，感染、自身免疫性疾病、放射线治疗和恶性肿瘤等也可诱发。发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的皮肤免疫反应。SJS病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离。TEN病理表现为界面皮炎，真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。最常见的致敏药物包括抗癫痫药、抗生素、非甾体类抗炎药和别嘌醇等，有报道PD-1也可能诱发本病。常见的致敏危险因素：抗癫痫药：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪；抗生素：复方新诺明大牛股磺胺类药物、青霉素类、头孢菌素类；非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他药物：别嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中药、减肥药；感染：支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染卡马西平是神经内科常用于治疗癫痫、三叉神经痛和中枢神经系统脱髓鞘病变痛性痉挛等的药物，是我们神经内科的“神”药之一，但因其副作用而常不作为一线首选。卡马西平引起的可能具有已知剂量或浓度依赖性的不良反应包括头晕、共济失调和眼球震颤，其他不良反应，如再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松症、肝损伤和超敏反应（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有复杂的剂量反应关系，难以描述明确的线性剂量反应关系。奥卡西平是卡马西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡马西平价格便宜，更容易买到，且效果较奥卡西平更强，临床应用仍较广泛。卡马西平是亚洲人中引起药物性SJS/TEN最常见的药物，占病例的25%至33%，在白种人中占5%至6%。有研究显示人白细胞抗原（HLA）基因与SJS/TEN等重症药物不良反应的发生风险有关：HLA-B1502—卡马西平；HLA-A3101—奥卡西平；HLA-B5801—别嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的汉族，在白种人只有1-2%。但将SJS/TEN与HLA-B1502等位基因联系起来的证据非常有限，另在临床使用中发现，患者用药的方法，尤其加量方法可能对SJS/TEN的发生有关系，因此在临床中并没有强行对使用卡马西平的病人进行HLAB1502基因检测，而是告知患者用药过程中缓慢加量，并注意监测药物副作用，尤其是观察有无皮疹、皮肤发痒等症状，如果出现，则立刻停药，并及时到医院就诊，如皮损严重，需要到皮肤科专科就诊。我们在临床也会遇到有的患者因停用卡马西平后痛性痉挛无法忍受，自行加药后皮疹再增加的。处理：SJS/TEN是由遗传、环境、免疫等多种因素参与的一种全身性的危重症疾病，如何行之有效的治疗目前仍存在着各种异议。初步确定诱发SJS/TEN的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素。越早停用诱发药物，预后越好。注意创面局部处理，重症患者加强补液和营养、对症、支持以及防治感染等综合治疗。参考文献：Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识部分资料来源于网络

渗透性脱髓鞘综合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也称渗透性髓鞘溶解综合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一种少见的急性非炎性中枢脱髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次详细报道了脑桥中央对称性非炎性的髓鞘溶解，并命名为脑桥中央髓鞘溶解症(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人们发现髓鞘脱失病变尚可累及脑桥外的其他部位，如基底节、丘脑、皮质下白质等，并可出现相似的病理改变和相应的临床症状和体征，约占CPM的10%左右，称为脑桥外髓鞘溶解症(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以单独发生也可以合并出现，统称为ODS。此病在临床各科室都有可能出现，突出的特点是临床症状与影像学表现不同步，往往有1～2周甚至更长的时间差，容易造成误诊、漏诊而延误病情，因此，此病例分析对提高临床医师对该病的认识、早期预防及诊治具有十分重要的意义。 病因慢性酒精中毒、营养不良是比较肯定的病因，约占39%。低钠血症的过快纠正成为第二大病因，引起低钠的疾病有肝硬化、大量补液、吸毒、抗利尿激素分泌异常综合征、垂体手术、肺癌及肠癌、长期使用利尿剂等。肝移植为第三大病因。其它的原因有叶酸缺乏、血磷酸盐减少、药物（利尿剂、生长抑素、降糖药、抗抑郁药、巴比妥类、安妥明、肠外镁制剂、精氨酸过量、锂盐中毒等。 发病机制目前本病的发病机制尚不明确，很多观点认为与BBB破坏、内皮细胞的渗透性损害及少突胶质细胞有害代谢致髓鞘中毒有关。 临床表现依病灶的大小、定位，轻者可以没无症状，重者会出现昏迷。CPM表现为四肢瘫和不同程度的脑干功能障碍，如假性延髓麻痹，偶有闭锁综合征、缄默症。EPM主要表现为运动障碍、肌张力障碍、帕金森综合征等，仅出现小脑体征者罕见。大脑皮层病变可出现精神症状，如行为异常、认知和情感障碍、紧张、情绪不稳、缄默、兴奋、妄想、幻觉等。影像学ODS在CT上表现为脑桥中央或脑桥外病灶处的低密度影，但CT不能反映疾病的真实程度，MRI能更好地反映病灶的数量和程度。早期可无异常，出现症状后1周DWI上可发现高信号。各序列均可出现异常信号，FLAIR显示病灶高信号更清楚，能更好地显示临近脑脊液的病灶，比如大脑皮质，DWI对于CPM的早期诊断较为敏感，CPM患者发病24h内即可在脑桥出现异常的高信号，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”样改变，在出现临床症状约1个月后，DWI弥散受限高信号逐渐减低。皮质层及皮质下也可出现异常信号，可出现钆增强。颅脑磁共振大约在发病2～3周时异常信号最为明显，所以结合病史及临床表现如果考虑ODS的诊断，在MRI检查正常的情况下，在出现症状后10～14天复查MRI是十分重要和必要的。有的病灶缩小可能提示水肿、脱髓鞘以及星形胶质细胞反应的减轻，但患者好转并不依赖于MRI的表现，有的可能终身不消失。MRI随诊可动态观察病灶及表面弥散系数（ADC）的变化，也可行MRS或PWI等检查以协助诊断、指导治疗、预测预后。治疗本病目前缺乏特别有效的治疗，首先重在预防。临床纠正低钠血症要缓慢，应以神经系统症状为依据，而不以血钠的绝对值为依据；无症状且神经系统未受累的患者，无论血钠值多少，均不应输高渗钠溶液；主张以生理盐水逐渐纠正并限制液体入量，纠正血钠速度每天不超过8mmol/L；处理中应个体化，考虑其严重程度、病因和发生低钠血症的时间。急性期除常规对症支持、治疗原发病外，可给予利尿药、脱水剂控制脑水肿等。可能有效的治疗包括皮质类固醇激素冲击疗法、血浆置换疗法、静脉应用免疫球蛋白及高压氧疗等。静脉注射大剂量类固醇在一些患者中成功逆转了渗透性脱髓鞘。也有病例报道提示，低钠血症的再诱导可有效恢复神经功能障碍。 预后早期报道的CPM在住院3个月后几乎100%的死亡，近年来有一些遗留轻度神经功能缺损而存活或完全康复的报道。一般认为1/3可完全康复，1/3遗留一定的神经功能障碍，1/3死亡。从神经影像学的角度出发，MRI上病灶的消退时间长于病程。MRI异常存在与否，与本病预后无关。在随访中发现MRI信号可以减少、全部消失或者终生存在，而ADC值的异常与临床表现之间具有密切关系，DWI有助于早期预测ODS预后。

我们经常会因为头晕头痛等各种不适到医院去做检查，医生会开头颅核磁共振检查，目前随着核磁共振检查的普及，一个名词开始越来越多地出现：颅内脱髓鞘改变，好多人看到报告里写着“颅内脱髓鞘”，被吓得不轻，用颤抖的手打开手机搜索一下，结果不搜不要紧，一搜更严重，网上的各种描述让心情彻底崩溃，疑心得了什么不治之症。那么到底啥是颅内脱髓鞘呢？请听我给大家慢慢道来。要知道什么是脱髓鞘，必须先知道什么是髓鞘。人的大脑是一个十分高级和复杂的器官，颅内有数十亿的神经细胞，我们最熟知的是神经元，神经元通过相互连接以及和其他细胞连接构成一个庞大复杂的神经网络，控制着我们的运动、感觉、思维、语言。我们可以把这个网络想象成一个巨大无比、复杂无比的电线网，而髓鞘就是包裹在这些电线外面的绝缘层，它主要由少突胶质细胞生成，起到隔绝、保护、营养神经轴索（也就是里面的电线）的作用。而当身体出现问题后，比如病毒感染、炎症攻击等，髓鞘会剥脱，露出里面的轴索，这就是脱髓鞘的过程。而随着髓鞘的不断脱失，神经轴索失去了保护和营养，就会坏死，那么神经网络就会出现短路。反应在人的身体上就会出现各种各样的症状，比如：手脚无力、麻木、疼痛、视物模糊、讲话不流利、大小便控制差等。看到这里你一定想，完了，我的报告里就是脱髓鞘改变，那么我一定会出现以上的这些症状了。其实不然。以上所说的是病理上的脱髓鞘，而放射科也就是影像学上的脱髓鞘和病理上不是同一个概念。放射科医生喜欢把头颅里脑白质的弥漫性斑点状或斑片状的改变叫做“脱髓鞘改变”，这种改变在CT上呈低密度（也就是偏黑色的小点），而MRI-T2及FLAIR上呈高信号（发亮的小点）。因此，“脱髓鞘改变”仅仅是一种影像学的描述，而不是疾病诊断。临床上神经内科医生经常在一个没有任何症状的老年人的核磁共振报告里看到“脱髓鞘改变”，这时候不要担心，这只是说明你的脑白质里有一些斑点灶，这些斑点灶可能没有太大临床意义，也就是随着年龄增长的“脑白质疏松”。当然了，也可能是脑子里的小血管出现问题，导致很多小斑点病灶。具体这些病灶有没有临床意义还是交给专业医生来判断，不要自己吓自己。再说回来了，如果你是一个年轻人，出现了肢体乏力、麻木和视物模糊等症状，报告里看到了脱髓鞘病变，这时候要当心了，这种病灶可能是病理意义上的脱髓鞘，也就是电线网络的绝缘层脱失。那么哪些疾病是我们真正病理意义上的中枢脱髓鞘疾病呢？它主要包括先天性的和后天性的两大类，先天性的主要是一些遗传病，包括各种脑白质营养不良等，患儿往往存活期不长。后天性的包括原发和继发两种，继发的脱髓鞘包括继发于细菌和病毒感染、营养缺乏（B组维生素缺乏）、缺血缺氧（一氧化碳中毒）等因素导致的脱髓鞘，这类疾病重点是预防和治疗原发疾病。而原发性的中枢神经脱髓鞘疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎、同心圆硬化等，其中较常见的是多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病这两种，得这两种病的往往是年轻的女性，病因可能是身体的免疫紊乱，自身的免疫细胞不能识别敌我，错误攻击自己的神经细胞导致的。接下来的几期，我们团队将为大家再介绍这些疾病，欢迎大家持续关注。---图片来自于网络，如有问题请联系作者

中风与神经疾病 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-12-0519:29 发表于浙江1、总论中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病（inflammatorydemyelinatingdiseases，IDDs）是一组与自身免疫相关的，以中枢神经系统炎症脱髓鞘病变为主要表现的一类疾病的总称，病程可呈单相性或复发性，临床常见有视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD），多发性硬化（multiplesclerosis，MS），急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）等。近年来，MOG抗体疾病逐渐出现在人们的视野中，起初，研究人员在豚鼠实验性变态反应性脑脊髓炎模型中（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）将MOG识别为脱髓鞘抗体的靶点，后来于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人类全长MOG的自身抗体，认为MOG抗体多存在于AQP4抗体阴性的NMOSD中，随着研究的深入，发现MOG抗体并不局限NMOSD，其临床表现与多种IDDs有所重叠，又不尽相同，遂有学者提出将MOG抗体病归类为一种独立的临床疾病亚型，但目前并没有明确的临床定位及诊断、治疗标准，鉴于致病性MOG抗体在视神经炎及横贯性脊髓炎中最为常见，在MS中较为罕见，累及部位及临床表现与AQP4抗体相关的IDDs有一定相似之处，而临床上对于上述疾病及时、适当的治疗对预后有着很大的影响。所以，本文就MOG抗体与AQP4抗体相关炎症性脱髓鞘疾病在致病机制、临床表现、影像学及实验室检查、治疗等方面的异同进行比较阐述，并补充了其在儿童患者中的研究进展，旨在临床上对疾病的早期识别、治疗及预后有所帮助。2、致病机制2.1AQP4抗体的致病机制对于AQP4抗体病而言，可以将其描述为一种具有继发性脱髓鞘改变的原发性星形胶质细胞病，在疾病的过程中星形胶质细胞、髓鞘和神经元都发生了损伤性改变。AQP4多肽广泛表达于位于视神经，脊髓，下丘脑和最后区区域的星形胶质细胞的足突上，其作为靶向抗原首先被T细胞识别，极化使T细胞形成CD4阳性（+）TH17亚型，作用于B细胞使之分化形成浆细胞并分泌抗AQP4-IgG抗体，此时并不会出现病理反应。若在炎症反应的触发下，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集，破坏了血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）的完整性，抗体就会随血液循环进入中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS），与AQP4蛋白相互作用编码18号染色体，于毗邻血管和软脑膜的星形胶质细胞终足上表达，引发补体经典激活途径或星形胶质细胞活化，发生细胞毒性反应，导致细胞溶解或引发NF-kB信号通路介导的炎症反应，致使星形胶质细胞及少突胶质细胞死亡及随后的轴突变性和神经元的死亡，最终造成严重的髓鞘脱失。另外，有研究提示AQP4抗体本身也同样具有致病性，可以使星形胶质细胞发生结构和功能方面的损伤，而星形胶质细胞的损伤可能会导致胶质纤维酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）的释放，因此我们也有望通过检测脑脊液中GFAP的水平协助诊断NMOSD的急性期患者。AQP4抗体阳性疾病在发作的急性期常会表现出血脑屏障的显著受损。Shimizu等从患者体内取得单克隆重组抗体（recombinantantibodies，rAbs），将脑微血管内皮细胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMECs）暴露于这些抗体，导致核转录因子kBp65发生核转移（nuclearfactorkBp65），紧密连接蛋白5表达下降，增加了大分子于血脑屏障的运输，而后通过膜蛋白质组份分析论证这些抗体的靶点是葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）。敲除患者体内的GRP78抗体会降低疾病在BMECs内的生物学活性。另外动物实验也指出这些抗内皮细胞抗体可以危害到血脑屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG），纤维蛋白原外渗入颅内。因此，我们认为至少在一些AQP4抗体阳性的患者中，GRP78作为一种抗内皮细胞抗体的作用靶点，可以促进疾病的发作。同时，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物学效应，有望促成一种有待开发的治疗手段应用于CNS疾病，促进血脑屏障对于大分子治疗药品的运输。目前，关于外周AQP4-IgG如何通过血脑屏障与星形胶质细胞终足的AQP4结合仍不甚明确。一种可能的途径是通过室周器官如最后区，在那里AQP4呈高表达且内皮细胞缺乏紧密连接;另一种是直接通过血脑屏障，GRP78自身抗体与GRP78结合后可以通过NF-κB信号调节通路使血脑屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通过BBB进入颅内，未来仍需要更多的研究对上述的机制进行补充和验证。2.2MOG抗体的致病机制MOG是一种分子量为26-28kDa的糖蛋白，在哺乳动物CNS的髓鞘最外层及少突胶质细胞上特异性表达，在物种间呈现高度的保守性，其可以作为少突胶质细胞成熟的标志物并参与了多种生物学活动如微管稳定性的调节、补体经典途径等。MOG抗体病的病理学特征主要表现为静脉周围与融合性并存的炎症性白质脱髓鞘病变，皮质内多见并伴有轴突部分保留及反应性胶质增生，其中以CD4+T细胞及粒细胞浸润为主，与MS不同的是，罕见呈放射状缓慢融合扩大的白质脱髓鞘病灶。与AQP4抗体相似的是，MOG抗体可存在于外周，当炎症介导的血脑屏障受损使得抗体识别特异性的抗原决定簇时才表现出致病性，而其确切的病理作用主要取决于其与T细胞的相互作用。一方面，其可以通过与髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）特异性T细胞的协同作用诱导血脑屏障的损伤及巨噬细胞的激活而随后到来的抗体通过细胞毒性作用及补体激活效应，最终导致脱髓鞘样改变；另一方面，其可以同MOG特异性T细胞共同作用以增强T细胞的浸润及激活，进而增强炎症反应。而致病性T细胞及MOG抗体间的定量平衡可能与疾病的不同表型相关，若抗体滴度较高，则易表现出相关的脱髓鞘病变，反之则多呈现ADEM样炎症表现，且不同位置的病灶分布也受到了主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）基因多态性的影响。与AQP4抗体直接造成组织损伤不同的是，MOG抗体在抗原呈递细胞（antigen-presentingcells，APCs）的介导下发生的炎症反应，并且由于抗原定位及表达的差异，诱导发生组织损伤可能需要较AQP4而言水平更多的抗体。由于多数MOG抗体仅作用于人类的表位，因此增加了构建体外模型的难度，故未来仍需要对MOG抗体的致病机制进行进一步研究，而药理上我们也可以尝试对上述途径的干扰进而探索可能有效的治疗措施。3、临床表现就性别及起病年龄而言，在MOG抗体病中，男女比例相当，未见较大差别，而在AQP4抗体阳性的患者中女性则明显多于男性，总体而言两种抗体相关疾病在任何年龄都可出现，前者的中位发病年龄约为30岁，而后者多在40岁左右。MOG抗体疾病大部分患者预后较好，仅有少部分遗留了永久性残疾，可能与发作时治疗不及时或治疗不当有关，也有许多患者治疗后出现复发，其中以视神经炎最为常见，通常发生在激素减量（激素用量＜10mg/d）或停用后不久（2m内）。MOG抗体的存在时间与复发相关性尚不确切，若短暂存在则更倾向于单相病程，若持续存在可能提示复发、预后不佳，对于复发风险较高的患者我们在维持治疗期间可能需要酌情延长疗程并定期进行抗体的监测。视神经及脊髓受累在两种抗体疾病中都很常见，而一些极后区受累出现的症状如顽固性的恶心、呕吐、呃逆等，在MOG抗体阳性的患者虽也会出现，却远远低于AQP4抗体疾病的出现频率。3.1脊髓炎最近，针对MOG-Ab及AQP4-Ab阳性相关横贯性脊髓炎的回顾性研究提示，两者脊髓炎的发病频率及严重程度相当，相对而言，MOG抗体患者更常见出现前驱感染症状（如流涕、咽痛、低热、萎靡、咳嗽等），发病时更常见伴有ADEM样表现，并更易出现相对较短节段的脊髓病灶，病灶较多且较易累及脊髓圆锥而出现神经源性膀胱及男性勃起功能障碍，关于此点在诊断时应注意与多发性硬化相区别，总的来说，其总体运动功能恢复好于AQP4抗体组，但若同时伴随着脑干受累，症状包括呼吸功能不全，顽固性恶心呕吐，构音障碍，吞咽困难，眼肌麻痹，复视，眼球震颤，听力障碍等，无论症状轻重，往往提示预后不佳；而AQP4抗体疾病的患者总体而言EDSS评分较高，脊髓炎发病时更易出现神经性疼痛（背痛最为常见），就恢复及复发而言，研究以50岁为界限，小于50岁的患者更易复发，而大于50岁的患者症状普遍较重，但这种年龄相关的风险评估在MOG抗体阳性患者中并不适用，该组别患者严重的残疾症状更倾向于多次复发后逐次遗留症状的累积。3.2视神经炎Reindl等指出，MOG抗体疾病的临床表现与年龄相关，小于9岁的儿童易表现出ADEM样症状，且儿童患者比例不小，而大于9岁的患者更易表现视神经和脊髓样改变（如视神经炎、脊髓炎、NMOSD、脑干脑炎等），其中以视神经炎最为常见，通常表现为双侧及球后受累的长节段病灶，临床上约有一半的患者在起病时双眼同时出现了视力的严重减退，并且大多数患者起病时呈现严重的视神经盘水肿，可伴有视乳头周围出血，这在AQP4抗体阳性视神经炎中很少见，尽管MOG抗体阳性视神经炎具有发病时视力严重减退、频繁复发的特点，但经适当的治疗后，其总体预后较AQP4仍较好。而另一项针对高加索人的临床回顾性研究中指出，部分MOG抗体阳性的视神经炎及脊髓炎亦可频繁复发最终导致严重的残疾，其中视神经损伤所致的功能性失明是最常见的后遗症之一，并且经过与AQP4抗体阳性视神经脊髓炎的患者进行对比，两组的视网膜轴突损伤及视力受损程度同样严重，只不过前者的损伤多由于较高的复发率累积，而后者更倾向于单次发病的严重程度。最近，有研究报道，在MOG抗体阳性的视神经炎患者出现视力减退之前，约有半数的患者出现了类似于偏头痛样的症状，疼痛可从球部进展至眶周、额部，这可能与炎症及水肿的扩散相关，提示我们在临床中对于伴有前驱性头痛症状的视力减退应予以警惕。当然两种抗体相关的视神经炎在临床上亦有很多重叠，如都可累积双眼且伴有眼周疼痛，都呈现频繁的复发，感染或疫苗接种可能会诱发疾病的发作或复发，而怀孕及分娩对于疾病发作的影响目前尚无一致性的定论等，因此我们在临床诊断上应谨慎分析两者的异同，并做出正确的判断。3.3不典型症状近年来，在两种抗体阳性疾病的患者中，临床上都相继发现了伴有可逆性后部脑病综合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）样症状的临床表现，颅脑MRI上表现为血管源性水肿，而这些患者可能伴有更长的病程。Shahd等对于两种抗体阳性的患者进行比较得出，MOG阳性的患者更易出现癫痫及脑炎的临床表现，Wang等也同样发现了类似的结论，MOG抗体阳性的患者除更常伴随着脑炎的临床表现外，部分患者检测出了NMDA抗体，而在AQP4抗体组未检测出自免脑相关抗体，且对比两种抗体阳性患者的颅内病灶发现，前者常累及皮质并伴有迂曲样强化，而后者更常见累及深部白质及胼胝体区域。对于以上非典型症状为首发或主要临床表现的患者，我们在临床工作中应谨慎处理、正确识别，以免错过最佳的治疗时机和方案。综上所述，与AQP4抗体阳性疾病相似的是，MOG抗体疾病最常见的临床表现亦为视神经炎或脊髓炎，虽有少见病例致残严重，但就总体而言与AQP4抗体阳性患者相比，其复发风险、致残及视力受损程度都较轻，临床预后较好。基于上述对两种抗体阳性患者发病特点及临床表现的比较，希望对疾病的早期识别及治疗有所帮助，鉴于我们对于MOG抗体病的研究处于起步阶段，未来仍需开展大规模的前瞻性研究进一步探究两种抗体相关疾病的异同。4、影像学表现4.1颅内MRI对于两种不同抗体阳性的患者颅脑病灶分析的结果揭示，两组患者都发现了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗体阳性患者的病灶多分布于极后区、室管膜周围、水管周围及下丘脑区域，MOG抗体阳性患者的颅内病灶更大，呈散在分布，更倾向于分布在小脑、桥脑、中脑，和颞叶、额叶、顶叶的灰质及近皮质下白质区域。另一项针对法国人群MOG抗体病的研究揭示，MOG抗体阳性的病灶更常见分布在丘脑和脑桥（P=0.031，P=0.007），而AQP4抗体阳性的患者则在延髓及极后区更为常见（P=0.004，P＜0.001），而病变位置的差异可以部分通过特定区域内抗原的高表达来解释。4.2脊髓MRI相似的是，两者都可出现纵向广泛的脊髓受累（＞3个椎体节段），在AQP4抗体阳性组更常见MRI信号的增强且病变呈中央弥漫性多不局限于灰质，出现脊髓萎缩坏死的可能性较大；而MOG抗体组更常出现非连续的病灶（≥2个），多局限于灰质，易累及脊髓圆锥，并可观察到矢状位线性T2高信号而在轴位上呈现“H征”，这种现象在MOG抗体疾病脊髓MRI中较为特异。4.3眼眶MRI相比于AQP4抗体阳性的患者而言，MOG抗体阳性的患者更易出现双眼受累，尽管会发生严重的视神经水肿，但其视网膜神经元丢失较少，并且视神经病变较少累及视交叉和视束，但较多出现视神经鞘及球周组织增强的信号，另外此类患者经过静注甲基泼尼松龙治疗后恢复较好，就累及视神经的位置而言，前者较常累及视觉传导通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但两者存在一定交叉。5、实验室检查5.1脑脊液检查脑脊液分析两种抗体阳性的组别差异不大，大多数患者中脑脊液相关参数正常，对于疾病的诊断缺乏特异性，有时脑脊液中白细胞计数及蛋白水平会轻度增高，极少数患者可能会出现IgG寡克隆带。先前的研究显示，MOG抗体主要在外周的淋巴器官产出，故临床中我们多数检测血清抗体滴度，Mariotto等提出，若血清抗体滴度提示阴性而临床上高度支持疾病时，对CSF进行抗体的检测可能会提供新的线索，另外，鞘内是否作为抗体合成的场所之一在未来仍需进一步探究。5.2血清学检查MOG及AQP4抗体介导的相关疾病都属于自身免疫相关的炎症性脱髓鞘疾病，因此与机体的免疫功能关系密切。最近Liu等对患者两种抗体阳性患者的外周血辅助T细胞亚群进行了检测，相比于健康对照组，两组人群中Th17细胞亚群在疾病发作期及缓解期都有所增高（发作期高于缓解期），而在AQP4患者组中改变更明显；对于MOG患者组，调节性T细胞（Treg细胞）亚群的比例与临床严重程度呈负相关；尚未发现在AQP4患者组发现与临床严重程度相关的T细胞亚群的改变，但在该患者组，更倾向于伴有风湿免疫相关指标异常（如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体）。T细胞不同亚群在自身免疫调节中承担着重要的角色，因此识别其在不同时期的变化对于疾病的诊断及判断疾病的走向有着一定的指导意义，且临床上我们进行风湿免疫指标的筛查对于判断抗体类型也有一定的参考价值。血脑屏障的破坏是NMOSD发病机制中重要的一环，而白蛋白商值（albuminquotient，即脑脊液与血清中白蛋白的比值）的增高在一定程度上反映了血脑屏障的完整性受损。在Chen等的研究中发现，在NMOSD患者中，MOG抗体阳性的患者异常albuminquotient比例显著高于AQP4抗体阳性组（P=0.026），这表明前者发生血脑屏障受损更为普遍，但两组albuminquotient的水平相近，就性别而言，MOG抗体阳性的女性患者及AQP4抗体阳性的男性患者更易从常规的治疗中获益，这对于我们在不同人群患者中辅以免疫抑制剂的选择及时机具有一定的指导意义。此外，有研究报道，在MOG抗体阳性患者的血清中，观察到对人内源性逆转录病毒W家族（HERV-W）的抗体反应有所增加，而在AQP4抗体组并未发现相似的现象，上述结果的不同可能与两种抗体不同的靶细胞相关，关于HERV-W家族相关多肽是否可以作为MOG抗体病的预后指标及治疗靶点仍需进一步探究。虽然脑脊液的检测对两种疾病的敏感性及特异性有限，但随着研究的进展及技术的进步，实验室检查在疾病的诊断及监测中将变得越来越重要，我们也应该继续探索更多对疾病有筛查及判定意义的实验室指标。6、临床治疗6.1急性期发作急性期发作病情通常严重并且有较高的致残风险，甚至威胁生命。两组疾病的急性期治疗相似，可以选择大剂量糖皮质激素如甲基泼尼松龙静脉注射每日1g，持续3-5d，之后再改为口服并且逐渐减量防止早期复发。一项针对MOG与AQP4抗体阳性的视神经炎临床治疗的研究提示，尽早启动激素治疗更有助于长期的视力恢复。对于一些激素治疗效果不理想的患者，可以给予血浆置换（plasmaexchange，PLEX）进行治疗，也有报道称，而对于病情严重的患者，早期应用血浆置换可以有效地提高临床获益，当然也要谨慎评估适应证及相关副作用。而对于激素及血浆置换使用受限或疗效不佳的患者可以考虑丙种球蛋白治疗，部分患者可能有效。6.2维持期治疗临床上，对于呈现高复发风险的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的患者，常在急性期治疗后继续接受一定时间的免疫治疗来降低疾病的复发率，包括激素类和非激素类的免疫抑制剂。对于AQP4抗体阳性的患者而言，所有的患者都需要接受维持期的治疗；而对于MOG抗体阳性的患者，约有半数的患者呈单相病程，恢复较好，故在临床中我们更建议根据患者急性期治疗后神经系统缺陷的恢复程度及复发情况综合判断是否开展维持期治疗，而在随访期间定期监测抗体的滴度可能对判断疾病的复发风险有所帮助。由于我们对MOG抗体病的认识仍处于起步阶段，目前临床上大多维持期治疗是基于AQP4抗体疾病治疗的经验并进行回顾性分析以判断疗效，两种疾病现阶段较为常用的治疗相似，有利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤，丙种球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作为一些患者的备选治疗。而用于MS的免疫疗法如β干扰素、glatirameracetate及那他珠单抗、阿仑单抗等对这两种抗体病是无效甚至是有害的。最近，一项比较利妥昔单抗对两种抗体病疗效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗体组，MOG抗体组虽一定程度减缓了复发，但该组患者复发比例较高而复发的中位时间较短，并且用记忆B细胞作为中间媒介监测疗效时，观察到在利妥昔单抗呈有效的生物学效应时仍有三分之一的MOG抗体阳性的患者出现了复发，表明由于两种抗体不同的致病机制，利妥昔单抗对于MOG抗体阳性患者的疗效可能并不如AQP4。这也表明，尽管MOG抗体阳性的患者不尽然需要维持期治疗，但对于频发复发或残疾症状较重的患者，临床中仍迫切地需要不断探寻有效的针对性较强的靶向药物。6.3新兴治疗策略研究发现，在NMOSD发作及复发的过程中，促炎症因子白细胞介素6（cytokineinterleukin6，IL-6）的水平会增高，可以促进CD4+Th细胞分化成T辅助细胞17（T-helpercell17，Th17），增强疾病特异性B细胞亚群的存活，进而增加抗AQP4抗体的产生，因此其在一定程度上可以诱导疾病的发生。Kieseier等在临床上对一位经多种免疫抑制治疗皆无效的AQP4抗体阳性的NMO患者给予托珠单抗（一种针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体）治疗，后病情得以改善，而最近的一篇病例报告提出，一例MOG抗体阳性的NMO患者，在经历了多种免疫抑制剂（利妥昔单抗、环磷酰胺等）治疗均无效并持续复发后，给予托珠单抗治疗使病情得到了稳定的控制，并在超过4年多的时间里未再次复发，MRI未出现新的病灶，提示托珠单抗对于减少疾病的复发可能是有效的。Satralizumab是另一种靶向IL-6受体的单克隆抗体，一项针对于青少年及成年患者的III期临床试验中提示，其可以降低AQP4抗体阳性NMOSD患者的复发率，但在AQP4抗体阴性的患者中未显示出显著的统计学差异。依库丽单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体，可以阻止补体C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻击复合物（membraneattackcomplex）的形成，阻止CNS中补体的级联活化，从而减轻病灶区域的免疫炎性损伤。一项开放性的临床研究结果显示，对于AQP4抗体阳性的患者，依库丽单抗可以降低疾病的复发频率并且稳定或提高患者神经系统的功能，另一项随机双盲试验得出依库丽单抗可以降低疾病的复发风险但对于残疾的进展未见显著影响，2019年6月，依库丽单抗被美国FDA获批可用于AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者的治疗。最近的一项多中心前瞻性RCT证实了inebilizumab在AQP4抗体阳性NMOSD疾病中的作用，其作为靶向B细胞剔除单克隆抗体，与B细胞表面抗原CD19具有高亲和力，能够通过抑制抗体的产生而减少NMOSD的发作并有效预防疾病的复发和相关的残疾恶化，并且其输注相关反应的发生率也较低，该药物目前仍处于临床试验阶段。另外，在一项病例报告中提出，一个左眼视力完全丧失的AQP4抗体阳性NMOSD患者，在经历了激素冲击治疗后疗效不佳，而经历了HA280免疫吸附治疗后左眼视力有所恢复，而血清AQP4抗体滴度未见下降，提示HA280免疫吸附治疗对于NMOSD患者可能有效（包括MOG抗体），但仍需大量的临床试验去证明及相关的机制探讨。儿童与成年的异同中国儿童MOG抗体病的临床特征与高加索人群相似，最常见的表型为ADEM，其次是视神经炎，颅内病灶最常累及的部位是近皮质区域的白质，多数患者经治疗后恢复较好，未再复发，最后一次随访的EDSS评分中位数为1.0（0-3.5），神经系统后遗症中以视力障碍最为常见，也有少数患儿遗留认知功能障碍及癫痫的症状，这在幕上广泛的白质病变的患儿中更为常见，在临床中我们对于此类患儿，除EDSS评分外，评价认知功能恢复的程度也很必要；另外，研究人员在儿童中进一步扩展了前文所述年龄相关的MOG抗体不同的临床表型，随着年龄的增长，临床表现呈渐变趋势，从脑白质营养不良样（leukodystrophy-like）表型、ADEM样表型逐渐过渡到视神经及脊髓受累的表型，虽不绝对，但具有一定的参考意义，上述临床的多变性及疾病的个体化可能与髓鞘的成熟过程及MOG上不同的抗原决定簇结合位点相关。两种抗体阳性的患儿相比，MOG抗体阳性的患儿年龄相对偏小，较少累及极后区，在随访中致残程度较低，复发时间更长（P＜0.05），这与成年患者颇为相似；就颅内病灶而言，AQP4抗体阳性的患儿更常累及下丘脑和脑干区域，小脑脚附近的病灶更常见于MOG抗体组，而小脑脚附近较大的边界不清的病灶或合并脑白质营养不良样病变对于伴有ADEM样表现的MOG抗体病具有重要的提示意义。另一项多中心的前瞻性观察研究提出，相比于AQP4抗体而言，MOG抗体在儿童中更加常见，与成年患者相似的是，男女比例仍相当，临床表现除常见的ADEM样表现及视神经炎外，还包括除ADEM外的脑炎、脊髓炎等，但脊髓病变累及圆锥的频率较低，这点与成人有所不同，大多数患儿经急性期治疗（激素、丙种球蛋白、血浆置换）后恢复较好，但若由ADEM样表型进展为脑白质营养不良样表现，或出现双侧广泛的皮质脑炎并逐渐进展为脑萎缩，则提示预后不良，另外，研究指出伴有非ADEM样脑炎表现的患儿，相比于ADEM样表型而言，其复发率较高且预后欠佳。Waters等提出，总的来说，MOG抗体病在儿童中多数呈单相病程，预后较好，在末次随访中EDSS评分较低，且颅脑MRI示残余病灶很少；血清学抗体转阴提示复发率更低但却不能完全排除，而抗体阳性也不能说明与复发呈正相关，因此，在儿童中不主张在临床没有发现复发的情况下根据抗体的存在而应用长期免疫治疗，故随访过程中定期监测血清抗体的滴度是有一定意义的，但仍需结合临床表现等其他指标进行综合性考量。对于临床上少数反复发作的患儿而言，Hacohen等的研究结果显示，维持性的静脉注射免疫球蛋白则无论从年平均复发率（Annualizedrelapserates，ARR）还是EDSS评分上讲，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗也会使复发率降低，长时间维持性糖皮质激素对于成年患者有一定疗效，但却由于其较大的副作用而鲜用于儿童的治疗；另外，研究指出患者反复发作的脑内脱髓鞘病变导致组织完整性进行性缺失，这可能会引发继发性神经轴损伤，并且可以对患者的认知结果不良以及对免疫治疗反应下降的现象提供一种可能的解释。总结和展望近年来，MOG抗体疾病在中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病中所占比例逐渐增大，其临床表现、影像学及实验室检查却并不能用已知的某一疾病去涵盖，尽管目前MOG抗体病的临床定位仍不明确，但在临床中其与AQP4抗体阳性疾病的鉴别诊断对于缓解期治疗及预后判断有重要意义。本文主要囊括截至目前为止最新的研究进展，在致病机制、临床表现、影像学表现及实验室检查等方面，对两种抗体相关疾病进行综合比较并分类阐述，另外我们总结归纳了疾病现有的及一些亚临床的治疗方式，旨在有助于临床中对于两种疾病的早期识别及有效治疗策略的制定。目前关于MOG抗体疾病的研究仍处于起步阶段，其诊断及治疗共识、可能的生物标记物等研究正在积极的开展，可望在今后的研究中，可以通过更多的前瞻性的临床实践和亚临床实验，在疾病发作时予以最适当的处理方式，给予患者更好的照顾和关怀的同时，使患者获得最优的临床疗效。中风与神经疾病杂志  2020年11月第37卷第11期作者：王倩雯赵静静刘旭朱瑞霞（中国医科大学附属第一医院神经内科）

一、概述球形细胞脑白质营养不良(GLD)，又名Krabbe白质营养不良症、Krabbe病、Krabbe急性婴儿型脑硬化、球形白细胞发育障碍症、先天性全身肌发育不全、类球状细胞型白质脑病、类球状细胞型弥漫性硬化症、Krabbe综合征等。为常染色体隐性遗传，是β-半乳糖苷酶缺乏或其活性减低所致脑脂质沉积病。其基本代谢缺陷是半乳糖脑苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖脑苷脂蓄积于脑内。半乳糖脑苷脂是神经纤维髓鞘的重要成分，由于酶缺乏而髓鞘不能代谢更新，神经系统出现广泛的脱髓鞘而致病。脑白质出现大量含有沉积物的球形细胞。本病婴儿型较多见，3~6个月起病，常在2岁以内因感染或球麻痹而死亡。本病晚发型多在2~5岁起病，多在3~8岁间死亡。二、症状本病在临床上可分为两型。1.婴儿型 患儿多数在3~6个月时发病，首发症状以易激惹、阵哭、淡漠或咽噎等喂养困难为主，多数伴有营养不良；病情发展迅速，很快出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体束征阳性。1岁时即可发生眼震颤、斜视等，旋即视神经萎缩、失明。少数患儿听力丧失，晚期患儿肌张力亢进，角弓反张，多数在2岁内死于呼吸困难或肺部感染。2.晚发型 发病年龄自15个月~10岁不等，但多数在5岁以前;临床症状与婴儿型相似。初起出现进行性的行走困难，或痉挛性单侧下肢瘫痪，或最先出现偏瘫，数周或数月后出现双侧锥体束征;半数以上患儿可见深腱反射消失、神经传导速率减低等外周神经被侵犯的征象。随着病程延长，神经系统症状日益加重，由于视神经脱髓鞘变所致的失明常见，患儿或迟或早出现智能衰退和行为异常，癫痫发作少见，多数在起病2~5年后出现肢瘫和痴呆。影像学表现MRI可见双侧白质受累，也可完全正常，即使患者有神经系统症状，病灶主要位于顶枕叶白质，胼胝体压部受累也较常见。沿皮质脊髓束、内囊后肢和脑干的锥体束可见T2高信号改变。三、病因1.基因突变 本病病因是β-半乳糖苷酶（GALC）缺乏或其活性减低。为常染色体隐性遗传性疾病。GALC位于染色体14q31。在该病患者中，GALC致病突变超过200种，包括许多小缺失和插入突变。部分致病突变如果为纯合性或与另一种严重致病突变同时存在，则导致婴儿型Krabbe病；有些致病突变有较轻的表型。除了携带最常见缺失(30kb大缺失)突变的纯合子患者，及有其他截短、移码或无义突变的患者外，其他情况下，Krabbe病基因型与表型之间的关联并不十分明确。2.发病机制 半乳糖脑苷脂经过GALC的催化，水解为神经酰胺和半乳糖。当GALC缺乏时，半乳糖脑苷脂乃沉积干脑内。半乳糖脑苷脂是神经纤维髓鞘的重要成分，在神经系统发育阶段，髓鞘不断代谢和更新。由于GALC缺乏，有毒性的鞘氨醇半乳糖苷蓄积，沉积在细胞中并呈球形，脑白质就出现大量含有沉积物的球形细胞，对中枢神经系统的少突胶质细胞和外周神经系统的施万细胞有毒性。脑内酶活性仅为正常活性的10%。Krabbe病病理生理学的许多方面，至今尚属未知。。四、诊断1.检查化验 脑脊液蛋白正常或增高，电泳可见白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白降低，但β-球蛋白显著减少。本病确诊是根据白细胞或皮肤成纤维细胞的β-半乳糖苷酶的活性测定。杂合子的酶活性在正常与患者之间。遗传咨询很重要，产前可能通过测定羊水细胞酶活性。2.基因检查 是必检项目。3.产前诊断可用绒毛进行酶学产前诊断及基因诊断。4.脑电图 可见广泛慢波，肌电图示神经传导延长。头部CT或MRI检查可见脑的对称性白质病变，晚期可见脑萎缩、脑室扩大。五、鉴别诊断本病征与异染性脑白质营养不良相似，临床上均有精神运动发育倒退，明显的皮质脊髓束和皮质延髓束体征，病初腱反射消失为突出表现。与嗜苏丹性脑白质营养不良的鉴别，在于后者没有末梢神经的受累。通常发病较晚，未找到特异的生化异常。六、并发症智力减退、出现痴呆，常有癫痫发作、视神经萎缩、不规则高热、最后呈去大脑强直状态、偏瘫、共济失调。多在3~12岁死亡。七、预防和治疗方法遗传咨询很重要。可能通过测定羊水细胞酶活性进行产前诊断，也可用绒毛进行酶学产前诊断。必要时终止妊娠。可补充酶治疗。主要是支持疗法和抗惊厥。多数病例预后较差，常在1~2年内死亡。