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疾病: 髓母细胞瘤
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髓母细胞瘤复发特征及挽救治疗进展髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。多发生于小脑,可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散到脊髓和颅内。?髓母细胞瘤的标准治疗是手术、放疗、化疗的综合治疗。手术要最大程度地切除肿瘤,同时要最大程度地保存正常的脑组织功能。放疗要进行全脑全脊髓的放疗。化疗可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案,疗效相近,副作用有所差别。?经过规范治疗,目前标危患者的5年生存率超过80%,高危约60%。?尽管髓母细胞瘤疗效较好,但仍有一部分病人会复发。?复发病人特征?◆复发率:?复发率大小跟患者诊断时的年龄有关。3岁以上发病的患者复发率约20%,3岁以下则30~40%。?不同年龄复发率的差异非年龄本身所致,而是因为不同年龄的一线治疗不同所致。?◆复发时间:?髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1~2年。其中3岁以下比3岁以上的相对较早,高危早于标危。?复发时间还与分子分型有关,G4型复发较晚,G3型进展迅速。?此外,远期复发少见,但10年以上复发的病例也有报道。?◆解剖特征:?髓母细胞瘤患者复发时,约60%在原来肿瘤的部位复发,约80%会发生转移。转移常为多灶性,多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔。?复发部位还与分子分型有关,SHH型在原来部位复发多见,G3和G4型则转移复发多见。?◆复发后生存:?髓母细胞瘤复发后的中位生存期仅约1~2年。与分子分型也有关,G4型及WNT型复发后生存时间更长。?最近有研究报道了93例复发的髓母细胞瘤,尽管经过积极的治疗,5年总生存率仅约8%,预后很差(Cancers,2022)。?复发后治疗进展?髓母细胞瘤复发后的治疗也是以手术、放疗、化疗为主,根据首次治疗及复发情况来选择。?◆手术:?总的来说,复发后再次手术获益低。其中在后颅窝局部的复发获益最大,可以迅速解除压迫,缓解症状。?手术还可以重新活检进行鉴别诊断,看看是否髓母细胞瘤复发还是并发了其他肿瘤,例如胶质瘤。?手术还可以获得肿瘤组织,做基因检测,指导治疗。?◆放疗:?既往未接受过放疗的病人,复发后参考初治高危患儿进行放疗,获益大。?对于既往已接受过放疗者,再次放疗仍有获益。因为现在放疗技术发展较快,很多新技术可以应用于临床。?与广泛转移的患者相比,仅有局部复发者获益相对较大。?◆化疗:?复发后仍需化疗,一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案,确定能改善生存。?目前资料显示,自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗对复发髓母细胞瘤疗效差,毒性大,不建议使用。?◆节拍化疗和鞘内化疗:?节拍化疗即小剂量化疗药联合非化疗药物频繁给药,起抗肿瘤血管生成、调节免疫微环境等作用。鞘内化疗是把药物注入脑脊液里进行化疗。?最近,欧洲研究有项研究采用“沙利度胺/塞来昔布/非诺贝特”与“环磷酰胺/依托泊苷”交替口服,静脉注射贝伐珠单抗,脑室内交替注射依托泊苷和阿糖胞苷,治疗了40例复发的髓母细胞瘤患者。全组的5年无进展生存率为24.6%,而一线治疗后超过一年才复发的患者5年无进展生存率高达66.7%,是值得推荐的挽救治疗方法(JAMAONCOL,2023)。?◆靶向治疗:??贝伐单抗:?美国儿童肿瘤组(COG)的一项随机对照研究,在“伊立替康/替莫唑胺”化疗的基础上加用抗血管的贝伐单抗,疗效得到明显提高(PediatrBloodCancer,2021)??Smoothened蛋白抑制剂:?分子分型为SHH型的患者Smoothened蛋白表达率较高,有研究将Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布(sonidegib)或维莫德吉(vismodegib),能提高疗效。??细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂:?有研究显示,CDK抑制剂瑞博西尼(ribociclib)对所有非WNT型的复发髓母细胞瘤有效。?◆免疫治疗:??PD1抑制剂:?SHH型的髓母细胞瘤的PD1表达和浸润免疫细胞数量都较高,适合使用PD1抑制剂进行免疫治疗。而其他类型因这些指标表达较低,不建议使用。??CAR-T:?在G3型髓母细胞瘤的动物模型研究发现,将A型肝配蛋白受体2(EphA2)单特异性CAR-T细胞注入脑室,能有效杀灭肿瘤细胞。??脑室内放射免疫治疗:?髓母细胞瘤也有神经节苷酯(GD2)的表达,将131I标记的GD2单抗3F8进行脑室注射有效。?而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母细胞瘤的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3,脑室注射有效。?总之,复发髓母细胞瘤预后很差。目前已有越来越多的新疗法涌现出来,将来有可能为髓母细胞瘤复发患者带来新的希望。
典型病例||一例复发播散髓母细胞瘤的治疗病史描述患儿,男,12岁,2019年3月无明显诱因出现间断头痛、伴有恶心呕吐,之后出现走路不稳,当地医院查头颅核磁发现第四脑室占位。2019年5月初行手术,术后病理:(四脑室)髓母细胞瘤,WHO4级,术后行全中枢放疗,之后行8周期化疗,2020年6月完成最后一周期化疗,随后定期复查核磁。2021年12月,结疗后1年半,复查核磁发现双颞、前颅底、左侧脑室多发异常强化影,考虑肿瘤复发并种植转移。全脊髓核磁提示未见明确肿瘤播散征象。肿瘤复发后治疗经过2022年1月初,开始在我科(首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科)行复发后化疗(ICE方案),期间每两周期复查核磁以评估疗效。6周期化疗后肿瘤较化疗前缩小,但8周期和10周期化疗后核磁提示肿瘤持续缩小不明显(图1)。2022年9月,更换化疗方案,入组我科临床试验“阿帕替尼联合替莫唑胺及依托泊苷胶囊治疗儿童复发髓母细胞瘤单臂临床研究”。化疗前肿瘤情况如图1所示。图1.2022年9月核磁,双颞、前颅底多发异常强化影。化疗期间患者耐受性好,主要不良反应为2度骨髓抑制,1度食欲下降,继发性甲状腺功能减退。患者共行9周期化疗,结疗后核磁提示肿瘤较前明显缩小,基本全消(图2)。图2.化疗后核磁(2023年7月),提示双颞、前颅底多发异常强化影基本全消。专家点评髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性肿瘤,目前标准治疗方案为手术联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经规范治疗的标危组患者5年无进展生存率可达80%,高危组患者5年生存率为50%-75%,极高危组患者5年生存率小于50%。复发和难治性髓母细胞瘤预后差。一线综合治疗(手术+放疗+化疗)后复发患者的生存率低于10%。对于局部复发病灶,如能手术的患者尽量争取手术切除肿瘤。对于既往已接受全中枢放疗的患者,建议根据患者年龄、体能状况、曾接受的放疗技术、放疗剂量和范围、间隔时间、肿瘤进展部位等,考虑行再放疗。化疗是复发髓母细胞瘤的主要治疗手段。已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的化疗,包括细胞毒类药物、抗血管生成药物、分子靶向药物等。该患者肿瘤复发后,经过细胞毒类药物化疗后,病灶不再缩小,经我科采用血管靶向药联合细胞毒类化疗药治疗后,疗效显著,病灶接近全消,且不良反应可控,耐受性良好。目前此课题在开展中,如有入组意向,可点击链接了解详情:阿帕替尼联合替莫唑胺及依托泊苷胶囊治疗儿童复发髓母细胞瘤单臂临床研究敬请注意:本文仅供相关专业人员学习参考之用,文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状,请及时就医。另外,本文仅节选原文的一部分,内容可能不完整或与原文存在偏差,若需更完整的信息请参阅原文。撰稿:祁少培审校:张俊平,盖菁菁排版:张雅琪温馨提示:出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788