髓母细胞瘤

1.髓母细胞瘤的起源与特性起源：髓母细胞瘤起源于胚胎性肿瘤，由小脑部位的神经元细胞残余发展而来。特性：髓母细胞瘤是中枢神经系统胚胎肿瘤和高级别儿童肿瘤的一种，恶性程度高，生长速度快，且易通过脑脊液循环播散。2.髓母细胞瘤播散的常见部位小脑内部：髓母细胞瘤起源于小脑，因此播散时首先会浸润小脑内部的周围组织。脊髓：尤其是马尾部，是髓母细胞瘤播散的常见部位之一。肿瘤细胞可沿脑脊液循环播散至脊髓，导致脊髓功能受损。大脑表面与脑室：髓母细胞瘤的肿瘤细胞也可播散至大脑表面和脑室等部位，进一步影响大脑功能。颅外转移：极少数情况下，髓母细胞瘤可通过血行转移到身体的其他部位，如肺及骨骼等。3.髓母细胞瘤播散的症状与影响颅内压增高：肿瘤播散导致脑脊液循环受阻，引起颅内压增高，表现为头痛、恶心、呕吐等症状。小脑功能障碍：播散至小脑部位的肿瘤导致小脑功能受损，表现为共济失调、步态不稳等症状。脊髓功能受损：播散至脊髓的肿瘤导致脊髓功能受损，表现为背部疼痛、行走困难、大小便失禁等症状。其他症状：如面瘫、饮水呛咳等，可能与肿瘤播散至特定部位有关。4.髓母细胞瘤播散的诊断与治疗诊断：通过MRI、CT等影像学检查手段，结合脑脊液细胞学检查和组织病理学检查，可明确髓母细胞瘤的诊断及其播散情况。治疗：治疗包括手术切除肿瘤、放疗和化疗等。对于播散的肿瘤，可能需要进行综合治疗，以减轻症状并提高患者的生活质量。

26岁，男性。2018年行小脑半球占位，术后病理报髓母细胞瘤，行放疗、化疗。2023-06患者出现头痛，喷射性呕吐，头颅MRI提示右侧小脑半球肿瘤复发，2023-08再次手术，术后再次放疗。2月余前感右颈部淋巴结肿大，1月前出现后背及大腿内侧持续性疼痛。2024-07行PET-CT示术区未见明确肿瘤复发征象、右侧颈深间隙、右侧颌下、右侧锁骨上窝、右侧颈后三角区及右后颈部多发淋巴结转移；全身多发骨转移。颈胸椎管内多发转移。脑脊液细胞学阳性。复查MR结果如下：给予顺铂+依托泊苷+替莫唑胺+贝伐单抗+地舒单抗，鞘内注射甲氨蝶呤治疗，2周期后治疗评估部分缓解，4周期后评估持续缓解。目前恢复正常生活工作。

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。多发生于小脑，可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散到脊髓和颅内。 髓母细胞瘤的标准治疗是手术、放疗、化疗的综合治疗。手术要最大程度地切除肿瘤，同时要最大程度地保存正常的脑组织功能。放疗要进行全脑全脊髓的放疗。化疗可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，疗效相近，副作用有所差别。 经过规范治疗，目前标危患者的5年生存率超过80%，高危约60%。 尽管髓母细胞瘤疗效较好，但仍有一部分病人会复发。 复发病人特征 ◆复发率： 复发率大小跟患者诊断时的年龄有关。3岁以上发病的患者复发率约20%，3岁以下则30~40%。 不同年龄复发率的差异非年龄本身所致，而是因为不同年龄的一线治疗不同所致。 ◆复发时间： 髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1~2年。其中3岁以下比3岁以上的相对较早，高危早于标危。 复发时间还与分子分型有关，G4型复发较晚，G3型进展迅速。 此外，远期复发少见，但10年以上复发的病例也有报道。 ◆解剖特征： 髓母细胞瘤患者复发时，约60%在原来肿瘤的部位复发，约80%会发生转移。转移常为多灶性，多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔。 复发部位还与分子分型有关，SHH型在原来部位复发多见，G3和G4型则转移复发多见。 ◆复发后生存： 髓母细胞瘤复发后的中位生存期仅约1~2年。与分子分型也有关，G4型及WNT型复发后生存时间更长。 最近有研究报道了93例复发的髓母细胞瘤，尽管经过积极的治疗，5年总生存率仅约8%，预后很差（Cancers,2022）。 复发后治疗进展 髓母细胞瘤复发后的治疗也是以手术、放疗、化疗为主，根据首次治疗及复发情况来选择。 ◆手术： 总的来说，复发后再次手术获益低。其中在后颅窝局部的复发获益最大，可以迅速解除压迫，缓解症状。 手术还可以重新活检进行鉴别诊断，看看是否髓母细胞瘤复发还是并发了其他肿瘤，例如胶质瘤。 手术还可以获得肿瘤组织，做基因检测，指导治疗。 ◆放疗： 既往未接受过放疗的病人，复发后参考初治高危患儿进行放疗，获益大。 对于既往已接受过放疗者，再次放疗仍有获益。因为现在放疗技术发展较快，很多新技术可以应用于临床。 与广泛转移的患者相比，仅有局部复发者获益相对较大。 ◆化疗： 复发后仍需化疗，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案，确定能改善生存。 目前资料显示，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗对复发髓母细胞瘤疗效差，毒性大，不建议使用。 ◆节拍化疗和鞘内化疗： 节拍化疗即小剂量化疗药联合非化疗药物频繁给药，起抗肿瘤血管生成、调节免疫微环境等作用。鞘内化疗是把药物注入脑脊液里进行化疗。 最近，欧洲研究有项研究采用“沙利度胺/塞来昔布/非诺贝特”与“环磷酰胺/依托泊苷”交替口服，静脉注射贝伐珠单抗，脑室内交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治疗了40例复发的髓母细胞瘤患者。全组的5年无进展生存率为24.6%，而一线治疗后超过一年才复发的患者5年无进展生存率高达66.7%，是值得推荐的挽救治疗方法（JAMAONCOL,2023）。 ◆靶向治疗： •贝伐单抗： 美国儿童肿瘤组（COG）的一项随机对照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化疗的基础上加用抗血管的贝伐单抗，疗效得到明显提高（PediatrBloodCancer,2021） •Smoothened蛋白抑制剂： 分子分型为SHH型的患者Smoothened蛋白表达率较高，有研究将Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布（sonidegib）或维莫德吉（vismodegib），能提高疗效。 •细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂： 有研究显示，CDK抑制剂瑞博西尼（ribociclib）对所有非WNT型的复发髓母细胞瘤有效。 ◆免疫治疗： •PD1抑制剂： SHH型的髓母细胞瘤的PD1表达和浸润免疫细胞数量都较高，适合使用PD1抑制剂进行免疫治疗。而其他类型因这些指标表达较低，不建议使用。 •CAR-T： 在G3型髓母细胞瘤的动物模型研究发现，将A型肝配蛋白受体2（EphA2)单特异性CAR-T细胞注入脑室，能有效杀灭肿瘤细胞。 •脑室内放射免疫治疗： 髓母细胞瘤也有神经节苷酯（GD2）的表达，将131I标记的GD2单抗3F8进行脑室注射有效。 而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母细胞瘤的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3，脑室注射有效。 总之，复发髓母细胞瘤预后很差。目前已有越来越多的新疗法涌现出来，将来有可能为髓母细胞瘤复发患者带来新的希望。

病史描述患儿，男，12岁，2019年3月无明显诱因出现间断头痛、伴有恶心呕吐，之后出现走路不稳，当地医院查头颅核磁发现第四脑室占位。2019年5月初行手术，术后病理：（四脑室）髓母细胞瘤，WHO4级，术后行全中枢放疗，之后行8周期化疗，2020年6月完成最后一周期化疗，随后定期复查核磁。2021年12月，结疗后1年半，复查核磁发现双颞、前颅底、左侧脑室多发异常强化影，考虑肿瘤复发并种植转移。全脊髓核磁提示未见明确肿瘤播散征象。肿瘤复发后治疗经过2022年1月初，开始在我科（首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科）行复发后化疗（ICE方案），期间每两周期复查核磁以评估疗效。6周期化疗后肿瘤较化疗前缩小，但8周期和10周期化疗后核磁提示肿瘤持续缩小不明显（图1）。2022年9月，更换化疗方案，入组我科临床试验“阿帕替尼联合替莫唑胺及依托泊苷胶囊治疗儿童复发髓母细胞瘤单臂临床研究”。化疗前肿瘤情况如图1所示。图1.2022年9月核磁，双颞、前颅底多发异常强化影。化疗期间患者耐受性好，主要不良反应为2度骨髓抑制，1度食欲下降，继发性甲状腺功能减退。患者共行9周期化疗，结疗后核磁提示肿瘤较前明显缩小，基本全消（图2）。图2.化疗后核磁（2023年7月），提示双颞、前颅底多发异常强化影基本全消。专家点评髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性肿瘤，目前标准治疗方案为手术联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经规范治疗的标危组患者5年无进展生存率可达80%，高危组患者5年生存率为50%-75%，极高危组患者5年生存率小于50%。复发和难治性髓母细胞瘤预后差。一线综合治疗（手术+放疗+化疗）后复发患者的生存率低于10%。对于局部复发病灶，如能手术的患者尽量争取手术切除肿瘤。对于既往已接受全中枢放疗的患者，建议根据患者年龄、体能状况、曾接受的放疗技术、放疗剂量和范围、间隔时间、肿瘤进展部位等，考虑行再放疗。化疗是复发髓母细胞瘤的主要治疗手段。已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的化疗，包括细胞毒类药物、抗血管生成药物、分子靶向药物等。该患者肿瘤复发后，经过细胞毒类药物化疗后，病灶不再缩小，经我科采用血管靶向药联合细胞毒类化疗药治疗后，疗效显著，病灶接近全消，且不良反应可控，耐受性良好。目前此课题在开展中，如有入组意向，可点击链接了解详情：阿帕替尼联合替莫唑胺及依托泊苷胶囊治疗儿童复发髓母细胞瘤单臂临床研究敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：祁少培审校：张俊平，盖菁菁排版：张雅琪温馨提示：出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788

患者女性26岁，于2023年6月开始出现双上肢麻木，麻木症状呈进行性加重。7月4日于青海省人民医院行颈椎核磁提示：延髓—胸2椎体后方脊髓肿胀伴多发异常信号。患者及家属为进一步治疗来我科。根据影像可见颈胸椎管内占位诊断明确，考虑血管母细胞瘤，目前症状明显，建议手术切除病变。完善术前检查后行椎管内占位性病变切除术，术中切开颈4水平硬膜，纵行切开脊髓可见病变与脊髓边界不清，显微镜下沿脊髓与病变边界分离并全切病变组织。后于颈7-胸1水平切开硬膜，纵行切开脊髓可见病变位于腹侧且与脊髓粘连明显，病变牵拉分离易导致脊髓损伤，双极灼烧病变。影像学可见颈1—3水平脊髓增粗明显，咬骨钳咬除颈2.3椎板及棘突予以减压。手术顺利，术后恢复良好。

研究背景髓母细胞瘤是最常见的胚胎性脑肿瘤，主要发生于儿童（确诊中位年龄为8岁）。通过手术、全脑全脊髓放疗和联合化疗等综合治疗，大多数患儿预后良好。然而肿瘤复发后的治疗手段有限。一项1/2期研究（CCG99701，NCT00003203）对高危髓母细胞瘤患者在放疗期间联合应用卡铂治疗，推荐剂量为35mg/m2，该方案使转移性髓母细胞瘤患者的5年无进展生存率达到71%，优于既往研究。异维A酸可将高危儿童神经母细胞瘤的3年无事件生存率从29%提高至46%，在临床前研究中，异维A酸可通过BMP-2诱导髓母细胞瘤瘤细胞凋亡。因此，儿童肿瘤学组（Children’sOncologyGroup）开展了一项随机临床研究，以评估卡铂作为放射增敏剂以及异维A酸作为促凋亡剂对高危髓母细胞瘤患儿的疗效。研究方法本研究纳入3岁至21岁的新诊断高危髓母细胞瘤患者，其特征包括：存在播散转移、组织病理学为大细胞/间变性、残余肿瘤大于1.5cm2。该研究是一项随机、三阶段、析因设计的4臂研究。最初根据肿瘤部位区分髓母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤（sPNET），后续停止入组sPNET患者。所有患者均接受36Gy全脑全脊髓放疗，后颅窝加量至55.8Gy，常规分割1.8Gy/d。要求在诊断性手术后31天内开始放疗，放疗期间每周注射一次长春新碱1.5mg/m2，共6次。随机接受卡铂治疗的患者在放疗前输注，每次剂量35mg/m2，每日1次，共30次。维持治疗共6个周期，每个周期28天。具体方案为：顺铂75mg/m2d1+环磷酰胺1000mg/m2d2-3+长春新碱1.5mg/m2d1、d8，Q4w。患者随机接受异维A酸80mg/m2，每日2次，第15-28天（每周期14天），维持治疗12个周期。分子检测在中心实验室进行，从新鲜冰冻样本或石蜡包埋的组织样本中提取DNA，通过DNA甲基化法进行分子分型。对于甲基化芯片分析后基因组DNA充足的肿瘤样本，进行全外显子组测序。本研究的主要目的是验证在放疗中联合卡铂，以及在化疗中联合异维A酸能否改善患者的无事件生存（EFS）（事件包括：肿瘤进展或复发、第二肿瘤或任何原因导致的死亡）。基于I类错误为5%的单边log-rank检验，需要280名参与者和110个事件以提供80%的能力来检测两种干预能否使患者的5年EFS增加15%（从56%增加到71%）。研究结果自2007年3月至2018年9月，本研究共纳入294例髓母细胞瘤患者。其中9例患者被排除。另外24例患者根据经中心回顾病理学（n=14）或影像学（n=10）不符合入组标准而被排除。中位随访时间为6.7年，入组5年内失访15例。患者基线特征如图1所示（n=261，请参见原文）。5年EFS为62.9%（95%CI，55.6%-70.2%），5年OS为73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）（图2A）。在纳入分析的261例患者中，183例为男性（70.1%），入组时中位年龄8.6岁（3.3-21.2岁），189例（72.4%）存在肿瘤播散转移，58例（22.2%）为大细胞/间变性，14例（5.4%）存在大于1.5cm2的残余病灶。在中期分析后证实在化疗中联合异维A酸不能改善EFS。故停止应用，此时应用异维A酸患者5年EFS为68.6%，不应用异维A酸患者5年EFS为67.8%。图2：A：所有符合入组条件患者的EFS和OS；B：应用卡铂和未应用卡铂患者的EFS卡铂随机化分组间患者的基线特征相似，卡铂组的5年EFS为66.4%，对照组为59.2%（p=0.11）（图2B）。卡铂组的5年OS为77.6%，对照组为68.8%（p=0.28）。共有89%的患者（n=231）可进行分子分型（图3），WNT型5年EFS为92.9%，OS为100%。SHH型5年EFS为49.6%，OS为53.6%。G3型5年EFS为64.2%，OS为73.7%。G4型5年EFS为65.6%，OS为76.9%。在G3型患者中，应用卡铂的5年EFS为73.2%，对照组为53.7%（p=0.047），5年OS为82.8%，对照组为63.7（p=0.06）（图4），其余分型无统计学差异。综合考虑分子分型和播散转移后，G3型患者中，无播散转移（M0）患者（n=20）5年EFS为95%，OS为100%。存在播散转移（M+）患者（n=59）的5年EFS为53.6%，OS为63.9%。（EFS：p=0.002，OS：p=0.003）。G4型患者中，无播散转移患者（n=19）的5年EFS为84.2%，5年OS为83.5%。存在播散转移患者的5年EFS为60.9%，5年OS为75.0%（EFS：p=0.08，OS：p=0.31）。在SHH或WNT亚型中是否播散与预后无差异。对于G3型存在播散转移的患者，应用卡铂的预后也较好，卡铂组5年EFS为64.8%，5年OS为77.4%。未应用卡铂的患者5年EFS为40.3%，OS为51.2%（EFS：p=0.045，OS：p=0.046）。图3：A：经分子检测，4名患者被排除，另有1名患者诊断为松果体母细胞瘤；B：231名患者的分子分型情况考虑其他分子遗传学因素后，G3型患者存在MYC扩增或17号等臂染色体的EFS和OS较差。而G4型患者存在11号染色体缺失或17号染色体获得的EFS和OS较好。在32例SHH型患者中，14例存在TP53突变，但是否存在TP53突变与预后无关。在放疗前应用卡铂进行治疗的患者出现较高的血液学毒性，且血小板减少和中性粒细胞减少伴发热的风险增加，持续至第1周期化疗。除中性粒细胞减少伴发热外，在第1周期化疗后，应用卡铂未增加严重的毒性反应（≥3级）发生的机率（补充表4）。4名患者出现对卡铂的3级过敏反应。图4：不同分子分型患者接受/未接受卡铂治疗的无事件生存率EFS，可见G3型应用卡铂强化治疗组的EFS优于对照组补充表4：≥3级的毒性反应，其中在放疗阶段应用卡铂的患者出现血液学毒性的比例较高讨论与结论本研究未能证实卡铂或异维A酸对新诊断高危儿童髓母细胞瘤患者的充分疗效。由于髓母细胞瘤分子生物学研究的进步，本研究进行了分子亚型的分析，并观察到接受卡铂联合放疗的G3型患者的5年无事件生存率提高19%，而存在播散转移的G3型患者5年无事件生存率提高25%。然而生存的改善是以毒性增加为代价的。因此对于其他亚型的髓母细胞瘤患者应避免采用上述强化治疗。另外，本研究确定了部分预后良好的高危儿童髓母细胞瘤患者亚群，5年EFS接近100%包括WNT型，存在11号染色体缺失和/或17号染色体获得的G4型，以及无播散转移的大细胞/间变性G3型。然而良好预后的前提是高强度的放化疗，若减少治疗强度不一定能获得如此良好的预后。因此，对于上述亚型的减量治疗最好进行临床研究，并可以考虑新型非细胞毒性药物进行替代治疗。本研究是迄今为止最大规模的高危髓母细胞瘤前瞻性临床研究之一，但也存在一定的局限性，包括未按照分子分型进行分层。另外，有5%的大细胞/间变性MB患者在中心病理回顾时否定上述诊断，因此可能接受了不必要的治疗。给予本研究的结果，对于高危G3型患者，可考虑在放疗时联合卡铂治疗。而其他亚型不推荐上述治疗。而快速、全面的整合性分子诊断对儿童髓母细胞瘤的风险分层是很有必要的。针对高危髓母细胞瘤开发新的治疗方法仍然是提高生存的首要任务。参考文献：SarahE.S.etal.EfficacyofCarboplatinandIsotretinoininChildrenWithHigh-riskMedulloblastoma.ARandomizedClinicalTrialFromtheChildren’sOncologyGroup.JAMAOncology2021研究敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：曹津瑜审校：张俊平排版：张静静温馨提示：出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788

病史描述患者为14岁男孩，2018年6月因头痛头晕，恶心呕吐起病，行头部MRI检查发现四脑室占位伴幕上脑积水。2018年8月31日行脑室-腹腔分流术。2018年9月5日行开颅手术，全切肿瘤。术后病理：经典型髓母细胞瘤伴结节及广泛结节；基因检测：偏向G4型。术后复查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小结节影，考虑肿瘤播散。术后行化疗3周期，后行全中枢放疗，放疗剂量：全脑32Gy/20f+后颅窝54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放疗后于我科行ICE方案化疗9个周期，期间定期复查核磁未见肿瘤复发。化疗结束后13月复查头部MRI示右颞颅板下强化病灶，考虑肿瘤复发，复发后行局部放疗及ICE方案化疗9个周期，化疗后病灶消失。化疗结束后7个月复查核磁发现左侧颞前叶、左额底异常信号影，考虑肿瘤二次复发（如图1所示）。图1：2022-2-8第2次复发化疗前头部MRI：左侧颞前叶（红色箭头）、左额底（黄色箭头）异常信号影治疗经过患者2023-2-16入组我科复发髓母细胞瘤临床研究。化疗4周期后复查核磁提示左侧颞前叶强化病灶消失，左额底异常信号影同前（如图2所示）。图2：2022-06-20头部MRI示左侧颞前叶强化病灶消失左额底异常信号影同前（Flair像）化疗11个周期后复查核磁（如图3所示）。图3：2023-01-30头部MRI示左额底异常信号影范围较前无明显变化（Flair像）。化疗16个周期后复查核磁（如图4所示）。图4：2023-7-12头部MRI示左额底异常信号影范围略缩小。患者化疗期间无明显骨髓抑制，无明显胃肠道反应、皮肤黏膜反应，有轻度亚临床甲减，患者无明显症状，未予特殊处理。专家点评髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性肿瘤，目前标准治疗方案为手术联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经规范治疗的标危组患者5年无进展生存率可达80%，高危组患者5年生存率为60%-70%。复发和难治髓母细胞瘤预后差。一线综合治疗（手术+放疗+化疗）后复发患者的生存率低于10%。对于局部复发病灶，如能手术的患者尽量争取手术切除肿瘤。对于既往已接受全中枢放疗的患者，建议根据患者年龄、体能状况、曾接受的放疗技术、放疗剂量和范围、间隔时间、肿瘤进展部位等，考虑行再放疗。化疗是复发髓母细胞瘤的主要治疗手段。已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的化疗，包括细胞毒类药物、抗血管生成药物、分子靶向药物等。该患者经历2次复发，复发间隔时间逐渐缩短，经我科采用血管靶向药联合细胞毒类化疗药治疗后，疗效显著，维持时间长，且不良反应可控，耐受性良好，化疗期间患者可正常上学。目前此课题在开展中，如有入组意向，可点击下方链接了解详情。【临床试验招募】阿帕替尼联合传统化疗药物治疗儿童复发髓母细胞瘤的单臂临床Ⅱ期研究撰稿：李程审校：赵赤、张俊平温馨提示：出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-62856788

髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，发生于颅后窝，主要发生在小脑。大多数患者都采用综合治疗，包括手术、放疗(radiationtherapy,RT)及化疗。患者长期存活比例约为3/4，但不同风险组的生存结局有差异。然而，每种治疗方法都可导致迟发性并发症，严重影响存活患者的生存质量。髓母细胞瘤患者的最佳初始治疗包括：缓解颅内压增高的一般措施，以及针对肿瘤的特异性疗法。根据多项协作组试验的结果，对大多数患者首选包含最大程度安全切除肿瘤，对瘤床和全脑全脊髓放疗，以及全身化疗的综合治疗方案。颅内压增高 — 髓母细胞瘤增大会压迫第四脑室而导致梗阻性脑积水，因此患者常出现颅内压增高。单纯手术通常足以治疗脑积水，放置脑脊液分流管也可缓解脑积水，但应先行手术切除观察治疗效果后再决定是否采用。肿瘤引起的局部肿胀也可促发颅内压增高症状。糖皮质激素通常可以暂时缓解这种血管源性肿瘤水肿。手术 — 最大程度安全切除肿瘤是治疗所有髓母细胞瘤患者的关键。手术切除肿瘤可以确认诊断、缓解颅内压增高并帮助局部控制。手术应在不造成严重神经系统后遗症(如持续性共济失调、颅神经损害)的前提下，尽可能多地切除肿瘤。利用现代外科技术及手术室中影像引导，可对大多数患者达到肿瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能导致神经系统并发症，不一定能实现全切或根治性切除，应避免过于积极地尝试全切。尚无随机试验分析肉眼下全切后的生存情况是否优于近全切。观察性数据主要来自联合全脑全脊髓放疗和多药化疗之前的年代，这些数据提示切除范围是关键的预后因素。不过，该影响的程度可能低于之前的看法，尤其是考虑了肿瘤的分子分型时。手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起颅后窝综合征，也称为小脑缄默症，约1/4切除髓母细胞瘤的患者出现该情况。放疗 — 髓母细胞瘤患者的初始治疗包括放疗，用于控制残余颅后窝病变，治疗沿全脑全脊髓扩散的病变，以及预防肿瘤沿全脑全脊髓复发。然而，对脑和脊髓的毒性限制了放疗剂量，尤其是非常年幼的儿童，因中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)处于快速发育中，更应避免或延缓全脑全脊髓放疗，以避免严重毒性。技术 — 在手术切除髓母细胞瘤后，根据患儿的年龄决定是否需行全脑全脊髓的外照射，以及对原发肿瘤部位行加量放疗。当代的放疗剂量因风险分层而异。首选质子放疗、调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等当代放疗技术，以减少正常组织受到的辐射。虽然全脑质子放疗安全性并不高于光子放疗，但使用质子放疗或IMRT进行原发部位加量放疗和脊髓放疗与较旧的技术相比，能避免或最大程度减少内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏和邻近腹部器官受到的辐射，疾病控制效果也不会减弱。对于≥3岁患儿的标危疾病，总放疗剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放疗剂量通常为23.4Gy，原发部位加量放疗30.6Gy。对于晚期疾病，总放疗剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放疗剂量为36Gy，原发部位加量18Gy。对瘤床额外加量放疗的依据是有观察结果显示50%-70%的肿瘤复发出现在颅后窝。加量野包括瘤床及其边缘，称为原发部位或受累野加量放疗。与整个颅后窝加量放疗相比，受累野加量放疗可减少正常脑组织的过度辐射暴露，并维持充足的疗效。颅后窝内瘤床外的孤立性局部复发极少见。传统的放疗技术对脑和脊髓分开放疗，但放射野邻接。这两个放射野间的衔接必须定位得非常精确。在全脑全脊髓放疗过程中，这两个放射野邻接的部位需常规调整2-3次，以使脊髓受到重叠放射剂量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重叠放射，就使甲状腺、下颌骨、咽及喉的放射剂量增加。对于发育中的儿童，这可能会增加后期甲状腺功能减退症(甲减)或下颌骨发育不全的风险。并发症 — 虽然大剂量放疗控制肿瘤的效果更好，但儿童全脑全脊髓放疗经常引起神经系统并发症，包括神经认知障碍。尽可能延迟3岁以下儿童的放疗，以保证CNS的进一步发育。除了对神经认知发育的影响外，全脑全脊髓放疗还会导致骨骼生长延缓、甲减、肾上腺功能减退及性腺功能减退，降低放疗剂量和/或采用新技术可将这些并发症的发生降到最低。由于放疗有导致严重并发症的风险，标危髓母细胞瘤患儿的初始治疗采用辅助化疗+降低剂量的放疗，婴幼儿的初始治疗以化疗代替放疗。化疗 — 以下几种情况中，化疗在髓母细胞瘤患儿的多学科综合治疗中起到重要作用：●对于幼儿，术后使用化疗以延迟或避免对发育中的脑和脊髓进行照射。●对于标危患儿，在手术和放疗后使用辅助化疗，以降低复发率并使全脑全脊髓的放射暴露减到最少。●对于高危肿瘤，采用化疗+放疗。初始治疗儿童 — 髓母细胞瘤患儿的综合治疗经历了渐进式的发展。在应用放疗之前，单靠手术切除，没有患儿能存活。联用放疗可降低手术部位及沿全脑全脊髓的局部复发率。通常，髓母细胞瘤患儿的治疗是作为多中心临床试验或机构特定方案的一部分。将患者转到合适研究中心的更多信息和说明可以参考美国国家医学图书馆维护的数据库。风险分层 — 目前，髓母细胞瘤患儿的治疗方法取决于以下两大因素：一是复发的风险，主要取决于肿瘤范围；二是治疗毒性的风险，3岁以下儿童由放疗造成神经功能缺损的风险特别高。●3岁以下婴幼儿，全脑全脊髓放疗引起重度神经系统毒性的风险较高●≥3岁的标危患儿，指肿瘤手术全切或近全切，脑和脊柱MRI及腰椎穿刺脑脊液分析未见播散性肿瘤证据，组织学类型为经典型或促结缔组织增生/结节型●≥3岁的高危患儿，指术后残余肿瘤≥1.5cm2，存在肿瘤播散或转移的证据，或大细胞型/间变型组织学除以上因素之外，现在逐渐认识到髓母细胞瘤具有遗传异质性，至少可分为4个分子学型，每个分型都具有不同的遗传学特征、临床行为、预后及潜在治疗靶点。目前正在将这些分型融入临床试验设计，有可能在将来作为改进风险分层和个体化治疗的基础。婴幼儿 — 推荐婴幼儿参加临床试验获取多药化疗，通常配合自体造血干细胞解救。化疗的目的是推迟或避免放疗，给神经系统进一步发育的机会，同时尽可能提高生存结局。该人群全脑全脊髓放疗会导致生存者中严重神经功能缺损的发生率过高。分子分型在临床试验设计和解读婴儿临床试验结果中发挥越来越重要的作用。由于患者数量少和治疗方案的异质性，很难进行试验间比较。在这些限制条件下，根据当代婴儿数据形成三大分类：●音猬因子型–在婴儿髓母细胞瘤中，约75%为音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相关的肿瘤。该组在很大程度上与促结缔组织增生/结节型和广泛结节型组织学分型重叠。HIT-2000试验纳入此类患者，采用的方案是多药全身性化疗+脑室内甲氨蝶呤和根据风险调整的局部放疗，结果显示，5年无进展生存率(progression-freesurvival,PFS)和总生存率(overallsurvival,OS)极佳，分别为93%和100%。根据DNA甲基化分析将婴儿SHH型肿瘤分为2组后的进一步分析表明，HIT-2000方案可能对SHH-Ⅰ型肿瘤特别有效，而治疗方案不含脑室内化疗时该类肿瘤的结局更差。几项试验表明，SHH-Ⅱ型肿瘤患者单用化疗方案的结局就很好，无论是否采用脑室内甲氨蝶呤。●Group3型和Group4型–婴儿髓母细胞瘤中其余25%为Group3型和Group4型肿瘤。这些分型的结局比SHH型肿瘤更差。特别是Group3型肿瘤，化疗后的5年生存率低于50%。纳入局部放疗似乎没有益处[36]。针对这些分型的进一步试验将尝试通过可能加入复发前减量全脑全脊髓放疗和/或新型药物，来改善全身化疗的结果。≥3岁的标危患儿 — 对于髓母细胞瘤可全切或近全切的3岁及以上患儿，治疗方法包括手术、术后全脑全脊髓放疗(23.4Gy)以及受累野加量放疗(32.4Gy)，之后进行多药辅助化疗。美国儿童肿瘤协作组(Children'sOncologyGroup,COG)开展的试验ACNS0331可说明上述方法的治疗结局，其纳入2004-2014年间549例3-21岁的标危髓母细胞瘤患者。试验包括2个随机研究阶段，从两个方面评估放疗：首先在所有患者中比较受累野加量放疗与(标准)颅后窝加量放疗，然后在3-7岁患者中比较减量全脑全脊髓放疗(18Gy)与标准剂量全脑全脊髓放疗(23.4Gy)。所有患者在放疗期间接受一周1次的长春新碱治疗，维持化疗为交替使用2种方案：顺铂、洛莫司汀和长春新碱(周期A)；环磷酰胺和长春新碱(周期B)，周期顺序为AABAABAAB。需注意，根据另一项试验的结果，全脑全脊髓放疗期间一周给予1次长春新碱已不再是治疗髓母细胞瘤的普遍标准做法。COGACNS0331试验分析了464例符合标准且可评估的患儿，中位随访9.3年，其5年无事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分别为81%和85%。受累野加量放疗组与标准颅后窝加量放疗组以下结局均相近：EFS(HR0.97，单侧94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放疗组中，无人在限定的加量放疗靶区以外出现颅后窝治疗失败。虽然有人推测缩小加量放疗靶区可降低某些毒性，但这两组的耳毒性发生率相近，神经认知结局也几乎没有显著差异。不过，为了明确减少放疗暴露是否有益于神经认知和听力结局，可能还需要延长随访时间或扩大试验规模。在试验的第2个随机阶段，3-7岁患儿随机分配至接受减量全脑全脊髓放疗(18Gy)或标准剂量全脑全脊髓放疗，发现减量组EFS(HR1.67，单侧80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。针对患者分子分型的事后分析表明，仅Group4型肿瘤患者的治疗失败率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型肿瘤患者则未增加。一些尚在开展的临床试验用降低剂量(即15-18Gy)的全脑全脊髓放疗方案治疗Wnt型肿瘤。在临床试验之外，对于该年龄段的其他标危型肿瘤，由于降低剂量或推迟全脑全脊髓放疗有损生存结局，23.4Gy的全脑全脊髓放疗仍然为标准疗法。放疗后给予多药维持化疗也是标准疗法。在2项COGⅢ期试验中，标危患者完成放疗后均接受多药维持化疗，结果显示其结局均优于先前试验中单用放疗者，即使使用较高剂量放疗也是如此。该试验结果也与使用更高强度化疗的试验结果至少一样好。在对标危疾病采用全脑全脊髓放疗联合多药化疗的COG试验中，观察到以下毒性反应：●几乎所有患者在治疗期间都发生了3或4级急性血液学毒性反应。●约25%的患者发生重度耳毒性。其中一项试验的次要分析发现，顺铂的累积剂量与EFS或OS无关，提示有望采用低剂量顺铂来降低耳毒性，而不会损害生存结局。●约25%的患者因手术和放疗出现显著神经系统后遗症，其中约一半在1年时仍持续存在。●继发性恶性肿瘤的10年累积发生率是4.2%。●ACNS0331试验的神经认知评估结果显示，智商(intelligencequotient,IQ)和处理速度得分逐渐降低，尤其是年幼儿童。●尚无研究仔细评估内分泌结局，但参考历史数据，预计内分泌异常很常见。≥3岁的高危患儿 — 对于发生转移、不可切除或组织学为大细胞型/间变型的儿童髓母细胞瘤，最佳治疗未定，即使采用包含放疗和化疗的多模式治疗，复发和死亡风险仍然增加。几项前瞻性研究评估了对放疗加用同步化疗以尝试改善结局。但越来越多的数据显示，在大多数患者亚组中，放疗的同时给予化疗只会增加毒性，并无有意义的生存益处。因此，标准治疗改为在对髓母细胞瘤进行全脑全脊髓化疗期间不进行化疗，包括不再给予一周1次的长春新碱治疗。放疗后进行多药化疗仍是标准疗法，针对高危疾病相比标危疾病所用的放疗剂量更高(36Gy全脑全脊髓放疗+18Gy原发部位加量放疗)。例如，COGACNS0332试验纳入294例3-18岁高危髓母细胞瘤患儿(72%为转移性疾病)，随机分配至接受全脑全脊髓放疗(36Gy)加一周1次的长春新碱联合或不联合每日卡铂，之后给予6个周期的维持化疗(顺铂、环磷酰胺和长春新碱)[53]。评估异维A酸维持治疗的二次随机分组研究因无效而提前终止。中位随访6.7年，有261例可评估患者，整体来看，在放疗和长春新碱基础上加用卡铂并未显著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放疗期间给予卡铂组以及头几个维持化疗周期中，血液学毒性更大。两组的耳毒性和神经认知毒性情况相近。然而，ACNS0332试验根据分子分型进行亚组分析，发现Group3型患者(n=79)接受同步卡铂治疗有益，与该亚组中未接受此治疗者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趋势(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不过，这些结果需要开展前瞻性研究来验证。有研究探索了这类患者放疗后使用大剂量化疗及自体造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一项前瞻性研究中，48例高危患者接受全脑全脊髓放疗(36-39.6Gy)，然后接受4个周期的大剂量化疗和自体HCT，5年EFS为70%，无治疗相关死亡。随后一项前瞻性研究采用了更高强度的化疗方案，但应用减低剂量的全脑全脊髓放疗(23.4-30.6Gy)；结果显示，5年EFS和OS分别为70%和74%，治疗相关死亡率为10%。尚需更大型的研究和长期随访，以确定此类患者采用大剂量化疗和自体HCT方案的额外短期和长期风险是否超过潜在益处。对于高危患者，目前正在探索的另一种治疗改良是加速超分割放疗，至少有2项前瞻性研究显示可采用这种放疗+多药化疗。但有待明确其能否改善生存。成人 — 成人髓母细胞瘤罕见，目前尚无随机研究可以指导治疗决策，尤其是关于化疗的作用。治疗方法主要是依据儿童的间接证据和成人的低质量证据。●手术和风险分层–与儿童一样，推荐最大程度安全切除，并应在术后48小时内进行脑MRI检查，以评估有无残留肿瘤。分期检查包括脊柱MRI增强扫描和腰椎穿刺脑脊液细胞学检查，安全情况下应安排在术前，或者安排在术后2-3周，以尽可能提高特异性。成人中，标危一般定义为残余肿瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎脑脊液细胞学检查结果均为阴性，且组织学类型为经典型或促结缔组织增生型。高危指有较大残余肿瘤(>1.5cm2)，有柔脑膜播散或远处转移证据(脑和脊柱MRI或者腰椎穿刺脑脊液细胞学检查发现)，且组织学类型为大细胞型/间变型。高危的分子标志物包括伴MYC扩增的Group4型肿瘤和伴突变肿瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型肿瘤。●标危成人–对于大多数标危成人，建议标准剂量的全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗(即中枢神经系统剂量为30-36Gy，瘤床及其边缘总剂量为54Gy)，之后进行多药辅助化疗。如果患者年龄较大或因功能状态差而可能无法安全耐受化疗，也可单用标准剂量的全脑全脊髓放疗而不给予辅助化疗，从而替代联合治疗。有前瞻性研究纳入成人患者，正在评估减量全脑全脊髓放疗(即中枢神经系统剂量为23Gy)和原发部位加量放疗联合化疗(NCT01857453)；但除儿童患者以外，尚无其他人群的疗效数据。大多数有关成人的回顾性研究提示，即便是校正潜在混杂因素之后，与单用全脑全脊髓放疗相比，辅助化疗改善了生存情况。然而，在标危成人患者的治疗中，化疗的附加价值不像在儿童中那么明确，因为化疗毒性对成人要高得多，还因为成人患者对降低放疗总剂量的需求不像儿童那么迫切，相对于神经系统仍在发育的儿童，成人的神经系统已发育成熟。用于成人的典型化疗方案是Packer方案，即顺铂+环磷酰胺(或洛莫司汀)+长春新碱。放疗期间一周给予1次长春新碱并不能改善儿童的结局，因此也没有常规用于成人。成人联用多药化疗方案与放疗时，几乎都需要调整剂量，年龄较大患者出现毒性和治疗相关并发症的风险更高。前瞻性单组试验NOA-07对患者先给予全脑全脊髓放疗+同步长春新碱，然后是最多8个周期的顺铂、洛莫司汀和长春新碱化疗；到化疗第4个周期时，近60%的患者因毒性反应终止治疗或减低剂量。>45岁的患者出现毒性的风险增加。3年PFS和OS分别为67%和70%。长期随访发现，与治疗后基线相比，言语工作记忆下降但健康相关生命质量改善。另一项前瞻性观察性多中心研究纳入了70例非转移性髓母细胞瘤成人患者(≥21岁)，所有患者的治疗包括最大程度的安全切除以及全脑全脊髓放疗+颅后窝加量放疗。其中49例在放疗期间还接受了一周1次的长春新碱，然后接受最多达8个周期的维持化疗(顺铂、洛莫司汀、长春新碱)。中位随访时间44个月，4年EFS和OS分别为68%和89%。多变量分析表明，与结局较差相关的因素包括术后有残余肿瘤和肿瘤位于外侧。接受化疗未影响生存率，但治疗分配并未随机；研究者对所有患者都推荐了化疗。●高危成人–对于高危成人，包括腰椎穿刺脑脊液细胞学检查结果呈阳性的患者，建议进行标准剂量全脑全脊髓放疗和原发部位加量放疗，之后给予多药维持化疗。对于较年轻的健康患者，也可考虑加用放疗前化疗或放疗期间同步化疗。高危成人疗法的支持证据是一项前瞻性Ⅱ期试验，其纳入26例患者，肿瘤均为T3b-T4期、有转移(脑和脊柱MRI或腰椎脑脊液细胞学检查发现)或术后残余肿瘤(>1.5cm2)。患者先接受2个周期的化疗(主要是顺铂)，之后接受全脑全脊髓放疗和辅助化疗。中位随访7.6年时，5年OS为73%。●疾病复发–应个体化处理复发疾病，目前尚无标准方案。再切除可能对局部脑复发有效，之后给予额外化疗或局部放疗。对于常规化疗后实现完全缓解或切除后无残余肿瘤的患者，可以考虑大剂量化疗加自体HCT解救。有限的数据支持对复发性SHH通路型肿瘤使用维莫德吉。治疗后监测完成治疗和重新分期后，对患者定期随访以监测是否出现治疗所致并发症和肿瘤复发。我们的方法是在最初1-2年每3个月随访1次，然后在接下来的5-10年每6-12个月随访1次，之后每1-2年随访1次或视临床情况而定。每次随访时，我们会采集病史并行体格检查，应用脑部MRI监测复发，患者先前有脊柱病变或有临床指征时还会查脊柱MRI。在没有播散性病灶病史的患者中，常规采用脊柱MRI筛查的实用性可能较低。一项观察性研究中，89例髓母细胞瘤患者接受脑部和脊柱MRI筛查随访，在中位随访52个月内，共接受990次脑部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI发现孤立脊髓复发，检出率为7/1000(0.7%)。肿瘤复发尽管髓母细胞瘤患儿的预后有改善，但估计初始治疗后的复发率仍为20%-30%。约1/3的复发往往为局部，1/3为播散性(脑或脊髓)，其余1/3两者兼有。儿童复发多见于诊断后3年内；成人更常见远期复发和神经系统以外的转移(多是骨或骨髓转移)，这在现代患儿中则少见。初始治疗后若复发，患者长期生存的可能性大大降低。有多个研究组研究了这种情况下使用大剂量化疗+自体HCT(挽救)的疗效。小型研究显示，该方法使20%-25%之前未接受过放疗的患者的无病生存期延长。大剂量化疗联合HCT对接受过放疗的患者无效。在仅采用手术+化疗后肿瘤复发的婴幼儿中，使用全脑全脊髓放疗的补救性治疗有时可延长无病生存期。新兴疗法抑制参与髓母细胞瘤发病的分子靶点是目前的热门研究领域，尤其是SHH信号通路相关肿瘤。美国FDA已批准维莫德吉等smoothened(SMO)抑制剂用于治疗晚期基底细胞癌，有证据表明该类药物对部分SHH型髓母细胞瘤有效。SHH型肿瘤具有遗传异质性；目前正致力于了解SHH型肿瘤的获得性耐药机制和预测治疗效果的分子学因素。到目前为止，试验结果并不一致。儿童脑肿瘤组织联盟(PediatricBrainTumorConsortium)开展的2项Ⅱ期试验中，髓母细胞瘤复发的31例成人和12例儿童采用维莫德吉治疗，150-300mg/d。31例非SHH通路型肿瘤患者无治疗反应。在12例SHH型肿瘤患者中，4例有研究方案定义的治疗反应(完全或部分缓解，至少持续8周)。维莫德吉应答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突变和/或杂合性缺失，而无应答者富含下游分子学改变，如SUFU和GLI2。p53弥漫性染色，如见于TP53基因突变的SHH型肿瘤，也可预测SMO抑制剂治疗无效。另一项Ⅰ/Ⅱ期试验在24例髓母细胞瘤复发的患者中评估了替莫唑胺联合或不联合维莫德吉，证实了这种联合方案的安全性，但未显示出对PFS的总体益处。预后与遗传风险利用现代多学科治疗，约75%的髓母细胞瘤患儿可存活至成年。以下临床和组织学因素与预后较差有关：年龄较小(不到3岁)，诊断时病变已播散或转移，切除术后肿瘤残余(>1.5cm2)，组织学为大细胞型/间变型，MYC扩增。髓母细胞瘤患儿的预后也受遗传风险影响。引起癌症遗传易感性的种系突变的发生率显著高于之前预期，总体上为5%-6%，SHH型肿瘤患者中高达20%。现推荐进行种系突变检测，特别是风险最高的患者亚组或者家族史提示癌症风险增加时。识别遗传风险至关重要，可有助于对患者及其家属提供适当遗传咨询，以及对遗传易感性导致风险增加的其他癌症进行适当监测。存在遗传易感性患者的预后因具体突变而异，但总体较差，5年PFS为52%(95%CI40%-69%)，5年OS为65%(95%CI52%-81%)。●≥3岁的儿童–SJMB03前瞻性试验纳入330例3-21岁新确诊髓母细胞瘤患儿，根据风险给予相应治疗，通过分子学分类细化了预后分组：•SHH型肿瘤–SHH型肿瘤分为两个不同的预后组。低风险组接受标准治疗后的预后很好，5年PFS为100%。无下列所有因素则归为低风险组：转移灶、TP53突变、大细胞型/间变型组织学、MYC扩增、GL12突变和染色体17p缺失。存在其中任何一项，预后均明显更差(5年PFS<50%)。SHH型肿瘤患者发生种系突变的风险尤其高，最常见为SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侣及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53种系突变与SHH型髓母细胞瘤患者的预后非常差相关。•WNT型肿瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型肿瘤儿童在5年时均存活且无进展。该组有4例迟发死亡，与继发性恶性肿瘤或肺纤维化有关。今后会有临床试验在该组肿瘤中研究减量治疗。没有连环蛋白β1基因(CTNNB1)体细胞突变的Wnt型肿瘤患儿存在结肠腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)种系突变的风险较高。•Group3型和Group4型肿瘤–这些肿瘤在生物学上有重叠，并根据多种分子学检测方法进行分析。通过整合甲基化分析分为3个风险组。结局不佳的主要危险因素是MYC扩增和诊断时病灶转移；存在任一项因素，5年PFS约为50%。Group3型和Group4型肿瘤患者存在PALB2和BRCA2种系突变的风险增加。●˂3岁的婴幼儿–3岁以下患儿的预后不良，估计5年生存率为40%-50%，部分原因是这类患儿需要减少放疗剂量或避免放疗。诊断时病灶已播散的幼儿预后尤其差，5年生存率为15%-30%。SUFU或PTCH1种系突变最常见于婴儿，诊断时中位年龄为2岁。●成人–多数研究发现，髓母细胞瘤成人患者的预后比儿童患者差。一项应用监测、流行病学与最终结果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库的人群研究，纳入了454例于1970-2004年接受治疗的成人患者，其5年和10年生存率分别为65%和52%。多变量回归模型发现，1980年后得到诊断、年龄˂20岁且在确诊后行肿瘤肉眼下全切的患者具有较好预后。Group4型肿瘤的成人患者预后尤其差，常见高危疾病及大细胞型和/或间变型组织学。成人存在PALB2和BRCA2种系突变的风险最大。治疗的并发症每种治疗方法都可导致迟发性并发症，严重影响髓母细胞瘤幸存者的生存质量和寿命，尤其是诊断和治疗发生在儿童期和青春期时。虽然这些影响生存质量的迟发性效应常由全脑全脊髓放疗引起，但化疗能明显加重放疗的不良反应。颅后窝综合征 — 颅后窝综合征又称小脑认知情感综合征或小脑缄默症，见于约1/4的患者，是一种独特的术后并发症，由小脑下蚓部和小脑传出通路损伤引起。症状可能主要是由于小脑和背内侧丘脑之间的联系中断引起的。该并发症的特点是语言生成障碍合并情绪不稳。受累最严重的患者还会出现不同程度的注意力缺乏或发起运动困难。其他相关的术后神经系统症状包括颅神经麻痹或大小便失禁。颅后窝综合征可在术后1-2日出现，症状常常在数周至数月内缓解，但有些患者的语言技能可能在数月或数年内都无法完全恢复正常。COG一项纳入450例患儿的前瞻性研究发现，24%的患儿出现与颅后窝综合征相符的症状，其中92%为中至重度受累。伴颅后窝综合征的髓母细胞瘤患者也更易出现远期神经认知功能障碍。一项随访5年的前瞻性研究显示，在所有的时间点，颅后窝综合征患者的神经认知功能都差于年龄和治疗匹配的对照者。颅后窝综合征患者智力、信息处理速度和注意力的平均评分始终低于对照组；某些功能逐渐减退，包括注意力和工作记忆。神经认知障碍 — 神经认知障碍常见于髓母细胞瘤多学科治疗后，尤其是幼儿，该病况可能很严重。髓母细胞瘤患儿成年后取得大学文凭的可能性是其未受累同胞的一半。加重远期障碍的危险因素包括：年龄较小、高危疾病和放疗剂量。幼儿的迟发性毒性尤其明显。最常见的缺陷表现在处理速度、注意力和工作记忆方面。治疗期间累积暴露麻醉也可能与幸存者神经认知功能障碍的风险增加有关。有限的观察性数据表明，与传统的光子放疗技术相比，全脑全脊髓质子放疗引起的神经认知功能减退可能更少。一项非随机对比研究，平均随访超过4年，接受质子放疗的儿童在大多数领域的得分都很稳定并优于光子放疗儿童，而在处理速度方面两组都有下降。推荐所有髓母细胞瘤幸存者进行神经心理学检查，以帮助评估需求和监测变化。在过渡至初中、高中和大学的时期，这些检查尤其有用，有助于课程规划、恰当安置和设置教育方面便利。听力损失 — 髓母细胞瘤治疗方案所用的放疗剂量会带来显著的耳毒性风险，放疗和顺铂化疗可能产生协同毒性。40%-60%的儿童期髓母细胞瘤长期幸存者会出现中至重度听力损失，往往需要助听器。若使用质子放疗和IMRT技术来减少耳部结构的放疗剂量，显著听力损失的发生率可能降低，但仍需要更长期的随访。及早发现铂类药物导致的耳毒性，可将患儿言语识别所需频率的严重受损风险降到最低；使用顺铂和放疗前必须测试患儿的基线听力图，以便随访听力的逐渐改变。通常每1-2年测试1次幸存者的听力图，以监测听力损失情况。有研究评估了每次使用顺铂时静脉给予硫代硫酸钠来预防听力损失，美国FDA于2022年9月批准了此方法，用于帮助局部非转移性实体瘤患儿降低顺铂所致的听力损失风险。获批是由于2项随机试验显示硫代硫酸钠将顺铂所致听力损失的相对发生率降低了约40%，研究对象分别是肝母细胞瘤患儿和各种实体瘤患儿(125例中有26例为髓母细胞瘤)。虽然批准该药适用于标危髓母细胞瘤患儿，但对其作用尚未达成共识，特别是用避开耳蜗的现代放疗技术时，例如质子放疗和IMRT。在成人患者或病变播散/转移的患儿中，此方法的安全性和有效性尚未明确。支持数据见其他专题。据报道，罕见情况下，治疗后数年发生缓慢进展的感音神经性聋和共济失调。部分这类患者的小脑及脑干表面被覆铁沉积形成的低信号环，也称浅表性铁沉着。骨骼问题 — 全脑全脊髓放疗可降低椎体高度并延缓骨骼生长，从而导致患者成年后身高显著减少。患者也易发生脊柱侧凸。这种椎体效应似乎由生长激素(growthhormone,GH)水平减少介导，降低放疗剂量或使用质子放疗可在一定程度上避免此效应。此外，幸存者还可能出现骨密度(bonemineraldensity,BMD)减少和椎体骨折。摄入充足的钙和维生素D、负重运动和避免吸烟是预防保健的关键内容。早期识别和治疗激素缺陷可能保存BMD。内分泌异常 — 髓母细胞瘤患者放疗后，内分泌异常很常见。照射垂体下丘脑轴会导致GH、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲状腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲状腺会引起原发性甲减。性腺功能减退和性早熟也有报道。一项前瞻性研究阐明了内分泌异常的发生率，该研究纳入88例于1996-2003年在美国圣犹达儿童研究医院接受治疗的胚胎性脑肿瘤患儿，包括78例(89%)髓母细胞瘤患儿。所有患者都接受了详细的内分泌学评估且随访至少1年。中位随访1.5-1.8年时，有如下发现：●GH缺乏的发生率为94%。●TSH缺乏的总发生率为10%，在下丘脑接受更高照射剂量的患者中更常见。●原发性甲减的发生率为50%，但在接受较低放疗剂量的标危患者中不太常见，其4年发生率13%，而接受较高放疗剂量的高危患者为54%。●ACTH缺乏的发生率为43%。危险因素包括：开始放疗时的年龄较小、下丘脑和垂体接受的放疗剂量，以及距离治疗的时间。质子放疗可降低部分内分泌异常的风险。一项有关髓母细胞瘤的研究中，40例患儿接受质子放疗，37例患儿接受光子放疗，中位随访时间为6-7年；结果显示，质子放疗组的甲减风险降低(23%vs69%)，任何内分泌替代治疗的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、肾上腺功能减退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的发生率差异无统计学意义。质子放疗时甲状腺接受的照射更少，因此原发性甲减的发生率降低，使甲减风险减小；中枢性甲减的发生率相近。髓母细胞瘤幸存者的内分泌功能障碍发生率较高，因此，我们推荐在完成治疗的1年内行基线内分泌评估，并且每年通过血液检查筛查是否存在甲减、GH缺乏和肾上腺功能减退，通常在内分泌专家督导下进行这些评估。不孕不育 — 全脑全脊髓放疗和化疗都可能对幸存者的生育力造成损害。不过，尚未在髓母细胞瘤幸存者中充分研究生育力损害和恢复的比率。一项研究纳入31例有儿童期髓母细胞瘤病史的女性，在最后随访时，约20%的患者存在持续性原发性卵巢功能障碍，中位年龄为17岁。需要激素替代治疗的卵巢功能障碍多发生于大剂量化疗联合自体干细胞解救后。白内障 — 晶状体的低剂量放射暴露是早发型白内障的危险因素。一项长期随访研究显示，髓母细胞瘤幸存者在30年时的白内障累积发生率是14%。脑血管疾病 — 目前逐步认识到脑血管疾病是脑肿瘤幸存者颅脑照射的远期并发症，包括闭塞性血管疾病和脑卒中、颅内出血及海绵状血管畸形。儿童比成人更容易出现放疗诱发的血管病，化疗联合放疗也可能增加该风险。继发性肿瘤 — 原发性CNS恶性肿瘤患儿行放疗和/或化疗后，继发性肿瘤(包括良性和恶性)的发生率增高。这些继发性肿瘤可在初次就诊后多年才得到诊断。最常见的继发性癌症是脑癌和甲状腺癌。在多学科治疗时代，累积发生率可能上升。COG关于标危患儿的Ⅲ期研究显示，诊断后中位随访5.8年时，15例患儿诊断出继发性恶性肿瘤，相当于10年累积发生率为4.2%。肿瘤包括：7例CNS肿瘤(6例恶性胶质瘤，1例毛细胞型星形细胞瘤)、3例血液系统恶性肿瘤、1例Gorlin综合征患儿出现的基底细胞癌，以及4例非CNS实体瘤。脑膜瘤也是常见的迟发性肿瘤。一项研究在近1000例髓母细胞瘤幸存者中追踪了良性和恶性继发性肿瘤，继发性肿瘤的累积发生率为9.5%，包括24例良性脑膜瘤(占所有肿瘤的1/4)和8例恶性胶质瘤。对于髓母细胞瘤幸存者，我们会每年做1次体格检查和皮肤检查，以监测基底细胞癌，并每1或2年做1次脑部MRI检查，以筛查继发性CNS肿瘤。 

#髓母细胞瘤分子分型1.儿童髓母细胞瘤，外科医生的任务很简单，就是把肿瘤尽量切除干净、患儿尽可能不要有后遗症，尤其是小脑性缄默；手术后如果有残留，并且残留比较大，预后会变差；如果手术后缄默，因为可能会影响放疗的时间和治疗的配合程度，预后可能也会变差；2.髓母细胞瘤手术后，需要放疗+化疗，但是我国国内还没有一个很好的MDT团队，不能够根据分子分型给与准确的个体化治疗，这个是我国髓母细胞瘤患儿临床预后不如国外的原因之一；3.分子分型，很复杂，目前可以初步分为4个亚型，WNT亚型、SHH亚型、Group3亚型、Group4亚型，除了WNT亚型，其他亚型还需要继续细分，然后才能够给出一个初步的评估；最后髓母细胞瘤可以分为12个亚型；也就是说髓母细胞瘤其实是有12个不同的种类；4.髓母的分子分型，也要看公司采用的方法，没有完美的准确度，很多方法本身也不够完美，所以很多分型结果并不能指导临床治疗；5髓母的分子分型，首先要看是否为WNT亚型，这个准确性比较好；第二看是否有TP53突变和MYC扩增，这两个往往意味着预后很差；最后才看是哪个分型；尤其是第三型和第四型，不太好区分。

电场疗法利用癌细胞特殊的电学性质，来使用电场干扰其分裂，最终导致癌细胞死亡，它可以在保证健康细胞基本不受伤害的同时杀死癌细胞。这个原理说来简单，但实际上却极其复杂。电场是低强度的波状电场,这些看不见的电场不会伤害健康细胞，但强度足以减缓或阻止癌细胞分裂（分裂）。在癌细胞分裂的中期，电场影响微管蛋白聚集成簇，阻止纺锤体形成，导致染色体无法正常分离；在癌细胞分裂的末期，电场将电荷推向分裂细胞的颈部，破坏癌细胞结构。这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂，最终出现表面膜起泡，癌细胞死亡。目前，这款创新性疗法已被美国药品监督管理局（FDA），中国国家药品监督管理局(NMPA)以及日本厚生劳动省批准上市！美国批准的适应症有：1.2011年，FDA批准电场疗法用于复发的胶质母细胞瘤；2.2016年，FDA批准电场疗法用于新诊断的胶质母细胞瘤；3.2019年，FDA批准电场疗法用于间皮瘤。中国香港批准的适应症有：2019年2月28日，美国电场疗法正式在中国香港上市，被批准用于胶质母细胞瘤。中国批准的适应症有：2020年5月，用于治疗组织学证实的复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）的成年患者（22岁或以上），以及与替莫唑胺联合治疗新诊断胶质母细胞瘤。日本批准的适应症有：被诊断为恶性胶质瘤（GBM）的患者，在手术后完成放化疗治疗，之后联合化疗使用。除此之外，电场疗法正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验，其中包括非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移，胰腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌等等，期待更多的适应症能尽快获批。目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗：1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国，日本等多个国家获批上市，国内也已经获批上市，国内患者可前往指定医院进行正规治疗。2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究，国内和国际都开展了大量的临床试验。3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一，依据电场原理引进另一种设备，称为ECCT，经济条件有限的患者可以考虑。需要特别提醒大家的是，美国的电场疗法称为TTF，是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT，依据电场的原理研发的，目前暂时没有大型的临床试验数据，在日本被再生医疗法批准，作为癌症的辅助治疗设备，预防癌症复发，延长生存期。此外TTF的费用相对较贵，日本的ECCT设备一套9万人民币左右，可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。希望电场疗法的最新数据能给患者带来新的希望。此外，对于脑瘤患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。因此，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益脑瘤并不可怕，希望大家坚定信心，通过规范合理的治疗，获得更长的生存期！