文献学习||在标准治疗中联合卡铂和异维A酸对高危髓母细胞瘤患儿的疗效

研究背景

髓母细胞瘤是最常见的胚胎性脑肿瘤，主要发生于儿童（确诊中位年龄为8岁）。通过手术、全脑全脊髓放疗和联合化疗等综合治疗，大多数患儿预后良好。然而肿瘤复发后的治疗手段有限。一项1/2期研究（CCG99701，NCT00003203）对高危髓母细胞瘤患者在放疗期间联合应用卡铂治疗，推荐剂量为35mg/m2，该方案使转移性髓母细胞瘤患者的5年无进展生存率达到71%，优于既往研究。异维A酸可将高危儿童神经母细胞瘤的3年无事件生存率从29%提高至46%，在临床前研究中，异维A酸可通过BMP-2诱导髓母细胞瘤瘤细胞凋亡。因此，儿童肿瘤学组（Children’s Oncology Group）开展了一项随机临床研究，以评估卡铂作为放射增敏剂以及异维A酸作为促凋亡剂对高危髓母细胞瘤患儿的疗效。

研究方法

本研究纳入3岁至21岁的新诊断高危髓母细胞瘤患者，其特征包括：存在播散转移、组织病理学为大细胞/间变性、残余肿瘤大于1.5cm2。该研究是一项随机、三阶段、析因设计的4臂研究。最初根据肿瘤部位区分髓母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤（sPNET），后续停止入组sPNET患者。所有患者均接受36 Gy全脑全脊髓放疗，后颅窝加量至55.8 Gy，常规分割1.8 Gy/d。要求在诊断性手术后31天内开始放疗，放疗期间每周注射一次长春新碱1.5 mg/m2，共6次。随机接受卡铂治疗的患者在放疗前输注，每次剂量35 mg/m2，每日1次，共30次。维持治疗共6个周期，每个周期28天。具体方案为：顺铂75 mg/m2 d1+环磷酰胺1000 mg/m2 d2-3+长春新碱1.5 mg/m2 d1、d8，Q4w。患者随机接受异维A酸80 mg/m2，每日2次，第15 - 28天（每周期14天），维持治疗12个周期。

分子检测在中心实验室进行，从新鲜冰冻样本或石蜡包埋的组织样本中提取DNA，通过DNA甲基化法进行分子分型。对于甲基化芯片分析后基因组DNA充足的肿瘤样本，进行全外显子组测序。

本研究的主要目的是验证在放疗中联合卡铂，以及在化疗中联合异维A酸能否改善患者的无事件生存（EFS）（事件包括：肿瘤进展或复发、第二肿瘤或任何原因导致的死亡）。基于I类错误为5%的单边log-rank检验，需要280名参与者和110个事件以提供80%的能力来检测两种干预能否使患者的5年EFS增加15%（从56%增加到71%）。

研究结果

自2007年3月至2018年9月，本研究共纳入294例髓母细胞瘤患者。其中9例患者被排除。另外24例患者根据经中心回顾病理学（n=14）或影像学（n=10）不符合入组标准而被排除。中位随访时间为6.7年，入组5年内失访15例。患者基线特征如图1所示（n=261，请参见原文）。

5年EFS为62.9 % （95%CI，55.6 %-70.2%），5年OS为73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）（图2A）。在纳入分析的261例患者中，183例为男性（70.1%），入组时中位年龄8.6岁（3.3-21.2岁），189例（72.4%）存在肿瘤播散转移，58例（22.2%）为大细胞/间变性，14例（5.4%）存在大于1.5 cm2的残余病灶。在中期分析后证实在化疗中联合异维A酸不能改善EFS。故停止应用，此时应用异维A酸患者5年EFS为68.6%，不应用异维A酸患者5年EFS为67.8%。

图2：A：所有符合入组条件患者的EFS和OS；B：应用卡铂和未应用卡铂患者的EFS

卡铂随机化分组间患者的基线特征相似，卡铂组的5年EFS为66.4%，对照组为59.2 %（p=0.11）（图2B）。卡铂组的5年OS为77.6 %，对照组为68.8 %（p=0.28）。共有89%的患者（n=231）可进行分子分型（图3），WNT型5年EFS为92.9 %，OS为100 %。SHH型5年EFS为49.6 %，OS为53.6 %。G3型5年EFS为64.2%，OS为73.7%。G4型5年EFS为65.6%，OS为76.9%。在G3型患者中，应用卡铂的5年EFS为73.2%，对照组为53.7%（p=0.047），5年OS为82.8%，对照组为63.7（p=0.06）（图4），其余分型无统计学差异。

综合考虑分子分型和播散转移后，G3型患者中，无播散转移（M0）患者（n=20）5年EFS为95%，OS为100%。存在播散转移（M+）患者（n=59）的5年EFS为53.6%，OS为63.9%。（EFS：p=0.002，OS：p=0.003）。G4型患者中，无播散转移患者（n=19）的5年EFS为84.2%，5年OS为83.5%。存在播散转移患者的5年EFS为60.9%，5年OS为75.0%（EFS：p=0.08，OS：p=0.31）。在SHH或WNT亚型中是否播散与预后无差异。对于G3型存在播散转移的患者，应用卡铂的预后也较好，卡铂组5年EFS为64.8%，5年OS为77.4%。未应用卡铂的患者5年EFS为40.3%，OS为51.2%（EFS：p=0.045，OS：p=0.046）。

图3：A：经分子检测，4名患者被排除，另有1名患者诊断为松果体母细胞瘤；

B：231名患者的分子分型情况

考虑其他分子遗传学因素后，G3型患者存在MYC扩增或17号等臂染色体的EFS和OS较差。而G4型患者存在11号染色体缺失或17号染色体获得的EFS和OS较好。在32例SHH型患者中，14例存在TP53突变，但是否存在TP53突变与预后无关。

在放疗前应用卡铂进行治疗的患者出现较高的血液学毒性，且血小板减少和中性粒细胞减少伴发热的风险增加，持续至第1周期化疗。除中性粒细胞减少伴发热外，在第1周期化疗后，应用卡铂未增加严重的毒性反应（≥3级）发生的机率（补充表4）。4名患者出现对卡铂的3级过敏反应。

图4：不同分子分型患者接受/未接受卡铂治疗的无事件生存率EFS，可见G3型应用卡铂强化治疗组的EFS优于对照组

补充表4：≥3级的毒性反应，其中在放疗阶段应用卡铂的患者出现血液学毒性的比例较高

讨论与结论

本研究未能证实卡铂或异维A酸对新诊断高危儿童髓母细胞瘤患者的充分疗效。由于髓母细胞瘤分子生物学研究的进步，本研究进行了分子亚型的分析，并观察到接受卡铂联合放疗的G3型患者的5年无事件生存率提高19%，而存在播散转移的G3型患者5年无事件生存率提高25%。然而生存的改善是以毒性增加为代价的。因此对于其他亚型的髓母细胞瘤患者应避免采用上述强化治疗。

另外，本研究确定了部分预后良好的高危儿童髓母细胞瘤患者亚群，5年EFS接近100%包括WNT型，存在11号染色体缺失和/或17号染色体获得的G4型，以及无播散转移的大细胞/间变性G3型。然而良好预后的前提是高强度的放化疗，若减少治疗强度不一定能获得如此良好的预后。因此，对于上述亚型的减量治疗最好进行临床研究，并可以考虑新型非细胞毒性药物进行替代治疗。

本研究是迄今为止最大规模的高危髓母细胞瘤前瞻性临床研究之一，但也存在一定的局限性，包括未按照分子分型进行分层。另外，有5%的大细胞/间变性MB患者在中心病理回顾时否定上述诊断，因此可能接受了不必要的治疗。

给予本研究的结果，对于高危G3型患者，可考虑在放疗时联合卡铂治疗。而其他亚型不推荐上述治疗。而快速、全面的整合性分子诊断对儿童髓母细胞瘤的风险分层是很有必要的。针对高危髓母细胞瘤开发新的治疗方法仍然是提高生存的首要任务。

参考文献：Sarah E. S. et al. Efficacy of Carboplatin and Isotretinoin in Children With High-risk Medulloblastoma. A Randomized Clinical Trial From the Children’s Oncology Group. JAMA Oncology 2021研究

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撰稿：曹津瑜

审校：张俊平

排版：张静静

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