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佳木斯大学附属第一医院

妇科

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疾病： 卵巢癌
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输卵管切除术真的能够预防卵巢癌吗？最近，有位病人，5年前，因良性病变，行子宫切除术+双侧输卵管切除术。2个月前发现卵巢囊肿，行分期手术治疗，术后病理组织学检查是：卵巢高级别浆液性腺癌（IIb期）。病人有疑问，为什么5年手术时，没有将双侧卵巢切除？如果切除了，不就不会得卵巢癌了！？要回答第一部分问题，就要搞清楚预防性卵巢切除的指征。一般来说，有卵巢癌家族性遗传史者，一级亲属在35岁以后，且完成生育功能者，可以选择预防性双侧输卵管卵巢切除术（BSO）。同时，受术者也应当清楚，绝经前妇女（尤其是年轻的绝经前妇女）接受BSO后，会导致过早绝经和激素大幅变化，进而影响生活质量、性功能、骨骼健康和罹患心血管疾病的风险。那么，什么是卵巢癌遗传性家族史呢？是指遗传物质发生变化，或由致病基因控制的疾病，遗传给子代的现象。如携带BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性变异女性，罹患卵巢癌（和乳腺癌）的风险极高。携带BRCA1基因突变女性一生中患卵巢癌的风险为44%~61%，而携带BRCA2基因突变的风险为17%~24%，其中大多数为高级别浆液性卵巢癌。在患有高级别浆液性卵巢癌的妇女中，胚系致病性变异的发生率要高很多（20%~25%）。因此，识别出携带致病性变异的高级别浆液性卵巢癌女性患者，并对其亲属进行检测，这些携带者可以考虑采取预防性干预措施。尽管该患者5年前47岁，且完成了生育功能，但是，尚未绝经，且没有家族史，不符合BSO指征，所以，未行卵巢切除术，仅行输卵管切除术。美国临床肿瘤学会，目前建议，对所有确诊为上皮性卵巢癌的妇女，在诊断时，进行胚系检测（对不携带胚系致病性变异的妇女进行体细胞检测），为其治疗提供依据，并对发现变异妇女的亲属进行后续咨询和检测。此外，还通过“回溯“计划对以前诊断为卵巢癌但当时未接受检测的妇女进行回溯检测。尽管这些胚系基因突变在普通人群中非常罕见（合计小于1%），但在高风险人群之外，有关此类筛查计划的风险和益处的数据非常有限，所以，普通人群相关基因筛查是一个值得探讨的方略，已有学者呼吁进行人群基因检测。要回答第二部分问题很简单。历史上，BSO一直被视为降低携带胚系致病性BRCA突变女性风险的金标准。这不仅能将卵巢癌的风险降低80%~90%，还能将乳腺癌的风险减半，但是要搞清楚预防的概念。由于大部分高级别浆液性卵巢癌起源于输卵管，输卵管切除术可能会减少这些不良影响。越来越多的证据也表明，仅行输卵管切除术也能显著降低卵巢癌风险。一项荟萃分析结果发现，输卵管切除术可将普通人群罹患卵巢癌的风险减半，随后大多数研究的数据也支持这一发现。在遗传风险较高的女性中，单纯输卵管切除术也可能降低患卵巢癌的风险。一项关于根治性输卵管切除术（切除输卵管及其相连部分卵巢）的小型试验，纳入121名绝经前、年龄≥35岁、遗传风险高的女性，其中40%女性继续接受双侧输卵管切除术，中位随访7.3年后发现，没有人被诊断出新发妇科恶性肿瘤。可见，预防是降低发病风险，减少发病率，而非完全避免相应疾病的发生。不幸的是，这位病人，尽管切除了双侧输卵管，也没有避免罹患卵巢癌。综上所述，携带BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性变异女性，在35岁、完成生育功能以后，有必要接受预防性双侧卵巢输卵管切除术（BSO），其子代应常规做基因筛查，并遵循上述原则。而普通人群女性，在行子宫切除术时，应常规接受预防性双侧输卵管切除术。
低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗多线治疗后复发卵巢癌：一项初步研究研究背景近年来，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在治疗各类实体肿瘤方面显示出良好的疗效。在妇科肿瘤领域，该联合疗法已作为晚期/复发子宫内膜癌的二线治疗被写入临床指南，成为治疗常规。但在传统的20mg仑伐替尼推荐剂量下，严重不良反应发生率及不良反应所致停药率均居高不下。既往研究表明，治疗过程中仑伐替尼中断时间较短的患者相比于中断时间较长的患者，有更好的生存结局；在复发子宫内膜癌中，仑伐替尼剂量减低组（＜20mg）对比推荐剂量组（20mg），其疗效相当，但不良反应发生率及停药率大大降低。此外，卵巢癌作为致死率最高的妇科肿瘤，虽然一线治疗（肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗）的疗效多数满意，但超过70%的患者最终会出现复发，随着复发次数的增加，大多数患者最终会对铂类药物产生耐药性。对于铂耐药卵巢癌，传统的非铂化疗有效率仅为10%-15%，而且既往多线治疗累积的毒性使得患者后续也无法继续接受高毒性化疗。目前，铂耐药卵巢癌的治疗模式正在向“去化疗”方向转变。近年来，一些新兴疗法如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂、人表皮生长因子受体2抑制剂及抗体偶联药物索米妥昔单抗，对于铂耐药卵巢癌仅显示出有限的反应率，约为10-30%。有关仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗卵巢癌的报道有限，一些小型研究发现这种联合疗法对于复发/铂耐药卵巢癌初显疗效。基于以上，我们团队开展了一项评价低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往治疗过的复发卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在为这类患者提供新的治疗选择。研究设计在这项单臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受过一线以上复发治疗的复发卵巢癌患者被纳入，接受低剂量仑伐替尼（根据患者体重，予8或12mg，每日一次）联合PD-1抑制剂治疗直到疾病进展或不可耐受毒性。研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）及安全性。研究结果数据截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位随访时间11个月。既往接受过治疗的中位线数为3。80.9%的患者仑伐替尼起始剂量为8mg，其余患者为12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制剂为特瑞普利单抗（商品名：拓益）。ORR为46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分别为4.1个月（95%CI2.6—5.6）和11.9个月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，总体入组人群无4、5级不良事件发生，38.1%的患者因不良反应进行了仑伐替尼的减量，在减量的患者中，仑伐替尼最低的使用剂量为4mg，仅有1位患者因不良反应停止治疗。研究结论这是首个在妇科肿瘤领域应用低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂的前瞻性研究。研究表明，低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往接受过复发后治疗的复发卵巢癌患者具有良好的疗效及耐受性，研究结论值得在更大型的研究中进一步验证。展望上述研究已于2024年4月在线发表于妇科肿瘤领域权威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer。基于该研究中低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗复发卵巢癌的亮眼数据，我们目前开展了一项前瞻性单臂II期临床试验，评估仑伐替尼（石药集团）联合特瑞普利单抗用于复发/铂耐药卵巢癌患者的有效性及安全性，该临床试验已于美国临床试验注册网站进行了官方注册（注册号：NCT06241105），目前仍在招募患者中。该研究旨在为复发/铂耐药卵巢癌患者减轻经济负担、降低不良反应发生率的同时，提供一种新的“去化疗”抗肿瘤治疗选择。
肿瘤会遗传吗？